CompositionPrincipes actifs
Mifepristonum.
Excipients
Silica colloidalis anhydrica; Maydis amylum; Povidonum K29-32; Magnesii stearas; Cellulosum microcristallinum.
Indications/Possibilités d’emploiL’utilisation de Mifegyne est indiquée dans les cas suivants:
·Interruption médicamenteuse d’une grossesse intra-utérine en association séquentielle à un analogue des prostaglandines pour des grossesses jusqu’à 49 jours d’aménorrhée;
·Relâchement et dilatation du col utérin avant une interruption chirurgicale de grossesse intra-utérine au cours du premier trimestre;
·Préparation à l’action des prostaglandines lors des interruptions de grossesse intra-utérine après le premier trimestre;
·Induction du travail pour l’expulsion d’un fœtus mort in utero chez des patientes pour lesquelles il existe une contre-indication aux prostaglandines ou à l’oxytocine.
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Pour l’interruption de grossesse, la prescription et l’administration de Mifegyne et des analogues de prostaglandines doivent satisfaire aux dispositions légales en vigueur, en particulier aux articles 119 et 120 du code pénal.
Les recommandations en vigueur dans la lettre d’expert « Interruption médicamenteuse de grossesse au premier trimestre » de la Société Suisse de Gynécologie et d’Obstétrique (SGGO) doivent également être respectées.
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Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
Interruption médicamenteuse d’une grossesse intra-utérine en association séquentielle à un analogue des prostaglandines pour des grossesses jusqu’à 49 jours d’aménorrhée.
600 mg (1 comprimé de 600 mg ou 3 comprimés de 200 mg) de mifépristone en dose simple;
36 à 48 heures après, prendre impérativement 400 µg de l’analogue de la prostaglandine misoprostol par voie orale.
Le médecin doit dans tous les cas effectuer une échographie utérine avant la prescription de Mifegyne. Mifegyne ne doit pas être administré en cas de doute sur l’existence ou la durée de la grossesse ou en cas de grossesse extra-utérine.
Remarques particulières
La patiente doit être informée de la méthode et de son déroulement:
·prise impérative d’un analogue de prostaglandine 36 à 48 heures après celle de la mifépristone;
·une visite de contrôle est nécessaire 14 à 21 jours après la prise de Mifegyne afin de confirmer que l’expulsion a été complète;
·un échec de la méthode est possible. Dans ce cas, l’utilisation d’une autre méthode d’interruption de grossesse peut s’avérer nécessaire.
Relâchement et dilatation du col utérin avant une interruption chirurgicale de grossesse intra-utérine au cours du premier trimestre
Prendre 200 mg de mifépristone (1 comprimé) 36 à maximum 48 heures avant l’interruption chirurgicale de grossesse.
Le prescripteur effectuera dans tous les cas une échographie utérine avant la prescription de Mifegyne. Mifegyne ne doit pas être administré en cas de doute sur l’existence ou la durée de la grossesse ou en cas de grossesse extra-utérine.
Préparation à l’action des prostaglandines lors de l’interruption de grossesse intra-utérine après le premier trimestre
Prendre 600 mg de mifépristone (soit 1 comprimé à 600 mg ou 3 comprimés à 200 mg) en dose simple, en présence du médecin, suivie, 36 à 48 heures après, d’une prostaglandine dont l’administration peut être répétée aussi souvent que nécessaire.
Induction du travail pour l’expulsion d’un fœtus mort in utero
Prendre 600 mg de mifépristone (soit 1 comprimé à 600 mg ou 3 comprimés à 200 mg) en dose simple par jour, pendant deux jours consécutifs.
Si le travail ne survient pas dans les 72 heures suivant la première prise de mifépristone, on procédera au déclenchement selon les techniques habituellement utilisées.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de Mifegyne chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été vérifiées.
Patients âgés
Il n’existe pas d’indication chez les femmes après la ménopause.
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée, une réduction de l’exposition à la mifépristone a été observée (voir « Pharmacocinétique »). Aucune donnée n’est disponible pour l’utilisation de la mifépristone chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère ou grave. L’utilisation de Mifegyne chez les patientes présentant une insuffisance hépatique n’est pas recommandée (voir « Mises en garde et précautions »).
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
La sécurité et l’efficacité de la mifépristone chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale n’ont pas été étudiées. Aucune recommandation de posologie ne peut donc être faite.
Contre-indicationsLes contre-indications suivantes s’appliquent pour toutes les indications:
·insuffisance surrénalienne chronique;
·asthme bronchique sévère et non contrôlé;
·porphyrie congénitale;
·hypersensibilité connue à la mifépristone ou à tout autre composant contenu dans la préparation.
En outre, les contre-indications suivantes s’appliquent à certaines indications:
Interruption médicamenteuse d’une grossesse intra-utérine en association séquentielle à un analogue des prostaglandines pour des grossesses jusqu’à 49 jours d’aménorrhée
·grossesse non confirmée par échographie;
·grossesse de plus de 49 jours d’aménorrhée;
·suspicion de grossesse extra-utérine;
·présence de contre-indications pour l’analogue de la prostaglandine utilisé.
Relâchement et dilatation du col utérin avant une interruption chirurgicale de grossesse intra-utérine au cours du premier trimestre
·grossesse non confirmée par échographie;
·grossesse de plus de 84 jours d’aménorrhée;
·suspicion de grossesse extra-utérine.
Préparation à l’action des prostaglandines lors de l’interruption de grossesse intra-utérine après le premier trimestre
·présence de contre-indications pour l’analogue de la prostaglandine utilisée.
Induction du travail pour l’expulsion d’un fœtus mort in utero
·au cas où une association avec une prostaglandine est nécessaire, voir les contre-indications de la prostaglandine utilisée.
Mises en garde et précautionsMises en garde et précautions pour toutes les indications
Allo-immunisation Rhésus
Avant toute utilisation de Mifegyne, il convient de déterminer le groupe sanguin et le facteur Rhésus afin d’éviter une incompatibilité de Rhésus et, d’une façon générale, de prendre les mesures prises habituellement lors d’une interruption de grossesse.
Métrorragies
La patiente devra être informée du risque de survenue de métrorragies – parfois abondantes – après la prise de mifépristone. On indiquera précisément à la patiente qui contacter et où se rendre en cas de problème, notamment en cas de métrorragies très abondantes. Voir aussi « Mises en garde en fonction des indications ».
Effets cardiovasculaires
Des événements cardiovasculaires rares, mais graves (infarctus du myocarde et/ou spasme des artères coronaires, arrêt cardiaque et hypotension sévère) ont été rapportés suite à une utilisation de misoprostol. Une prudence particulière est donc requise lors du traitement de femmes présentant une maladie cardiovasculaire pré-existante ou des facteurs de risque cardiovasculaires (p. ex. femmes souffrant d’obésité, d’hyperlipémie ou de diabète et les fumeuses). Il ne faut pas recourir à une interruption de grossesse médicamenteuse chez les femmes de plus de 35 ans fumant plus de 10 cigarettes par jour.
Dans tous les cas, il faut tenir compte du risque cardiovasculaire lors de l’utilisation de mifépristone en association à des prostaglandines.
Infections
Des infections sévères, dont certaines avec issue létale, peuvent apparaître dans de très rares cas après un avortement spontané, chirurgical ou médicamenteux. Voir aussi « Mises en garde en fonction des indications ».
Activité biologique des glucocorticoïdes
La mifépristone se lie aux récepteurs des glucocorticoïdes. A une dose de 4.5 mg/kg et plus, l’action antiglucocorticoïde chez l’être humain se manifeste par augmentation compensatoire des concentrations en ACTH et cortisol. L‘activité biologique des glucocorticoïdes (GBA) peut être diminuée pendant quelques jours suivant une prise unique de 200 mg de mifépristone. Les conséquences cliniques de ces changements n’ont pas été identifiées; les patientes sujettes aux nausées et vomissements peuvent présenter une intensification de ces symptômes.
Insuffisance corticosurrénale aiguë
En cas de suspicion d’insuffisance corticosurrénale aiguë, l’administration de dexaméthasone est indiquée. Une dose de 1 mg de dexaméthasone antagonise une dose de 400 mg de mifépristone.
Réactions cutanées médicamenteuses
Des réactions cutanées graves, y compris des cas de nécrolyse épidermique toxique et de pustulose exanthématique aiguë généralisée, ont été rapportés en association avec la mifépristone (voir « Effets indésirables »). Chez les patientes confrontées à des réactions cutanées graves, le traitement par la mifépristone doit être immédiatement arrêté. Une reprise du traitement par la mifépristone est déconseillée.
Échecs
Si, lors de la visite de contrôle, on constate l’échec de la méthode (grossesse évolutive), il est impératif de proposer à la patiente une interruption de la grossesse par une autre méthode, si elle souhaite toujours l’interrompre.
Lorsque l’administration de mifépristone en monothérapie ou en association à des prostaglandines n’a pas entraîné d’interruption de grossesse, il existe un risque de malformations chez le fœtus (voir « Grossesse, Allaitement »). Les patientes devront être informées que, compte tenu du risque d’échec de l’interruption médicamenteuse de grossesse et des risques inconnus encourus par les fœtus, elles devront impérativement se soumettre à une visite de contrôle.
Si la patiente envisage la poursuite de sa grossesse, une surveillance échographique attentive s’impose (avec observation particulière des membres).
Initiation de l’utilisation de contraceptifs après l’interruption médicamenteuse de grossesse
Au cours d’essais cliniques, des grossesses se sont produites entre l’expulsion du fœtus et la réapparition des règles. Pour éviter une grossesse non désirée et ainsi le risque d’une exposition à la mifépristone, une méthode contraceptive fiable doit être prescrite pour le cycle suivant.
Groupes de patients particuliers
Par mesure de précaution et en l’absence d’étude cliniques correspondantes, la mifépristone ne doit pas être utilisée chez les patientes présentant les affections suivantes:
·insuffisance rénale;
·insuffisance hépatique;
·malnutrition.
Une étude pharmacocinétique réalisée chez des patientes présentant un trouble modéré de la fonction hépatique a montré une réduction de l’exposition à la mifépristone par rapport aux patientes ayant un foie sain (voir « Pharmacocinétique », paragraphe « Cinétique pour certains groupes de patients »). Des effets potentiels d’un trouble modéré de la fonction hépatique sur la fraction non liée n’ont cependant pas pu être identifiés. La pertinence clinique des changements observés est incertaine.
Utilisation séquentielle de prostaglandines
Lors de l’utilisation séquentielle de Mifegyne et de prostaglandines, les précautions d’emploi de la prostaglandine utilisée sont à observer (voir l’information professionnelle de la préparation correspondante).
Mises en garde en fonction des indications
Interruption médicamenteuse d’une grossesse intra-utérine en association séquentielle à un analogue des prostaglandines pour des grossesses jusqu’à 49 jours d’aménorrhée
Le centre médical doit être joignable par la patiente tant que l’expulsion complète n’aura pas été constatée. La patiente doit recevoir des instructions précises afin de savoir qui elle doit contacter et où elle doit s’adresser en cas de problèmes quels qu’ils soient, notamment en cas de métrorragies abondantes.
En cas de grossesse malgré la présence d’un DIU, celui-ci sera retiré avant la prise de Mifegyne.
Visites de contrôle
Une consultation de contrôle doit toujours avoir lieu impérativement dans un délai de 14 à 21 jours après l’administration de Mifegyne afin de vérifier par des moyens appropriés (examens cliniques, dosage des β-HCG, échographie, etc.) que l’expulsion a été complète et que les métrorragies ont disparu (en dehors d’un saignement minime qui devrait disparaître après quelques jours).
La persistance de métrorragies à cette date peut indiquer un avortement incomplet (voir « En cas d’échec de l’expulsion/expulsion incomplète ») ou une grossesse extra-utérine passée inaperçue; dans ce cas, un traitement approprié doit être envisagé.
L’expulsion peut déjà avoir lieu avant l’administration des prostaglandines (dans environ 3 % des cas). Dans ce cas, une visite de contrôle s’impose malgré tout pour vérifier que l’expulsion a été complète et que la cavité utérine est vide.
En cas de suspicion d’une persistance de la grossesse, un autre examen échographique peut être nécessaire pour évaluer la viabilité du fœtus.
Métrorragies
La patiente devra être informée de la survenue, dans la quasi totalité des cas, de métrorragies parfois abondantes. Des métrorragies durent en moyenne entre 9 et 16 jours après l’administration de Mifegyne. Chez un petit nombre de femmes, les spotting peuvent par ailleurs se poursuivre jusqu’aux prochaines règles. Ces saignements ne sont nullement la preuve d’une expulsion complète.
Compte tenu de la survenue de métrorragies très abondantes dans 1.4 % des cas lors de l’interruption médicamenteuse de grossesse, la prudence s’impose chez les patientes souffrant de diathèse hémorragique, hypocoagulabilité incluse, ou d’anémie. C’est le médecin spécialiste qui décidera dans ces cas de la méthode d’interruption de grossesse utilisée (médicamenteuse ou chirurgicale) et ce, en fonction du type de diathèse hémorragique et de l’importance de l’anémie.
En cas d’échec de l’expulsion/expulsion incomplète
Les taux de réussite varient en fonction de l’étude clinique et du type de prostaglandines utilisé. Le taux d’échec est de l’ordre de 1.3 à 7.5 % avec les méthodes séquentielles au cours desquelles Mifegyne est utilisé avant un analogue de prostaglandine. Ces échecs se décomposent de la manière suivante:
·0 à 1.5 % de grossesses évolutives;
·de 1.3 à 4.6 % de grossesses arrêtées mais avec une expulsion incomplète du fœtus;
·de 0 à 1.4 % de gestes endo-utérins à visée hémostatique.
C’est pourquoi une visite de contrôle (voir « Visites de contrôle ») s’impose pour vérifier que l’expulsion a été complète et que la cavité utérine est vide.
Infections
Des cas isolés d’infections sévères, y compris de très rares cas de chocs septiques létals, ont été rapportés après l’emploi de mifépristone. Ces cas ont présenté des symptômes et une évolution atypiques. Les femmes n’avaient pas de fièvre et présentaient des symptômes non spécifiques comme mal au ventre, malaise, hypotension, des œdèmes, leucocytose et un hématocrite élevé. Dans des cas isolés, Clostridium sordellii a été isolé comme agent infectieux. Un lien de cause à effet n’a pas pu être constaté entre ces événements et l’emploi de la mifépristone.
En cas de symptômes généraux sévères, même sans fièvre, une septicémie devrait être considérée. Dans ces cas, notamment en cas d’une leucocytose simultanée, une thérapie antibiotique adéquate doit être introduite de manière précoce.
Relâchement et dilatation du col utérin avant une interruption chirurgicale de grossesse intra-utérine au cours du premier trimestre
Afin d’obtenir une efficacité thérapeutique totale, il est impératif d’effectuer l’interruption chirurgicale de grossesse 36 à 48 heures après l’administration de Mifegyne (il ne faut en aucun cas dépasser ce délai !).
La patiente devra être informée de l’éventualité, dans de rares cas (0.9 %), d’une expulsion avant l’interruption chirurgicale de grossesse.
Préparation à l’action des prostaglandines lors de l’interruption de grossesse intra-utérine après le premier trimestre
L’utilisation des prostaglandines peut comporter certains risques. Des cas de ruptures de l’utérus suite à l’administration de prostaglandines ont notamment été rapportés. Les patientes multipares ainsi que celles ayant subi une césarienne ou une autre intervention chirurgicale au niveau de l’utérus présentent un risque accru.
Il a toutefois été démontré qu’en cas de traitement préalable par la Mifegyne, une dose totale de prostaglandines plus faible est nécessaire. En outre, les risques des autres méthodes (instrumentales) d’interruption de grossesse de plus de 12 semaines sont également à prendre en compte.
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
Influence d’autres médicaments sur la mifépristone
Inducteurs du CYP3A4
Il a été observé qu’en cas d’administration concomitante de mifépristone avec l’inducteur du CYP3A4 rifampicine, l’aire sous la courbe (ASC) de la mifépristone et de son métabolite, la Ndéméthyl-mifépristone, était réduite d’environ 85 % par rapport à l’utilisation de la mifépristone seule, et celle du métabolite 22-hydroxy-mifépristone, d’environ 95 %. Une efficacité réduite est donc à prévoir lorsque la mifépristone est administrée conjointement à un inducteur du CYP3A4. Les inducteurs du CYP3A4 sont par exemple: les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, la dexaméthasone, le felbamate, le modafinil, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate, ainsi que les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
On ignore si cela a une influence cliniquement pertinente sur l’efficacité des schémas posologiques décrits dans la rubrique « Posologie/Mode d’emploi ».
Inhibiteurs du CYP3A4
En cas d’administration concomitante de la mifépristone avec l’inhibiteur du CYP3A4 itraconazole, l’aire sous la courbe (ASC) de la mifépristone a augmenté de 2.6 fois, et celle de ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et Ndéméthyl-mifépristone, de 5.1 et de 1.5 fois, respectivement. La Cmax a augmenté de 50 % pour la mifépristone et de 80 % pour la 22-hydroxy-mifépristone et a diminué de 25 % pour la Ndéméthyl-mifépristone. Une exposition accrue est à prévoir lorsque la mifépristone est administrée conjointement à un inhibiteur fort du CYP3A4 (p. ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, cobicistate ou ritonavir ou le jus de pamplemousse). Ceci n’est cependant pas cliniquement pertinent, et aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque la mifépristone est administrée conjointement à un inhibiteur du CYP3A4.
Influence de la mifépristone sur d’autres médicaments
Des données in vitro et in vivo indiquent que la mifépristone est un inhibiteur du CYP3A4. L’utilisation concomitante de la mifépristone avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de ces principes actifs. On peut observer cette interaction pendant une période prolongée, en raison de la lente élimination de la mifépristone. C’est pourquoi l’administration concomitante de mifépristone et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 et présentant une marge thérapeutique étroite doit intervenir avec une précaution particulière. Il s’agit p. ex. de la ciclosporine, du tacrolimus, de l’amiodarone, du diltiazem et de nombreux médicaments antinéoplasiques, ainsi que des principes actifs administrés dans le cadre d’une anesthésie générale comme les benzodiazépines et le fentanyl.
Interactions pharmacodynamiques
Compte tenu de leurs propriétés inhibitrices des prostaglandines, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide acétylsalicylique, pourraient théoriquement diminuer l’efficacité de la méthode. Il convient donc d’utiliser de préférence des analgésiques qui ne sont pas des AINS.
Quelques études cliniques indiquent cependant que l’administration concomitante d’AINS le jour de l’administration des prostaglandines n’entrave pas l’action de la mifépristone ou du misoprostol sur la maturité cervicale ou la contractilité utérine et ne diminue pas de manière significative l’efficacité de l’interruption médicalisée de grossesse.
En raison de l’action anti-glucocorticoïde de la mifépristone, l’efficacité d’un traitement par corticoïdes à long terme (y compris un traitement par corticoïdes inhalés en cas d’asthme bronchique) peut être diminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de Mifegyne. Un ajustement de la dose de corticoïdes est nécessaire.
En cas de traitement par corticoïdes inhalés, en particulier chez les patients asthmatiques, la dose doit être doublée 48 heures avant l’administration de la mifépristone et la dose la plus élevée doit être maintenue pendant environ une semaine.
Grossesse, AllaitementGrossesse
La patiente devra être informée qu’en cas d’échec de la méthode, la grossesse est susceptible de continuer à se développer. Le fœtus est alors exposé à un risque de malformation. On a notamment observé, dans de rares cas, des malformations des membres inférieurs (pied bot notamment). On a également observé des malformations après administration de prostaglandines, utilisées seules.
Les données disponibles se révèlent insuffisantes pour déterminer si la mifépristone présente un effet tératogène chez l’être humain (voir « Données précliniques »).
Allaitement
La mifépristone est lipophile et peut donc théoriquement passer dans le lait maternel. En l’absence de données pharmacocinétiques, il est recommandé de suspendre l’allaitement pendant 3 à 4 jours après l’administration de mifépristone.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n’a été effectuée.
En raison des effets indésirables (voir « Effets indésirables »), la prudence est de mise.
Effets indésirablesLes effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques sur Mifegyne étaient les métrorragies. Des saignements surviennent dans quasiment tous les cas et sont d’autant plus fréquents que la grossesse est avancée au moment de l‘interruption.
Les effets indésirables observés dans le cadre des études cliniques et après la mise sur le marché sont listés ci-dessous par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence. Les indications des fréquences sont les suivantes: « très fréquents » (≥ 1/10), « fréquents » (≥ 1/100 à < 1/10), « occasionnels » (≥ 1/1’000 à < 1/100) , « rares » (≥ 1/10’000 à < 1/1’000), « très rares » (< 1/10'000) et « fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquents: infections (comme l’endométrite ou l’annexite).
Très rares: choc toxique grave ou létal, induit par un agent pathogène de type Clostridium sordellii endometritis ou Escherichia coli avec ou sans fièvre et autres symptômes visibles d’infection (voir également « Mises en garde et précautions »).
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d‘hypersensibilité.
Très rares: angio-œdème.
Affections du système nerveux
Rares: céphalées.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypotension artérielle.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (jusqu’à 29 % des cas), vomissements (jusqu’à 21 % des cas).
Fréquents: crampes abdominales légères à modérées, diarrhées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: éruptions cutanées.
Rares: nécrolyse épidermique.
Très rares: urticaire, érythrodermie, érythème noueux.
Fréquence inconnue: pustulose exanthématique aiguë généralisée.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents: contractions ou crampes utérines (dans 10–45 % des cas) dans les heures suivants la prise de prostaglandines.
Fréquents: saignements abondants (voir « Mises en garde et précautions »).
Occasionnels: rupture de l’utérus (voir « Mises en garde et précautions »).
Fréquence inconnue: hémorragies sévères, mettant en jeu le pronostic vital.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Rares: malaises, manifestations vagales générales (bouffées de chaleur, obnubilation, frisson), fièvre.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageOn a observé dans les études cliniques que des doses uniques allant jusqu’à 2 g de mifépristone n’entraînaient pas d’effets toxiques.
Signes et symptômes
En cas de surdosage de mifépristone, des signes d’insuffisance corticosurrénale peuvent apparaître.
Traitement
En cas de signes d’insuffisance corticosurrénale, un traitement correspondant est nécessaire, le cas échéant par l’administration d’un glucocorticoïde.
Propriétés/EffetsCode ATC
G03XB01
Mécanisme d’action
La mifépristone est un stéroïde synthétique, à effet antiprogestatif par compétition avec la progestérone au niveau de ses récepteurs.
Pharmacodynamique
La mifépristone se lie au récepteur des glucocorticoïdes, mais pas aux récepteurs des minéralocorticoïdes, c’est pourquoi le risque d’une insuffisance corticosurrénale aiguë lors de la prise de mifépristone est négligeable. L’action antiglucocorticoïde de la mifépristone à des doses ≥ 4.5 mg/kg s’exprime par une augmentation compensatoire du taux d’ACTH et de cortisol.
Chez les femmes, la mifépristone à des doses ≥ 1 mg/kg inhibe les effets de la progestérone sur l’endomètre et le myomètre. Au cours de la grossesse, la mifépristone sensibilise le myomètre à la stimulation des contractions induite par les prostaglandines.
Au cours du premier trimestre, la mifépristone est responsable d’une dilatation et d’un relâchement cervical. Des données cliniques ont permis de mettre en évidence la dilatation cervicale induite par la mifépristone, mais on ne dispose pas de données cliniques indiquant que cela permet de réduire le taux de complications observées, précocement ou tardivement, dans le cadre de la dilatation.
Efficacité clinique
Interruption médicamenteuse d’une grossesse intra-utérine en association séquentielle à un analogue des prostaglandines pour des grossesses jusqu’à 49 jours d’aménorrhée
Dans l’interruption volontaire de grossesse, l’utilisation d’un analogue des prostaglandines administré après la prise de mifépristone (schéma séquentiel) permet d’augmenter la fréquence du succès (environ 95 %) et d’accélérer l’expulsion de l’embryon.
Dans le cadre d’études cliniques, on a administré 400 µg de misoprostol per os (grossesse de 49 jours d’aménorrhée au maximum) ou 1 mg de géméprost par voie vaginale (grossesse de 63 jours d’aménorrhée au maximum). Le taux de succès a été de 95.7 % pour le misoprostol pour des grossesses de 49 jours d’aménorrhée au maximum, de 98.7 % pour le géméprost pour des grossesses de 49 jours d’aménorrhée au maximum et de 94.8 % pour des grossesses de 63 jours d’aménorrhée au maximum.
On n’a pas étudié la combinaison de mifépristone avec d’autres prostaglandines.
Préparation à l’action des prostaglandines lors de l’interruption de grossesse intra-utérine après le premier trimestre
En cas d’interruption de grossesse après le premier trimestre, la prise de 600 mg de mifépristone, 36 à 48 heures avant la première administration de prostaglandines permet de réduire le délai moyen entre l’induction et l’expulsion et de réduire la dose de prostaglandine nécessaire.
Induction du travail pour l’expulsion d’un fœtus mort in utero chez des patientes pour lesquelles il existe une contre-indication aux prostaglandines ou à l’oxytocine
En cas de mort fœtale in utero, la mifépristone utilisée en monothérapie permet dans environ 60 % des cas d’obtenir l’expulsion fœtale dans les 72 heures qui suivent la première prise et dans ce cas elle permet donc de se dispenser de l’administration de prostaglandine ou d’ocytocique.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après l’administration orale d’une dose unique de 600 mg de mifépristone, la concentration maximale de 1.98 mg/l a été atteinte après 1.30 heures. La biodisponibilité absolue est de 69 %.
La cinétique d’absorption de la mifépristone n’est pas linéaire.
Distribution
Dans le plasma, la mifépristone est fixée à 98 % sur les protéines plasmatiques (albumine et essentiellement α-1-glycoprotéine acide); la liaison protéique présente une cinétique de saturation. En raison de cette fixation spécifique, le volume de distribution et la clairance plasmatique de la mifépristone sont inversement proportionnels à la concentration plasmatique de l’α-1-glycoprotéine acide.
Métabolisme
Deux voies métaboliques ont été mises en évidence: déméthylation et hydroxylation rapides de la chaîne 17 propynyle par le cytochrome P450 3A4 dans les microsomes hépatiques. Les métabolites se lient également aux récepteurs de la progestérone, mais plus faiblement.
Élimination
L’élimination intervient en deux phases; elle est d’abord lente, la concentration diminuant de moitié entre 12 et 72 heures environ, puis plus rapide, pour aboutir à une demi-vie d’élimination d’environ 18 heures.
On a évalué la demi-vie terminale à 90 heures, tous les métabolites de la mifépristone capables de se lier aux récepteurs de la progestérone étant inclus.
Plus de 90 % de la mifépristone sont éliminés par les fèces et le reste par les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de la mifépristone n’a pas été étudiée chez des sujets < 18 ans ainsi que chez des sujets atteints d’insuffisance rénale.
Troubles de la fonction hépatique
Chez des sujets féminins atteints d’insuffisance hépatique modérée, la Cmax de la mifépristone et de ses métabolites était réduite de moitié par rapport aux sujets féminins présentant une fonction hépatique normale. L’ASC∞ de la mifépristone et de son métabolite N-déméthylé était réduite de 43 % et de 50 %, respectivement, en cas de trouble modéré de la fonction hépatique. La fraction non liée de la mifépristone et de ses métabolites (0.2 à 6 %) n’a pas pu être déterminée de manière suffisamment précise. La pertinence clinique des changements observés n’est pas connue.
Données précliniquesAu cours d’études de toxicologie d’une durée de 6 mois réalisées chez le rat et le singe, la mifépristone a eu les effets attendus compte tenu de son activité antihormonale (antiprogestérone, antiminéralocorticoïde et antiandrogène après une administration prolongée de fortes doses). Chez l’animal, à des doses de 10 à 25 mg/kg, la mifépristone inhibe en outre l’action de la dexaméthasone.
À des doses allant de 3 à 10 mg/kg per os, la mifépristone inhibe l’action de la progestérone endogène ou exogène chez différentes espèces animales (rat, souris, lapin et singe).
Au cours d’études relatives à la toxicité sur les fonctions de reproduction, la mifépristone s’est avérée être un produit abortif efficace. On n’a pas observé d’effets tératogènes chez des rats et des souris ayant survécu après exposition à la mifépristone au cours de la phase fœtale. Chez des lapins ayant survécu après exposition à la mifépristone au cours de la phase fœtale, on a cependant constaté des cas isolés d’anomalies graves (cavité crânienne, cerveau et moelle épinière). Mais le nombre d’anomalies fœtales n’était pas statistiquement significatif et on n’a pas pu établir d’effet dose-dépendant. Chez le singe, l’effet abortif de la mifépristone a été tel que le nombre de fœtus ayant survécu n’était pas suffisant pour permettre une évaluation fiable.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C) et à l’abri de la lumière dans son emballage d’origine.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation55205 (Swissmedic).
PrésentationMifegyne:
3 comprimés à 200 mg [A].
1 comprimé à 600 mg [A].
Titulaire de l’autorisationNordic Pharma GmbH, 8050 Zürich.
Mise à jour de l’informationJanvier 2025.
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