Pharmacocinétique

Absorption
Après la prise de comprimés pelliculés ou de la suspension, l'oxcarbazépine est absorbée rapidement et à au moins 95% dans le tractus gastro-intestinal. Le médicament est transformé rapidement et de manière extensive en son métabolite pharmacologiquement actif, la 10,11dihydro-10hydroxycarbamazépine, un dérivé monohydroxylé (MHD).
Après administration d'une dose unique de 600 mg d'oxcarbazépine sous forme de comprimé pelliculé de Trileptal à des sujets sains de sexe masculin à jeun, la valeur moyenne de la Cmax du MHD était de 31.5 µmol/l, avec une valeur correspondante de tmax de 5 h.
Après administration à jeun d'une dose unique de 600 mg d'oxcarbazépine sous forme de Trileptal suspension orale à des sujets sains de sexe masculin, la valeur moyenne de la Cmax était de 24.9 µmol/l et la valeur médiane de tmax de 6 h.
Sous ses deux formes pharmaceutiques, comprimés et suspension, l'oxcarbazépine est bioéquivalente car le rapport des moyennes géométriques (intervalle de confiance à 90%) de la Cmax et de l'ASC du MHD après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre se situait entre 0.85 et 1.06.
Comme les aliments n'affectent ni l'ampleur ni la vitesse de l'absorption de l'oxcarbazépine, Trileptal peut être pris avec ou sans aliments. (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
L'état d'équilibre des concentrations sériques de MHD est atteint en 2 à 3 jours lorsque Trileptal est administré 2 fois par jour. À l'état d'équilibre, la cinétique d'absorption du MHD est linéaire dans la plage posologique située entre 300 et 2400 mg/jour.
Distribution
Le volume apparent de distribution du MHD est de 49 l. Environ 40% du MHD sont liés aux protéines sériques, principalement à l'albumine. Dans la fourchette thérapeutique, le taux de liaison s'est avéré indépendant de la concentration sérique. Ni l'oxcarbazépine ni le MHD ne se fixent à l'alpha-1glycoprotéine acide.
L'oxcarbazépine et son métabolite actif (MHD) passent la barrière placentaire. Des concentrations plasmatiques de MHD comparables ont été mesurées chez un nouveau-né et sa mère dans un cas.
Métabolisme
L'oxcarbazépine est rapidement métabolisée par des enzymes cytosoliques hépatiques en MHD qui est le principal responsable de l'effet pharmacologique du Trileptal. Lors d'une étude du bilan de masse chez l'être humain après administration d'oxcarbazépine radiomarquée, 2% seulement de la radioactivité sérique totale étaient imputables à l'oxcarbazépine inchangée, env. 70% au MHD et le reste à des métabolites secondaires rapidement éliminés.
Le MHD est lui-même métabolisé par conjugaison à l'acide glucuronique. Une faible quantité (4% de la dose) est oxydée en un métabolite pharmacologiquement inactif (dérivé 10,11dihydroxy; DHD).
Élimination
L'oxcarbazépine est éliminée essentiellement sous la forme de métabolites qui sont principalement excrétés par voie rénale. Plus de 95% de la dose sont retrouvés dans les urines, avec moins de 1% sous forme d'oxcarbazépine inchangée. L'excrétion fécale représente moins de 4% de la dose administrée. Environ 80% de la dose sont excrétés dans les urines soit sous forme de glucuronides du MHD (49%), soit sous forme de MHD inchangé (27%), tandis que le DHD inactif représente env. 3% et que des conjugués d'oxcarbazépine représentent 13% de la dose.
La demi-vie de l'oxcarbazépine se situe entre 1.3 et 2.3 h. En revanche, la demi-vie sérique du MHD est en moyenne de 9.3 ± 1.8 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants
La clairance du MHD corrigée en fonction du poids diminue proportionnellement à l'augmentation du poids et de l'âge, pour atteindre progressivement celle de l'adulte. Chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, la clairance moyenne corrigée en fonction du poids est de 93% supérieure à celle des adultes. C'est pourquoi on estime que l'exposition au MHD chez ces enfants équivaut à environ la moitié de celles des adultes traités par une dose similaire corrigée en fonction du poids. Chez les enfants âgés de 4 à 12 ans, la clairance moyenne corrigée en fonction du poids est de 43% supérieure à celle des adultes. C'est pourquoi on estime que l'exposition au MHD chez ces enfants équivaut à environ 2/3 de celle des adultes, en cas de traitement par une dose comparable corrigée en fonction du poids.
Le poids augmentant, la clairance du MHD corrigée en fonction du poids atteint, selon toutes prévisions, celle des adultes chez les patients âgés de 13 ans et plus.
Patients âgés
Après l'administration d'une dose unique (300 mg) et d'une dose multiple (600 mg/jour) de Trileptal à des sujets d'un certain âge (60 à 82 ans), les concentrations sériques maximales et l'ASC du MHD ont été de 30% à 60% plus élevées que chez des sujets plus jeunes (18 à 32 ans).
Une comparaison de la clairance de la créatinine entre des sujets jeunes et des sujets âgés indique que la différence est due à une diminution de la clairance de la créatinine liée au vieillissement.
Sexe
Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n'a été observée chez l'enfant, l'adulte ou les patients âgés.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique et le métabolisme de l'oxcarbazépine et du MHD ont été étudiés chez des sujets sains et des patients présentant une insuffisance hépatique qui ont reçu une dose orale unique de 900 mg. La pharmacocinétique de l'oxcarbazépine et du MHD n'a pas été modifiée par une insuffisance hépatique légère à modérée. Trileptal n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave.
Troubles de la fonction rénale
Il existe une corrélation linéaire entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale du MHD. Après administration d'une dose unique de 300 mg de Trileptal par voie orale à des patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la demi-vie d'élimination du MHD a été prolongée de 60–90% (16 à 19 h) avec un doublement de l'ASC.