Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de phosphate d'oseltamivir, l'oseltamivir est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal et rapidement transformé en son métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir) par des estérases du foie et/ou de la paroi intestinale. 75% au moins d'une dose orale parviennent dans la circulation sous forme du métabolite actif. Par rapport à la disponibilité systémique du métabolite actif, l'exposition au promédicament est inférieure à 5%. Les concentrations plasmatiques du métabolite actif sont proportionnelles à la dose et ne sont pas notablement modifiées par la prise simultanée de nourriture (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Le volume moyen de distribution (Vss) du métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir) chez l'homme est d'environ 23 litres.
Le métabolite actif atteint tous les sites importants de l'infection grippale, comme l'ont montré des études chez le furet, le rat et le lapin. Dans ces études, on a retrouvé, après administration orale de phosphate d'oseltamivir, des concentrations antivirales du métabolite actif dans les poumons, le liquide de lavage broncho-alvéolaire, la muqueuse nasale, l'oreille moyenne et la trachée.
La liaison du métabolite actif aux protéines plasmatiques humaines est négligeable (3% environ).
Métabolisme
L'oseltamivir est presque entièrement transformé en son métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir) par des estérases localisées essentiellement dans le foie et la paroi intestinale. Ni l'oseltamivir ni le métabolite actif ne sont des substrats - ou des inhibiteurs – des principales isoenzymes du cytochrome P450. Aussi est-il peu probable qu'interviennent des interactions résultant d'une compétition avec ces enzymes.
Élimination
L'oseltamivir absorbé est éliminé principalement (à plus de 90%) sous la forme de son métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir). Ce dernier est éliminé avec l'urine, sans autre métabolisation. Une fois les concentrations maximales atteintes, le taux de métabolite actif diminue avec une demi-vie de 6 à 10 heures. Le métabolite actif est entièrement éliminé par les reins (à plus de 99%). La clairance rénale (18,8 l/h) est supérieure au taux de filtration glomérulaire (7,5 l/h), ce qui indique que la sécrétion tubulaire s'ajoute à la filtration glomérulaire. Moins de 20% d'une dose orale radiomarquée sont éliminés dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Des études in vitro et des essais chez l'animal ont confirmé qu'il n'y a lieu de s'attendre chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée, ni à une augmentation significative de l'exposition à l'oseltamivir ou à ses métabolites actifs (cf. «Cinétique pour certains groupes de patients»). La sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été testées en cas de troubles sévères de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
L'administration de 100 mg de Tamiflu 2x par jour pendant cinq jours à des patients souffrant d'insuffisance rénale à des degrés divers a montré que la disponibilité systémique du métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir) était inversement proportionnelle à la diminution de la fonction rénale. Pour les indications posologiques, voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie».
Un modèle de pharmacocinétique de population, décrivant l'impact de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique de l'oseltamivir et du carboxylate d'oseltamivir, a été développé et validé pour la simulation se basant sur quatre-vingts volontaires/sujets présentant ou non une insuffisance rénale de degrés divers. Les sujets présentaient des profils pharmacocinétiques denses et ont été identifiés au cours de trois études cliniques: une étude chez des patients présentant soit une fonction rénale normale soit un trouble léger, modéré ou sévère de la fonction rénale (WP15648) et deux études incluant des sujets sains recevant des doses uniques (WP15517) ou des doses répétées (WP15525) d'oseltamivir selon un schéma établi. Des simulations ont été réalisées et les schémas thérapeutiques utilisant les préparations de capsules disponibles ont été sélectionnés, ayant pour objectif de garantir l'exposition au carboxylate d'oseltamivir déjà jugée sûre et efficace au cours des études de Phase III (voir Tableaux 3 et 4). Chez les patients dont l'insuffisance rénale était sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min), une dose de 30 mg une fois par jour en traitement de la grippe et de 30 mg tous les deux jours en prophylaxie de la grippe sont recommandées. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale (clairance de la créatinine 30-60 ml/min) une dose de 30 mg deux fois par jour pour le traitement de la grippe et une dose de 30 mg par jour en prophylaxie de la grippe ont été recommandées. Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale (clairance de la créatinine > 60 ml/min) aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Tableau 3: Valeurs médianes simulées (5e et 95e percentiles) de l'exposition thérapeutique au carboxylate d'oseltamivir chez les sujets dont la fonction rénale est normale, et chez les sujets présentant des troubles de la fonction rénale (N = 100)

Tableau 4: Valeurs médianes simulées (5e et 95e percentiles) de l'exposition prophylactique au carboxylate d'oseltamivir chez les sujets dont la fonction rénale est normale et ceux présentant des troubles de la fonction rénale (N= 100)

Hémodialyse et dialyse péritonéale continue
Deux études cliniques ont été menées pour évaluer la pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance de l'oseltamivir et du carboxylate d'oseltamivir chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale en hémodialyse (HD) et en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Au cours de l'étude PP15974, les patients en DPCA ou HD ont reçu une seule capsule de 75 mg d'oseltamivir; au cours de l'étude NP16472 les patients ont en revanche reçu 30 mg en suspension orale pendant 6,5 semaines, les patients sous DPCA recevant une dose unique par semaine et les patients sous HD recevant une dose après une séance de dialyse sur deux. Pour faciliter l'établissement des recommandations posologiques en cas de HD, un modèle pharmacocinétique de population simulant des cas de HD a été développé et validé. Les schémas thérapeutiques correspondants utilisant les préparations de capsules disponibles ont été sélectionnées, ayant pour objectif de garantir les taux plasmatiques résiduels de carboxylate d'oseltamivir des personnes dont la fonction rénale est normale lors de la prise de 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour en traitement de la grippe ou de 75 mg d'oseltamivir une fois par jour par voie orale en prophylaxie de la grippe. En cas d'HD, une dose de 30 mg après chaque séance de dialyse est recommandée en traitement de la grippe, et une dose de 30 mg après une séance de dialyse sur deux en prophylaxie de la grippe. En cas de DPCA, en traitement de la grippe, une dose unique de 30 mg administrée avant le début de la dialyse, suivie d'autres doses de 3 mg tous les 5 jours est recommandée, et en prophylaxie de la grippe, 30 mg administrés avant le début de la dialyse et suivis d'autres doses de 30 mg tous les 7 jours est recommandée.
Patients âgés
La disponibilité systémique du métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir) à l'état d'équilibre chez des patients âgés (de 65 à 78 ans) s'est avérée de 25 à 35% plus élevée que chez des adultes jeunes ayant reçu des doses comparables de Tamiflu. Les demi-vies mesurées chez des patients âgés étaient comparables à celles d'adultes jeunes. Sur la base des données concernant la disponibilité systémique et la tolérance, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Femmes enceintes
Une analyse pharmacocinétique de population regroupée a montré que le schéma posologique de Tamiflu décrit à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» conduit, chez les femmes enceintes, à des expositions au métabolite actif plus faibles (de 36%, 34% et 15% au cours du premier, du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse) que chez les femmes qui ne sont pas enceintes. Les modifications de la clairance du carboxylate d'oseltamivir, observées dans l'analyse pharmacocinétique de population, ne sont pas concordantes avec les modifications physiologiques de la fonction rénale (filtration glomérulaire et flux plasmatique rénal) constatées pendant la grossesse. La cause de cette modification de la clairance du carboxylate d'oseltamivir est inconnue.
Cette plus faible exposition reste cependant au-dessus du niveau thérapeutiquement efficace pour de nombreuses souches de virus de la grippe.
Enfants et adolescents
Enfants ≥1 an
La pharmacocinétique de Tamiflu en pédiatrie a été étudiée dans le cadre d'études portant sur l'administration de doses uniques à des enfants âgés de 1 à 16 ans.
La cinétique lors d'administration réitérée a été étudiée chez un petit nombre d'enfants âgés de 3 à 12 ans ayant participé à une étude clinique.
La clearance du métabolite actif, le carboxylate d'oseltamivir, corrigée en fonction du poids corporel, était plus élevée chez les enfants en bas âge que chez les adultes, et l'exposition était donc plus faible pour une même dose.
Des doses uniques de 30 et 45 mg et des doses de 2 mg/kg, administrées à des enfants appartenant aux catégories indiquées dans les recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», ont entraîné une exposition au carboxylate d'oseltamivir comparable à celle observée chez les adultes recevant une dose unique de 75 mg sous forme de gélule (environ 1mg/kg).
La pharmacocinétique de l'oseltamivir chez l'enfant de plus de 12 ans est comparable à celle observée chez les patients adultes.
Il n'existe pas de données relatives à l'enfant souffrant d'insuffisance rénale.
Enfants < 1 an
La pharmacocinétique, la pharmacodynamique et la sécurité de Tamiflu ont été évaluées dans le cadre de deux études ouvertes réalisées chez des enfants âgés de moins de 1 an infectés par le virus de la grippe (n=124). Le taux de clairance du métabolite actif, ajusté selon le poids corporel, décroît avec l'âge chez les enfants de moins de 1 an. Les expositions au métabolite sont également variables chez les plus jeunes enfants. Les données disponibles indiquent que l'administration d'une dose de 3 mg/kg chez les enfants âgés de 0 à 12 mois conduit à des expositions à la pro-drogue et au métabolite attendues comme cliniquement efficaces avec un profil de sécurité comparable à celui observé chez les enfants plus âgés et les adultes utilisant la posologie autorisée. Les effets indésirables rapportés étaient conformes au profil de sécurité connu chez les enfants plus âgés.
Patients immunodéprimés
Une analyse pharmacocinétique de population indique que le traitement de patients adultes immunodéprimés par l'oseltamivir entraîne une exposition jusqu'à 50% supérieure au métabolite actif en comparaison avec des patients adultes non immunodéprimés de fonction rénale comparable. Compte tenu de la grande marge thérapeutique du métabolite actif, un ajustement de la posologie n'est cependant pas nécessaire chez les patients adultes immunodéprimés présentant une clairance de la créatinine normale. Chez les patients adultes immunodéprimés et présentant des troubles de la fonction rénale, les doses doivent être ajustées, comme précisé au paragraphe «Instructions posologiques particulières».