Mises en garde et précautions

Dans le cas où les affections mentionnées ci-dessous sont présentes, si elles l’ont été dans le passé et/ou si l’on a constaté une aggravation de ces affections lors d’une grossesse ou durant un traitement hormonal antérieur, les bénéfices du traitement devront être évalués par rapport aux risques potentiels. Dans ces cas, la patiente doit être étroitement surveillée car il faut prendre en compte le fait que ces affections peuvent réapparaître ou s’aggraver sous traitement avec Estreva Gel.
Facteurs de risques pour les maladies thromboemboliques, voir «Contre-indications» ci-dessus;
asthme;
lithiase biliaire;
migraine ou céphalée (sévère);
epilepsie;
lupus érythémateux disséminé;
sclérose en plaques.
Chez certaines patientes, l’absorption de l’estradiol étant insuffisante lors de l’administration transcutanée, il est recommandé, si les symptômes liés à la carence estrogénique persistent de passer à une autre forme ou une autre voie d’administration.
Avant chaque thérapie hormonale substitutive, il contient de pratiquer un examen clinique général et gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins une fois par an. L’anamnèse personnelle et familiale doivent également être considérées. Il est indispensable de peser soigneusement le rapport bénéfice/risque individuel de chaque patiente. Il convient de toujours envisager la dose minimale efficace et la durée d’utilisation la plus courte possible.

Maladie coronarienne et attaque cérébrale
Une thérapie hormonale substitutive ne doit pas être instaurée pour la prévention de maladies cardiovasculaires.
De grosses études cliniques n’ont pas démontré d’effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L’étude Women’s Health Initiative (WHI), une grosse étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, réalisée sur plus de 8’000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l’entrée de l’étude de 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré pour une durée moyenne d’observation de 5,2 ans un risque cardiovasculaire plus élevé sous thérapie hormonale combinée avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone que sous placebo (risque relatif 1,24 [95% CI 1,00–1,54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10’000 années-femmes). Le risque était le plus élevé dans la première année de traitement, risque relatif 1,81 (95% CI 1,09–3,01). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, risque relatif 0,89; ménopause depuis 10 à 19 ans, risque relatif 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, risque relatif 1,71). De même, le risque d’attaque cérébrale était plus élevé dans l’étude WHI (risque relatif 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).
Dans le bras monothérapie estrogénique de l’étude WHI, des femmes hystérectomisées d’âge 50–79 ans ont été traitées avec des estrogènes conjugués équins (0,625 mg par jour) ou ont reçu le placebo (n= 10’793). La durée moyenne d’observation était de 6,8 ans. Sous monothérapie estrogénique, il n’a pas été détecté d’influence significative sur le risque cardiovasculaire (risque relatif 0,91 [95% CI 0,75–1,12]). Par contre, le risque d’attaque cérébrovasculaire était plus élevé (risque relatif 1,39 [95% CI 1,10–1,77]).
L’étude «Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II)», une étude prospective contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II) sur plus de 1’300 femmes ménopausées (âge moyen en début d’étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronaire préexistante n’a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous thérapie hormonale substitutive orale avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone. Le risque relatif était de 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Le risque était le plus élevé pendant la première année du traitement (risque relatif 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).
Bien qu’il ne soit pas encore clair aujourd’hui dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d’autres principes actifs et/ou d’autres voies d’administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire une THS. Pour les femmes à risque pour les accidents cérébrovasculaires ou cardiovasculaires, il convient d’envisager d’autres thérapies.

Maladies thromboemboliques
Les thérapies substitutives d’estrogènes ou combinées d’estrogènes-gestagènes sont liées à une augmentation du risque de thrombo-embolie veineuse (VTE), par exemple de thrombose veineuse ou d’embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant une THS en comparaison aux femmes n’ayant jamais utilisé un tel traitement.
L’étude WHI montrait une incidence plus élevée d’embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par substitution hormonale combinée s’élevait à 8 cas par 10’000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2,13 (95% CI 1,39–3,25). L’élévation du risque n’a été observée que chez les femmes sous thérapie de substitution hormonale et n’était pas présente chez d’anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d’utilisation.
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de VTE pendant une période de plus de 5 ans est estimé à 3 pour 1’000 femmes de la classe d’âge 50–59 ans et à 8 pour 1’000 femmes de la classe d’âge 60–69 ans. Chez les femmes en bonne santé, qui suivent une thérapie hormonale de substitution hormonale pendant plus de 5 ans, il se produit entre 2 et 6 cas supplémentaires de VTE pour le groupe d’âge 50–59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires dans la tranche d’âge 60–69 ans, pour 1’000 femmes.
Une tendance vers un risque plus élevé de thromboembolie veineuse a aussi été observée dans le bras de l’étude sous monothérapie estrogénique.
Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (95% CI 0,87–2,47) et celui d’une embolie pulmonaire 1,34 (95% CI 0,70–2,55).
En cas d’apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d’une maladie thromboembolique, le traitement doit être immédiatement interrompu. Les patientes présentant des facteurs de risques pour des événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. D’autres thérapies doivent si possible être considérées. Les facteurs de risque pour les thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse correspondante, individuelle ou familiale, des maladies thromboemboliques, le tabagisme, l’obésité sévère (Body Mass Index supérieur à 30 kg/m²) et le lupus erythémateux disséminé. Le risque de thrombophilie veineuse augmente également avec l’âge. Il n’existe pas de consensus sur le rôle éventuel des varices dans le développement de thromboembolies veineuses. Une anamnèse d’avortements spontanés répétés doit être clarifiée, afin d’exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les patientes avec ce diagnostic, une thérapie hormonale substitutive est contre-indiquée.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être élevé de manière transitoire par une longue immobilisation, d’importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d’accorder une grande attention aux mesures prophylactiques, afin d’éviter des thromboembolies post-opératoires. En fonction de la nature de l’opération et de la durée de l’immobilisation, l’interruption provisoire de la thérapie hormonale substitutive devrait être envisagée, si possible, quelques semaines avant l’intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu’après la totale ré-acquisition de la mobilité.

Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont montré un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient une thérapie hormonale de substitution sur plusieurs années. Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d’une THS ainsi qu’ensuite chaque année. La femme devrait effectuer chaque mois un auto-examen des seins. En fonction de l’âge et des facteurs de risques individuels, une mammographie devrait en outre être effectuée.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée de la THS et diminue après sa cessation. Le risque relatif de développer un cancer du sein était de 1,35 (95% CI 1,21–1,49) pour les femmes qui utilisaient une THS pendant 5 ans ou plus.
L’étude WHI montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combinée estrogène/progestatif par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans (risque relatif 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Le risque n’était pas contre pas plus élevé sous monothérapie (risque relatif 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
L’étude Million Woman Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1’084’110 femmes. L’âge moyen des femmes lors de l’entrée dans l’étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes a reçu une THS avant ou lors de l’entrée dans l’étude, les autres n’ayant jamais été traitées par THS. Il a été enregistré 9’634 cas de cancer du sein invasif et 637 décès suite à un cancer du sein après un temps d’observation moyen de 2,6 resp. 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient une THS au moment de l’entrée de l’étude montraient un risque plus élevé en matière de morbidité (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) et éventuellement, à un moindre degré, en matière de mortalité suite à un cancer du sein (1,22 [95% CI–1,00–1,48]), en comparaison aux femmes n’ayant jamais reçu une telle thérapie. Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie combinée d’estrogènes et de progestatifs (2,00 [1,88–2,12]). Pour la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d’administration, ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmentait avec la durée de l’utilisation. Après arrêt de la thérapie, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans: risque relatif 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).

Carcinome de l’endomètre
Le risque de carcinome de l’endomètre sous mono-thérapie estrogénique chez les femmes avec utérus intact est supérieur à celui des femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d’estrogènes. Le risque le plus élevé semble correspondre à une utilisation de longue durée. Il a pu être démontré que l’administration d’un progestatif en plus du traitement estrogénique conduit à une diminution du risque d’hyperplasie endométriale, qui est considérée comme étape préalable à un carcinome de l’endomètre.
Un suivi médical de toutes les femmes qui suivent une thérapie hormonale substitutive est important. Lors de saignements récurrents ou anormaux, il convient de pratiquer les méthodes diagnostiques appropriées, y compris un prélèvement de tissu endométrial, afin de pouvoir détecter une tumeur maligne.

Carcinome ovarien
Quelques études épidémiologiques indiquent qu’un traitement prolongé avec une mono-préparation d’estrogène est liée à un risque accru de développement d’un carcinome ovarien. Par contre, l’étude WHI ne montrait pas d’augmentation du risque de carcinome ovarien sous thérapie hormonale substitutive combinée.

Démence
Dans l’étude Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l’étude WHI, plus de 2’000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans), ont été traitées avec une préparation orale d’estrogènes conjugués et d’acétate de medroxyprogestérone et surveillées pendant 4 ans. En outre, 1’464 femmes hystérectomisées d’âge 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes conjugués uniquement et observées pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone, ni la monothérapie estrogénique n’ont montré un effet positif sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d’une démence probable était par contre plus élevé sous THS combinée (risque relatif 2,05 [95% CI 1,21–3,48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10’000 femmes traitées.
Bien qu’il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d’autres principes actifs et/ou d’autres modes d’administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l’évaluation bénéfice/risque d’une THS.
Des modifications de la tolérance au glucose ont été observées chez certaines patientes sous traitement estro-progestatif. Estreva Gel peut augmenter la sensibilité à l’insuline ainsi que l’élimination de l’insuline. Afin de bien contrôler la glycémie chez les patientes diabétiques, elles doivent être surveillées durant les premiers mois de traitement.
Les estrogènes peuvent entraîner une rétention hydrique, par conséquent les patientes souffrant de maladie cardiaque ou rénale doivent bénéficier d’une surveillance attentive.
Une augmentation du risque de maladies biliaires a été rapportée chez les femmes ménopausées recevant des estrogènes.
L’utilisation d’estrogènes peut influencer les résultats de certains paramètres biologiques endocriniens et hépatiques.
Les patientes doivent être averties que la réapparition des règles à la ménopause sous traitement hormonal substitutif ne signifie pas un retour à la fertilité.

Motifs imposant l’arrêt de la médication
Céphalées apparaissant pour la première fois en présentant un caractère de migraine ou se manifestant de façon répétée avec une intensité inhabituelle, troubles soudains de la perception (p.ex. troubles visuels, troubles auditifs), premiers signes de thrombo-phlébites ou de thrombo-embolies, douleur ou sensation d’oppression dans la cage thoracique, opérations en prévision (6 semaines auparavant), immobilisation (p.ex. à la suite d’un accident). apparition d’une jaunisse, d’un prurit généralisé, ou d’une hépatomégalie avec suspicion d’apparition d’une tumeur du foie, exacerbation d’une comitialité, augmentation importante de la tension artérielle, augmentation perceptible du volume d’un myome, apparition d’une dépression grave, grossesse.