Effets indésirables

Dans le cadre d'études cliniques portant sur l'utilisation de Remicade, on a observé des effets indésirables probablement liés au traitement chez 40% des patients ayant reçu un placebo et chez 60% des patients traités par Remicade. Ces effets indésirables sont classés dans le Tableau 1 en fonction de la classe de systèmes d'organes et de la fréquence (fréquents ≥1/100, <1/10; occasionnels ≥1/1000, <1/100; rares ≥1/10 000, <1/1000). Les indications de fréquence reposent sur une incidence accrue d'effets secondaires par rapport au placebo, à partir des données cumulées des études cliniques. Le degré de sévérité de la plupart des effets indésirables a été léger à modéré. Les réactions liées à la perfusion ont été les effets indésirables les plus fréquemment observés. Les réactions liées à la perfusion (dyspnée, urticaire et céphalées) ont été les causes d'arrêt du traitement les plus fréquentes (voir Tableau 1).
Tableau 1: Effets indésirables dans les études cliniques et après la mise sur le marché
Infections et infestations
Fréquents: Infections virales (p.ex. grippe, infections herpétiques), fièvre.
Occasionnels: Abcès, cellulite, candidose, septicémie, retard de cicatrisation, infection bactérienne, tuberculose, mycoses.
Rares: Lésion granulomateuse, infections opportunistes (p.ex. aspergillose, mycobactériose atypique, coccidioïdomycose, cryptococcose, histoplasmose, listériose, candidose, pneumocystose).
Très rares: Salmonellose, réactivation d'une hépatite B.
Fréquence inconnue: Infection liée au vaccin (à la suite d'une exposition à l'infliximab in utero)†.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Rares: Lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T (principalement chez les adolescents et les jeunes adultes atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse), lymphomes (y compris les lymphomes non hodgkiniens et la maladie de Hodgkin), malignomes pédiatriques et leucémie, mélanome, cancer du col utérin, carcinome à cellules de Merkel.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: Anémie, leucopénie, lymphadénopathie, lymphocytose, lymphopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
Rares: Pancytopénie.
Très rares: Anémie hémolytique, agranulocytose (y compris chez les nourrissons ayant été exposés à l'infliximab in utero), purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique.
Affections du système immunitaire
Fréquents: Maladie sérique.
Occasionnels: Auto-anticorps, syndrome lupique, déficit du complément, réactions anaphylactiques.
Rares: Réaction ressemblant à une sarcoïdose, choc anaphylactique, vascularite.
Fréquence inconnue: Aggravation des symptômes d'une dermatomyosite.
Affections psychiatriques
Occasionnels: Dépression, confusion, agitation, amnésie, apathie, nervosité, somnolence, insomnie.
Affections du système nerveux
Fréquents: Céphalées, vertiges/étourdissement.
Occasionnels: Exacerbation d'une affection démyélinisante avec suspicion de sclérose en plaques.
Rares: Méningite, affections démyélinisantes du système nerveux central (comme la sclérose en plaques et la névrite optique), affections démyélinisantes périphériques (comme le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique et la neuropathie motrice multifocale), neuropathies, crises convulsives, paresthésie, hypesthésie, accidents vasculaires cérébraux survenant en l'espace d'environ 24 heures après le début de la perfusion.
Très rares: Myélite transverse, syndrome de l'apex orbitaire.
Affections oculaires
Occasionnels: Conjonctivite, endophtalmie, kératoconjonctivite.
Affections vasculaires
Fréquents: Bouffées vasomotrices.
Occasionnels: Ecchymoses/hématomes, hypertension, hypotension, pétéchies, thrombophlébite, spasmes vasculaires, angiospasme, ischémie périphérique.
Rares: Insuffisance circulatoire.
Affections cardiaques
Occasionnels: Syncope, bradycardie, palpitations, cyanose, aggravation d'une insuffisance cardiaque*, arythmie (y compris des cas survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion).
Rares: Tachycardie, insuffisance cardiaque de novo, ischémie myocardique/infarctus du myocarde survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion.
Très rares: Épanchement péricardique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: Infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies respiratoires inférieures (p.ex. bronchite, pneumonie), dyspnée, sinusite.
Occasionnels: Épistaxis, bronchospasme, pleurésie, réactions allergiques des voies respiratoires, œdème pulmonaire.
Rares: Épanchement pleural, pneumopathies interstitielles (y compris fibrose pulmonaire/pneumonie interstitielle), avec une atteinte rapidement progressive dans quelques très rares cas rapportés.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Nausées, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie.
Occasionnels: Constipation, reflux gastro-œsophagien, reflux œsophagien, chéilite, diverticulite, sténose intestinale.
Rares: Perforation intestinale, hémorragie gastro-intestinale, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Troubles de la fonction hépatique.
Occasionnels: Cholécystite.
Rares: Hépatite, atteinte hépato-cellulaire, ictère, hépatite auto-immune et insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Éruption cutanée, prurit, urticaire, transpiration accrue, sécheresse cutanée.
Occasionnels: Dermatose mycosique/onychomycose, eczéma/séborrhée, orgelet, éruption bulleuse, furonculose, œdème périorbitaire, hyperkératose, rosacée, verrue, troubles de la pigmentation/coloration cutanée anormale, alopécie.
Rares: Vascularite (principalement cutanée), dermatose bulleuse à IgA linéaire (DIgAL), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réactions lichénoïdes.
Très rares: Psoriasis, y compris une première atteinte et des formes pustuleuses (essentiellement palmo-plantaire), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: Myalgies, arthralgies, douleurs dorsales.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: Infection urinaire, pyélonéphrite.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: Vaginite.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Fatigue, douleurs thoraciques, réactions liées à la perfusion.
Occasionnels: Œdèmes, bouffées de chaleur, syndrome lié à la perfusion, réactions anaphylactiques, douleurs, frissons/rigidité, réactions au site d'injection.
Investigations
Fréquents: Augmentation des transaminases hépatiques.
Occasionnels: Poids augmenté#.
* Des cas ont été rapportés dans des études de phase précoce ayant évalué Remicade chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque décompensée (CHF).
† Y compris tuberculose bovine (infection disséminée par le BCG), voir «Mises en garde et précautions».
# Au mois 12 de la phase contrôlée des études cliniques chez l'adulte dans toutes les indications, l'augmentation médiane du poids était de 3,50 kg chez les patients traités par infliximab contre 3,00 kg chez les patients traités par placebo. L'augmentation médiane du poids dans les indications de maladies inflammatoires de l'intestin était de 4,14 kg chez les patients traités par infliximab contre 3,00 kg chez les patients traités par placebo, et l'augmentation médiane du poids dans les indications rhumatologiques était de 3,40 kg chez les patients traités par infliximab contre 3,00 kg chez les patients traités par placebo.
Parmi les déclarations spontanées d'effets secondaires effectuées depuis la mise sur le marché, les infections sont les effets indésirables sévères les plus fréquents. Certaines d'entre elles ont eu une issue fatale. Près de 50% des décès déclarés étaient liés à une infection. Des cas de tuberculose parfois d'issue fatale, dont des formes miliaires et extrapulmonaires, des infections à protozoaires et d'autres infections opportunistes, en particulier à mycobactéries atypiques, des cas de pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC), d'histoplasmose, de coccidioïdomycose, de cryptococcose, d'aspergillose, de listériose et de candidose ont été rarement observés (<1/1000). Une perte transitoire de vision survenant pendant ou dans les 2 heures suivant la perfusion de Remicade et une ischémie myocardique/un infarctus du myocarde survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion ont été rapportés.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Réactions liées à la perfusion
Dans le cadre des études cliniques, une réaction liée à la perfusion était définie comme tout effet indésirable observé pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la perfusion. Dans les études cliniques de phase III, des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 18% des patients traités à l'infliximab, par rapport à 5% chez les patients ayant reçu un placebo. Dans l'ensemble, une proportion plus élevée de patients ayant reçu l'infliximab en monothérapie a présenté une réaction liée à la perfusion comparée aux patients ayant reçu l'infliximab avec un traitement immunosuppresseur concomitant. Des réactions liées à la perfusion ont conduit à un arrêt prématuré du traitement chez 3% des patients environ. Les patients en question se sont tous rétablis, avec ou sans traitement médical. Parmi les patients sous infliximab qui ont subi une réaction liée à la perfusion pendant la phase d'induction (jusqu'à la semaine 6), 27% ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant la phase d'entretien (de la semaine 7 à la semaine 54). Parmi les patients sans réaction liée à la perfusion pendant la phase d'induction, 9% ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant la phase d'entretien.
Sur toutes les perfusions de Remicade, environ 3% des perfusions se sont accompagnées de symptômes non spécifiques tels que fièvre ou frissons, <1% de prurit ou d'urticaire, 1% de réactions cardio-pulmonaires (principalement douleurs thoraciques, hypotension, hypertension ou dyspnée) et 0,1% de la combinaison de symptômes tels que prurit/urticaire et réactions cardio-pulmonaires. Les réactions liées à la perfusion sont plutôt survenues au cours de la première perfusion (8%) et moins souvent lors des perfusions ultérieures (deuxième, 7%; troisième, 6%; et quatrième, 4% etc.).
Dans une étude clinique portant sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (ASPIRE), les perfusions ont été administrées sur 2 heures pour les 3 premières perfusions. Pour les patients qui n'avaient pas présenté de réaction grave à la perfusion, la durée des perfusions suivantes pouvait être raccourcie jusqu'à 40 minutes. Dans cette étude, 66% des patients (686 sur 1040) ont reçu au moins une perfusion raccourcie durant 90 minutes ou moins et 44% des patients (454 sur 1040) ont reçu au moins une perfusion raccourcie durant 60 minutes ou moins. Chez les patients traités par l'infliximab qui ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 15% des patients et des réactions sévères liées à la perfusion sont survenues chez 0,4% des patients.
Dans un essai clinique portant sur la maladie de Crohn (SONIC), des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 16,6% (27/163) des patients recevant de l'infliximab en monothérapie, chez 5% (9/179) des patients recevant de l'infliximab en association avec de l'AZA et chez 5,6% (9/161) des patients recevant de l'AZA en monothérapie. Une réaction grave liée à la perfusion (<1%) s'est produite chez un patient recevant de l'infliximab en monothérapie.
Depuis la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactique, comprenant œdèmes laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l'administration de Remicade (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de perte transitoire de vision ont été rapportés pendant la perfusion de Remicade ou dans les 2 heures suivant celle-ci. Des cas d'ischémie myocardique/d'infarctus du myocarde (ayant dans certains cas une issue fatale) et d'arythmie survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion de Remicade ont également été rapportés. Des accidents vasculaires cérébraux survenant en l'espace d'environ 24 heures après la perfusion de Remicade ont également été rapportés.
Les patients qui sont devenus positifs aux anticorps dirigés contre l'infliximab étaient plus susceptibles (2 à 3 fois) de développer une réaction liée à la perfusion que les patients qui ne présentaient pas de tels anticorps. L'administration concomitante d'agents immunosuppresseurs a semblé diminuer la fréquence des réactions liées à la perfusion.
Réactions liées à la perfusion après réadministration de Remicade
Dans des études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et le psoriasis, la réadministration de Remicade après une période exempte de traitement a eu pour conséquence une incidence légèrement accrue des réactions liées à la perfusion par rapport au traitement d'entretien régulier.
Dans une étude clinique menée auprès de patients atteints de psoriasis modéré à sévère ayant pour objectif l'examen de l'efficacité et de la sécurité d'un traitement d'entretien au long cours par rapport à un nouveau traitement par Remicade comportant une phase d'induction, 4% (8/219) des patients du groupe sous traitement intermittent ont présenté une réaction sévère liée à la perfusion, contre <1% (1/222) des patients dans le groupe de traitement d'entretien. Les patients de l'étude n'ont pas reçu de traitement immunosuppresseur associé. Le traitement intermittent était défini dans cette étude comme une réadministration du traitement d'induction (4 perfusions au maximum aux semaines 0, 2, 6 et 14) par Remicade en cas de crise après une phase exempte de traitement. Dans cette étude, la majorité des réactions sévères liées à la perfusion sont survenues au cours de la deuxième perfusion à la semaine 2. Les symptômes ont été, entre autres: dyspnée, urticaire, œdème facial et hypotension. Dans tous les cas, le traitement par Remicade a été arrêté et/ou un autre traitement a été instauré, après quoi les signes et les symptômes ont complètement disparu.
Réactions d'hypersensibilité retardée
Dans une étude clinique réalisée sur un échantillon de 41 patients traités à nouveau par Remicade après une période de 2 à 4 ans sans Remicade, 10 patients ont présenté des effets secondaires qui se sont manifestés 3 à 12 jours après la perfusion. Chez 6 de ces patients, les effets ont été considérés comme graves. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie, accompagnée de fièvre et/ou d'éruption cutanée. Certains patients ont également développé un prurit, un œdème de la face, des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, des maux de gorge et/ou de tête.
Les données cliniques actuelles sont insuffisantes pour permettre de déterminer si la survenue de ces réactions est imputée aux différentes formulations administrées aux patients au cours de cette étude. Dans tous les cas, les signes et symptômes des patients se sont considérablement améliorés ou ont disparu sous traitement. Il n'existe jusqu'à présent pas suffisamment de données sur l'incidence de ces événements après des intervalles sans traitement de 1 à 2 ans. Ces événements n'ont été que rarement observés dans le cadre d'études cliniques et de rapports d'expériences pratiques, lors d'une reprise du traitement après des intervalles pouvant aller jusqu'à un an.
Dans une étude de phase III dans le psoriasis, des symptômes comprenant arthralgie, myalgie, fièvre et éruption cutanée sont survenus chez 1% (4/366) des patients à la suite de perfusions d'infliximab à un stade précoce du traitement.
Immunogénicité
Dans des études cliniques ayant utilisé des doses uniques et des doses multiples d'infliximab comprises entre 1 et 20 mg/kg, des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez environ 14% des patients sous traitement immunosuppresseur et chez environ 24% des patients ne recevant pas de traitement immunosuppresseur. 6 des 77 patients (8%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu le schéma posologique recommandé en association avec le méthotrexate, ont développé des anticorps anti-infliximab. Chez des patients atteints de maladie de Crohn sous traitement d'entretien, 3,3% des patients suivant un traitement immunosuppresseur et 13,3% des patients ne suivant pas de traitement immunosuppresseur ont développé des anticorps anti-infliximab. L'incidence des anticorps s'est révélée 2 à 3 fois plus élevée chez les patients traités épisodiquement. Dans une étude de phase III dans le psoriasis, des anticorps ont été détectés chez environ 20% des patients recevant un traitement d'induction par l'infliximab, suivi d'une perfusion d'entretien administrée à 8 semaines d'intervalle, sans traitement immunosuppresseur concomitant.
En raison de limites méthodologiques, un résultat de dosage négatif n'exclut pas la présence d'anticorps anti-infliximab. Les patients qui ont développé des titres élevés d'anticorps ont présenté des signes d'une moindre efficacité.
Infections
Dans le cadre d'études cliniques, 36% des patients traités par Remicade ont développé des infections, contre 28% dans le groupe placebo.
Lors d'études dans la maladie de Crohn, aucune augmentation du risque d'infections sévères n'a été constatée chez les patients traités par Remicade par rapport à ceux sous placebo. Lors des études dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence des infections sévères, y compris des pneumonies, a été plus élevée chez les patients traités par infliximab plus méthotrexate que chez les patients traités par l'infliximab seul, en particulier à des posologies supérieures ou égales à 6 mg/kg (la dose autorisée dans la polyarthrite rhumatoïde est de 3 mg/kg). Lors d'une étude de phase III dans le psoriasis, des infections graves sont survenues après 24 semaines de suivi chez 1% (3/298) des patients atteints de psoriasis traités par l'infliximab; en revanche, aucune infection grave n'a été notée (0/76) chez les patients sous placebo.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Dans les études cliniques menées avec l'infliximab, 5 cas de lymphomes et 24 cas de tumeurs malignes non lymphoïdes ont été démontrés chez 5706 patients (4990 années-patients). En comparaison, aucun cas de lymphome et 1 cas de tumeur maligne non lymphoïde est apparu chez les patients traités par placebo (892 années-patients).
Pendant une phase d'observation allant jusqu'à 5 ans destinée à évaluer la sécurité d'emploi pendant les études cliniques avec l'infliximab chez 3210 patients (6234 années-patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de tumeurs malignes non lymphoïdes ont été rapportés.
D'août 1998 à août 2005, 1909 cas de tumeurs malignes suspectées ont été rapportés par le suivi post-commercialisation, les études cliniques et les registres de patients (321 chez des patients atteints de maladie de Crohn, 1302 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et 286 chez des patients traités pour d'autres indications ou des indications inconnues). Parmi ces patients, on recense 347 cas de lymphomes. L'exposition estimée pour cette durée de temps est de 1 909 941 années-patients depuis le moment de la première exposition (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude clinique exploratoire incluant des patients atteints d'une BPCO modérée à sévère qui étaient soit d'actuels fumeurs soit d'ex-fumeurs, 157 patients ont été traités par Remicade à des doses similaires à celles utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. Neuf de ces patients ont développé des pathologies malignes, incluant 1 lymphome. La durée médiane du suivi était de 0,8 ans (incidence 5,7% [IC à 95%: 2,65%-10,6%]). Une pathologie maligne a été rapportée parmi 77 patients du groupe contrôle (durée médiane du suivi 0,8 ans; incidence 1,3% [IC à 95%: 0,03%-7,0%]). La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le poumon ou la zone de la tête et du cou.
Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population a révélé que les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde qui ont été traitées par l'infliximab ont une incidence plus élevée de cancers du col utérin que les patientes naïves de médicaments biologiques ou les femmes de la population générale, y compris les femmes de plus de 60 ans.
Depuis la mise sur le marché, des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par Remicade. La très grande majorité des cas est survenue chez des patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse et la plupart d'entre eux étaient des adolescents de sexe masculin ou de jeunes adultes de sexe masculin (cf. «Mises en garde et précautions»). Une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LLH) a été rapportée très rarement chez des patients traités par Remicade.
Anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN)
Environ 52% des 1261 patients traités par infliximab dans le cadre d'études cliniques et qui étaient AAN négatifs à l'inclusion, ont développé des AAN au cours de l'étude, contre 19% des 129 patients sous placebo. Dans les études cliniques, l'apparition d'anticorps anti-dbADN a été constatée chez 261 (17%) des 1507 patients traités par infliximab, contre 0% des 162 patients sous placebo. Lors de la dernière évaluation, 150 (57%) de ces 261 patients étaient toujours anti-dbADN positifs. Un lupus ou un syndrome lupique ont rarement été rapportés.
Insuffisance cardiaque
Dans une étude de phase II destinée à évaluer Remicade dans l'insuffisance cardiaque manifeste, on a observé une augmentation de la mortalité suite à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque chez les patients traités par Remicade, en particulier en cas de doses élevées (10 mg/kg, c.-à-d. deux fois la dose maximale autorisée). Dans cette étude, 150 patients souffrant d'insuffisance cardiaque III-IV NYHA (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35%) ont reçu 3 perfusions de 5 mg/kg ou de 10 mg/kg de Remicade ou un placebo pendant 6 semaines. Après 38 semaines, 9 des 101 patients traités par Remicade sont décédés (dont 2 avaient reçu 5 mg/kg et 7 avaient reçu 10 mg/kg) contre 1 décès parmi les 49 patients sous placebo.
Depuis la mise sur le marché, des cas d'aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante ont été rapportés pendant la prise de Remicade, avec ou sans facteurs de risque identifiables. La survenue d'une insuffisance cardiaque a également été rapportée depuis la mise sur le marché, même chez des patients n'ayant aucune affection cardiovasculaire préexistante connue. Certains patients étaient âgés de moins de 50 ans.
Troubles hépatiques et des voies biliaires
Depuis la mise sur le marché, des cas d'ictère et d'hépatite ont été rapportés chez des patients traités par Remicade, dont certains avaient les caractéristiques d'une hépatite auto-immune. Aucun lien de causalité entre Remicade et ces effets secondaires n'a été établi.
Des élévations légères à modérées d'ALAT et ASAT ont été observées dans des études cliniques, sans qu'une lésion hépatique sévère ne se développe. Des élévations d'ALAT à plus de 5 fois la normale ont été observées (voir Tableau 2). Une élévation des aminotransférases (ALAT plus fréquemment que ASAT) a été plus fréquemment observée chez les patients traités par Remicade que dans le groupe contrôle. Cette élévation est survenue non seulement lors d'une monothérapie par Remicade, mais aussi lors de son association avec d'autres immunosuppresseurs. La plupart des élévations des transaminases ont été transitoires; chez quelques rares patients, l'élévation a cependant été plus durable. De manière générale, les patients présentant une élévation d'ALAT et ASAT étaient asymptomatiques et cette anomalie a diminué à nouveau ou a disparu complètement, que le traitement ait été poursuivi ou interrompu et que les médicaments associés aient été ou non modifiés.
Tableau 2: Proportion de patients présentant une activité ALAT augmentée dans les études cliniques

1 Les patients du groupe placebo ont reçu du méthotrexate, tandis que les patients du groupe infliximab ont reçu de l'infliximab et du méthotrexate.
2 Dans les deux études de phase III sur la maladie de Crohn, ACCENT I et ACCENT II, les patients du groupe placebo ont reçu une dose initiale de 5 mg/kg d'infliximab au début de l'étude, puis un placebo au cours de la phase d'entretien. Les patients randomisés dans le groupe placebo pendant la phase d'entretien qui sont passés à l'infliximab par la suite, sont inclus dans le groupe infliximab pour ce qui est de l'analyse des ALAT. Dans l'étude de phase IIIb SONIC, les patients du bras sous placebo ont reçu 2,5 mg/kg/jour d'AZA au titre de contrôle actif ainsi que des perfusions additionnelles de placebo d'infliximab.
3 La période de suivi médiane dépend des patients traités.
Patients pédiatriques atteints de maladie de Crohn
Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus souvent chez les enfants atteints de maladie de Crohn dans l'étude REACH (voir «Propriétés/Effets») que chez les adultes atteints de maladie de Crohn: anémie (10,7%), sang dans les selles (9,7%), leucopénie (8,7%), rougeur cutanée (8,7%), infections virales (7,8%), neutropénie (6,8%), fractures osseuses (6,8%), infections bactériennes (5,8%) et réactions allergiques des voies respiratoires (5,8%).
Réactions liées à la perfusion:
Dans l'ensemble, dans l'étude REACH, 17,5% des patients randomisés ont présenté une ou plusieurs réactions liées à la perfusion. Aucune réaction sévère liée à la perfusion n'est survenue. Deux patients dans l'étude REACH ont présenté des réactions anaphylactiques non sévères.
Immunogénicité:
Des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez 3 (2,9%) enfants.
Infections:
Dans l'étude REACH, des infections ont été rapportées chez 56,3% des patients randomisés traités par l'infliximab. Les infections ont été rapportées plus souvent chez les patients qui ont reçu des perfusions toutes les 8 semaines que chez ceux en ayant reçu toutes les 12 semaines (respectivement 73,6% et 38,0%), alors que des infections sévères ont été rapportées chez 3 sujets du groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et chez 4 sujets du groupe de traitement d'entretien toutes les 12 semaines. Les infections les plus fréquemment rapportées ont été des infections des voies respiratoires supérieures et des pharyngites, et les infections sévères les plus fréquemment rapportées ont été des abcès. Trois cas de pneumonie (1 sévère) et 2 cas de zona (tous deux non sévères) ont été rapportés.
Patients pédiatriques atteints de colite ulcéreuse
Au total, la proportion de patients subissant des effets indésirables dans le cadre des études sur la colite ulcéreuse était similaire chez les enfants (étude C0168T72) et les adultes (études ACT 1 et ACT 2). L'effet indésirable le plus fréquemment observé dans l'étude pédiatrique était une aggravation de la colite ulcéreuse. Celle-ci s'est produite plus souvent lors d'une administration toutes les 12 semaines que lors d'une administration toutes les 8 semaines. L'effet indésirable observé le plus fréquemment dans les études ACT1 et ACT 2 était la survenue de céphalées. L'effet indésirable sérieux le plus fréquent dans toutes les trois études était une aggravation de la colite ulcéreuse.
Infections:
Dans l'étude C0168T72, des infections ont été rapportées chez 31 patients (51,7%) sur 60 et 22 patients (36,7%) ont nécessité un traitement antimicrobien oral ou parentéral. La proportion de patients atteints d'infections dans l'étude C0168T72 était similaire à celle observée dans l'étude pédiatrique sur la maladie de Crohn (REACH), mais supérieure à celle observée dans les études sur la colite ulcéreuse chez l'adulte (ACT 1 et ACT 2). En contraste avec l'étude REACH, dans laquelle des infections ont été observées plus souvent chez les patients recevant des perfusions toutes les 8 semaines que chez les patients recevant des perfusions toutes les 12 semaines, les infections dans l'étude C0168T72 se sont produites avec une incidence similaire dans les deux groupes de traitement (intervalle de dosage de 8 semaines: 13/22 [59,1%], intervalle de dosage de 12 semaines: 14/23 [60,9%]). Dans l'étude C0168T72, des infections sérieuses ont été rapportées chez 3 patients (13,6%) sur 22 recevant le traitement d'entretien toutes les 8 semaines et chez 3 patients (13,0%) sur 23 le recevant toutes les 12 semaines. Les infections les plus fréquentes parmi tous les patients étaient des infections respiratoires supérieures (7/60 [11,7%]) et des pharyngites (5/60 [8,3%]). Les infections observées chez plus d'un patient d'un groupe de traitement et ayant nécessité un traitement antimicrobien ont été des pharyngites (4/60 [6,7%]), des infections urinaires (4/60 [6,7%]) et des bronchites (2/60 [3,3%]).
Réactions liées au site de perfusion:
La survenue d'une ou de plusieurs réactions dues à la perfusion a été observée au total chez 8 patients (13,3%) sur 60. Parmi ces patients, il y avait 4 patients (18,2%) sur 22 qui recevaient le traitement d'entretien toutes les 8 semaines et 3 patients (13,0%) sur 23 qui le recevaient toutes les 12 semaines. Aucune réaction sévère à la perfusion n'a été rapportée. Toutes les réactions liées à la perfusion étaient d'intensité légère à modérée.
Immunogénicité:
Des anticorps dirigés contre l'infliximab ont été détectés chez 4 patients (7,7%) jusqu'à 54 semaines.
Cette étude (C0168T72) incluait plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de 6 à 11 ans (45/60 [75,0%] versus 15/60 [25,0%]). Bien que le nombre de patients de chaque sous-groupe soit trop faible pour permettre des affirmations définitives sur l'influence de l'âge sur les effets indésirables, le pourcentage de patients subissant des effets indésirables sérieux et le pourcentage des arrêts prématurés pour cause d'effets indésirables étaient plus élevés dans le groupe des patients plus jeunes que dans celui des participants plus âgés. Bien que le pourcentage de patients subissant des infections ait été plus élevé dans le groupe des sujets plus jeunes, la fréquence d'infections sérieuses a été à peu près la même dans les deux groupes d'âge. Au total, les effets indésirables et les réactions liées à la perfusion se sont produits avec à peu près la même fréquence dans les deux groupes d'âge.
Effets indésirables sévères déclarés chez les patients pédiatriques depuis la commercialisation
Des tumeurs malignes, dont des lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T (un lymphome non hodgkinien), des anomalies transitoires des enzymes hépatiques, des syndromes de type lupique et des auto-anticorps positifs ont été observés (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.