Bêta-bloquant 

Composition

Principe actif: fumarate de bisoprolol (2:1).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé laqué (sécable) Concor COR 2,5 mg contient: 2,5 mg de fumarate de bisoprolol (2:1), ainsi que des excipients.

1 comprimé laqué (sécable) Concor COR 5 mg contient: 5 mg de fumarate de bisoprolol (2:1), ainsi que des excipients.

1 comprimé laqué (sécable) Concor COR 10 mg contient: 10 mg de fumarate de bisoprolol (2:1), ainsi que des excipients.

Propriétés/Effets

Le bisoprolol, principe actif de Concor COR, est un β-bloquant spécifique aux β1-récepteurs. Il ne possède qu'une faible affinité pour les β2-récepteurs bronchiques, vasculaires, ou métaboliques et reste β1-sélectif à toutes les doses thérapeutiques: il est donc exclu que le bisoprolol n'affecte la résistance bronchique ou le métabolisme β2-dépendant aux doses prescrites dans l'insuffisance cardiaque.
Le bisoprolol n'exerce pas d'effet inotrope négatif à long terme.
En essais cliniques, dans le cadre de l'insuffisance cardiaque, son association à un diurétique et à un inhibiteur de l'ECA a entraîné une réduction significative de la mortalité. Cette même association s'est également avérée bénéfique au plan du taux de survie des insuffisants cardiaques (études CIBIS I et CIBIS II): alors que CIBIS I a mis en évidence une baisse, quoique non significative, de la mortalité (-20%), CIBIS II a relevé une réduction fortement significative de la mortalité globale parmi les patients sévèrement atteints (NYHA III/IV) (11,8% dans le groupe bisoprolol contre 17,3% dans le groupe placebo; baisse relative: -34%). En outre, les cas de mort subite ont nettement diminué (3,6% contre 6,3%, baisse relative: -44%) ainsi que le nombre d'hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (12% contre 17,6%, baisse relative: -36%). Enfin, la fonction cardiaque a enregistré une amélioration significative selon les critères NYHA: alors qu'initialement tous les patients étaient classés au stade NYHA III ou IV, nombre d'entre eux sont passés en classe II ou I au cours de l'essai: respectivement, 25,6% et 1,7% après 6 mois, 32,3% et 2,8% après 12 mois, 35,1% et 3,3% après 18 mois.
Le taux de patients abandonnant l'essai a été identique (15%) dans le groupe bisoprolol et le groupe placebo.
En cas de traitement aigu d'une maladie coronarienne sans insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol réduit la fréquence et le débit cardiaque, et déleste ainsi le coeur. La hausse de la résistance périphérique observée en début de traitement diminue à long terme.
Le blocage cardiosélectif des β-récepteurs par le bisoprolol provoque une réduction de leur sensibilité aux stimulations adrénergiques.
Le mécanisme des effets positifs des β-bloquants sur l'insuffisance cardiaque chronique et stable n'est pas encore éclairci.

Pharmacocinétique

Absorption
Le bisoprolol est absorbé rapidement est presque complètement (>90%) par voie gastrointestinale, et ne présente qu'un faible effet de premier passage (<10%). Le pic plasmatique est atteint 2-3 heures après administration orale. La biodisponibilité du bisoprolol est voisine de 90%.

Distribution
Le taux de liaison du bisoprolol aux protéines plasmatiques est d'environ 30%.
Le bisoprolol étant moyennement lipophile (coefficient de partage: 4,8), son volume de distribution est moyennement élevé, malgré un taux de liaison aux protéines plasmatiques relativement faible. Le volume de distribution du bisoprolol est de 3,2 ± 0,2 l/kg après administration i.v. Sa pharmacocinétique est donc indépendante de son taux de liaison protéinique. Par conséquent, les interactions médicamenteuses provenant d'une compétition pour le site protéinique du bisoprolol dans le plasma sont peu probables.
Le bisoprolol passe la barrière hémato-encéphalique. Sa concentration dans le liquide céphalorachidien est approximativement celle de sa fraction plasmatique libre (non liée).
Les données obtenues chez l'animal permettent d'établir que le bisoprolol ne s'accumule que faiblement dans le SNC comparé au plasma (facteur 2).
Chez l'animal, le bisoprolol ne traverse que faiblement la barrière placentaire: les concentrations foetales sont donc plus faibles que les concentrations plasmatiques maternelles.
Le taux d'excrétion du bisoprolol dans le lait maternel n'a pas encore été déterminé directement chez la femme. Chez l'animal, il n'a jamais excédé 2% de la dose administrée.

Métabolisme
Le bisoprolol est éliminé du plasma à parts égales par le foie et les reins. Les 50% de la dose administrée sont transformés par le foie en métabolites inactifs, qui sont ensuite excrétés par voie rénale.

Elimination
Les 50% restants sont éliminés inchangés par les reins. La demi-vie plasmatique moyenne du bisoprolol est de 10-12 heures.

Cinétique en situations cliniques particulières
En cas d'insuffisance rénale et de cirrhose (tous les stades), la demi-vie d'élimination du bisoprolol augmente d'un facteur 2 au maximum. Un ajustement de la dose est donc uniquement recommandé au stade terminal d'une insuffisance hépatique ou rénale (clairance de la créatinine <20 ml/min). Chez ces patients, la dose ne devrait pas dépasser 5 mg par jour.
On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients atteints d'insuffisance cardiaque.

Indications/Possibilités d'emploi

Insuffisance cardiaque chronique et stable de classes NYHA III et IV, uniquement comme adjuvant d'un inhibiteur de l'ECA, d'un vasodilatateur, d'un diurétique, et, le cas échéant, d'un digitalique.

Posologie/Mode d'emploi

Concor COR peut être prescrit aux patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique et stable lorsque:
- Ces patients suivent déjà un traitement de base par un inhibiteur de l'ECA ou un vasodilatateur, avec un diurétique, et, si nécessaire, un digitalique;
- ce traitement de base n'a pas été modifié depuis deux semaines au moins;
- aucun accès aigu et aucune hospitalisation due à une décompensation ne sont intervenus dans les six dernières semaines;
Le traitement par bisoprolol doit être instauré progressivement, conformément au schéma posologique suivant:
1,25 mg (½ comprimé de 2,5 mg) une fois par jour pendant une semaine. Si la tolérance est bonne, augmenter à
2,5 mg (1 comprimé à 2,5 mg) une fois par jour pendant une semaine. Si la tolérance est bonne, augmenter à
3,75 mg (1½ comprimés à 2,5 mg) une fois par jour pendant une semaine. Si la tolérance est bonne, augmenter à
5 mg (1 comprimé à 5 mg) une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes. Si la tolérance est bonne, augmenter à
7,5 mg (1½ comprimés à 5 mg) une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes. Si la tolérance est bonne, augmenter à
10 mg (1 comprimé à 10 mg) une fois par jour comme traitement d'entretien.
Le traitement au bisoprolol doit être ajusté à chaque patient individuellement. La posologie doit débuter à faible dose puis augmenter lentement par étapes.
Garder les patients en observation pendant environ quatre heures après qu'ils aient pris leur premier comprimé de 1,25 mg (pression, pouls, trouble de la conduction, signes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque). Pour les patients symptomatiques gravement atteints (NYHA IV), il est recommandé d'instaurer le traitement en milieu hospitalier.
Ne pas dépasser la dose maximale recommandée de 10 mg une fois par jour.
La survenue d'effets secondaires (bradycardie symptomatique, hypotension, symptômes d'une aggravation de l'insuffisance cardiaque) peut nécessiter d'interrompre la progression posologique. Si nécessaire, la dose peut être progressivement réduite. Dans ces conditions, la dose d'entretien sera la dose maximale la mieux tolérée par le patient. Le cas échéant, le traitement peut être abandonné puis repris, mais on procédera toujours par étapes. En cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque, il est recommandé d'ajuster d'abord la posologie du traitement de base (IEC, vasodilatateurs, diurétiques).
Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique et stable par le bisoprolol est généralement de longue durée.
Ne pas interrompre brutalement le traitement au bisoprolol, ce qui pourrait aggraver transitoirement l'insuffisance cardiaque. Si le traitement doit être interrompu, procéder par étapes (réduire la dose de moitié chaque semaine, par exemple).
Les comprimés de Concor COR doivent se prendre le matin, avant, pendant ou après le petit déjeuner, avec un peu de liquide et sans être croqués.

Posologies spéciales

Insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée: aucun ajustement posologique requis.

Patients âgés: aucun ajustement posologique requis.

Enfants: On ne dispose pas de données sur l'emploi du bisoprolol en pédiatrie. Concor COR n'est donc pas recommandé chez les enfants.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Concor COR est contre-indiqué dans les cas suivants:
- insuffisance cardiaque aiguë ou épisode d'insuffisance cardiaque décompensée nécessitant un traitement inotrope parentéral;
- blocs auriculo-ventriculaires des 2e et 3e degrés non appareillés;
- maladie du sinus;
- bloc sino-auriculaire;
- choc cardiogénique;
- bradycardie (<60 battements par minute) avant le début du traitement;
- hypotension (pression systolique <100 mm Hg);
- artériopathie oblitérante périphérique de stade avancé, syndrome de Raynaud;
- terrain propice au bronchospasme (asthme, bronchopneumopathies obstructives);
- insuffisance rénale sévère (créatinine sérique >1,8 mg/100 ml et/ou clairance de la créatinine <30 ml/min), glomérulonéphrite aiguë, insuffisance hépatique grave ou coma hépatique;
- hypersensibilité au bisoprolol ou à ses dérivés.

Précautions
Prudence dans les cas suivants:
- insuffisance cardiaque non traitée;
- diabète sucré avec glycémie très fluctuante: le risque d'influer sur le métabolisme glucidique ou de masquer une hypoglycémie est moins marqué avec les β-bloquants β1-cardiosélectifs qu'avec les β-bloquants non-sélectifs. Il est néanmoins recommandé d'être prudent;
- jeûne strict;
- acidose métabolique;
- lors d'un traitement de désensibilisation;
- bloc auriculo-ventriculaire de 1er degré;
- angor de Prinzmetal;
- insuffisance cardiaque de stade NYHA IV: chez les patients fortement symptomatiques, débuter si possible le traitement en milieu hospitalier.
Comme tous les β-bloquants, le bisoprolol peut accroître la sensibilité aux allergènes; majoration des complications en cas de choc anaphylactique.
En cas de phéochromocytome, utiliser le bisoprolol uniquement après administration d'un α-bloquant.
Vigilance, capacité de réaction: de manière générale, les antihypertenseurs peuvent provoquer des réactions individuelles à la baisse de pression, et compromettre par ce biais la capacité de conduire un véhicule ou d'actionner des machines. C'est tout particulièrement le cas en début de traitement ou lors d'un changement de médication, ainsi qu'avec l'action conjuguée de l'alcool. Cependant, des recherches menées dans ce contexte ont montré qu'il n'y a pas lieu de redouter d'effet direct du bisoprolol sur les capacités de réaction.

Dépendance: aucune dépendance au bisoprolol n'a été observée.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse C.
Chez l'animal, des effets indésirables ont été relevés chez le foetus (embryotoxicité), et il n'existe pas d'études contrôlées chez l'homme.
Aucun effet embryotoxique ou tératogène n'est provoqué par des doses allant jusqu'à 40 mg/kg chez le rat et 6,25 mg/kg chez le lapin. A l'instar des autres β-bloquants, les doses plus élevées sont létales pour l'embryon.
Les β-bloquants réduisent l'irrigation placentaire, ce qui peut provoquer un ralentissement du développement foetal en début de grossesse.
Dans ces conditions, le médicament ne devrait être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus.
Le taux de bisoprolol présent dans le lait maternel n'a pas encore été quantifié chez la femme. Chez l'animal, il atteint 2% au maximum.

Effets indésirables

Système nerveux
Occasionnellement: fatigue, vertiges, céphalées et transpiration. Ces effets surviennent en particulier au début du traitement. Ils sont le plus souvent légers et disparaissent au cours du traitement.
Rarement: picotements ou refroidissement des extrémités, faiblesse ou tensions musculaires, crampes du mollet, sécheresse buccale.

Effets psychologiques
Occasionnels: troubles du sommeil, s'accompagnant parfois d'une activité onirique accrue.
Rarement: humeur dépressive, hallucinations.

Organes sensoriels
Informer les patients porteurs de lentilles de contact que le bisoprolol peut diminuer le flux lacrymal.

Système cardiovasculaire
Le bisoprolol peut renforcer la baisse de pression et provoquer une bradycardie, une aggravation de l'insuffisance cardiaque, une hypotension orthostatique, ainsi qu'un ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire. Une aggravation des artériopathies oblitérantes périphériques peut survenir (claudication intermittente, syndrome de Raynaud).

Voies digestives
Occasionnellement: nausées, diarrhées, constipation, douleurs abdominales.

Foie
Très rarement: augmentation des enzymes hépatiques (GOT, GPT).

Voies respiratoires
Rarement: le bisoprolol peut augmenter la résistance bronchique (détresse respiratoire), particulièrement en cas de terrain favorable (asthme p.ex.).

Peau
Les β-bloquants peuvent déclencher ou aggraver un psoriasis. Certains cas isolés d'alopécie provoquée par ces médicaments ont été observés.

Voies uro-génitales
Très rarement: impuissance.

Sang
Cas isolés de changements de la formule sanguine (leucopénie, thrombocytopénie, anémie).

Hypersensibilité
Rarement: manifestations allergiques cutanées (urticaire, exanthèmes photoallergiques), pancréatite, néphrite interstitielle, vascularite et ictère.

Interactions

Les β-bloquants peuvent modifier l'action des antidiabétiques administrés simultanément (insuline, antidiabétiques oraux). Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie, en particulier la tachycardie, peuvent être masqués ou atténués. Ce risque, ainsi que celui d'affecter le métabolisme glucidique, est plus faible avec les β-bloquants β1-cardiosélectifs qu'avec les β-bloquants non-sélectifs. Il est cependant nécessaire de contrôler la glycémie régulièrement. On vérifiera lors de ces contrôles s'il faut ajuster le traitement antidiabétique.
En cas d'anesthésie générale, l'anesthésiste sera informé du traitement par Concor COR, en raison des effets inotropes négatifs potentiellement additifs de l'anesthésique et du bisoprolol.
Afin d'éviter la survenue d'une bradycardie ou de tout autre trouble du rythme, ne pas administrer par voie i.v. un antiarythmique ou un inhibiteur du calcium du type vérapamil ou diltiazem pendant le traitement au Concor COR. Ces médicaments peuvent être associés à Concor COR s'ils sont pris par voie orale, mais une surveillance étroite est alors nécessaire en raison de l'effet cardiodépresseur.
Les β-bloquants peuvent renforcer l'effet inotrope négatif et dromotrope négatif des antiarythmiques (quinidine et amiodarone).
L'effet hypotenseur de Concor COR est renforcé par l'administration conjointe d'autres antihypertenseurs. S'il s'agit de la réserpine, de l'α-méthyldopa, de la clonidine ou de la guanfacine, la fréquence cardiaque peut fortement baisser, en plus de la tension.
Effets additifs en cas d'administration simultanée d'autres β-bloquants, y compris les gouttes ophtalmiques et le sotalol.
En cas d'arrêt d'un traitement à la clonidine, celui-ci doit être effectué progressivement, et seulement quelques jours après la fin du traitement par Concor COR.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (à l'exception des IMAO-β):
renforcement de l'effet hypotenseur des β-bloquants, mais le risque de crise hypertensive est également présent.
Les barbituriques, les calmants de type phénothiazinique, les antidépresseurs tricycliques ainsi que l'alcool peuvent renforcer l'action hypotensive de Concor COR.
L'effet antihypertenseur de Concor COR peut être minoré par les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, comme les salicylés ou les antirhumatismaux non-stéroïdiens (indométacine, p.ex.). En cas de traitement salicylé fortement dosé, la toxicité neurologique de ces composés peut être renforcée.
La prise simultanée de dérivés de l'ergotamine et de ß-bloquants peut augmenter les troubles vasculaires périphériques.
L'effet des β-bloquants peut être minoré par la prise simultanée de sympathomimétiques.
Combinés aux digitaliques, les β-bloquants peuvent ralentir la conduction auriculo-ventriculaire et renforcer une bradycardie.

Surdosage

Il n'existe aucune donnée concernant le surdosage de bisoprolol chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique et stable. Ce surdosage peut provoquer une chute tensionnelle excessive et une bradycardie. Dans ce cas, administrer 0,5-2,0 mg de sulfate d'atropine i.v. Au cas où la fréquence cardiaque n'augmenterait pas suffisamment, administrer également de l'orciprénaline.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Concor COR peut influer sur les méthodes de déterminations du glucose et de la lipidémie.
Interrompre le traitement par Concor COR avant un test de tolérance au glucose ou un test de la fonction parathyroïdienne.
Conserver les médicaments hors de portée des enfants.

Conservation
Ne pas utiliser Concor COR au-delà de la date d'expiration imprimée sur l'emballage («EXP»).

Numéros OICM

55201.

Mise à jour de l'information

Septembre 1999.
RL88