Comprimés

Virostatique 

Composition

Principe actif: Aciclovirum.

Comprimés à 200 mg d'aciclovir, excip. pro compresso.

Comprimés à 400 mg d'aciclovir, excip. pro compresso.

Comprimés à 800 mg d'aciclovir, excip. pro compresso.

Propriétés/Effets

L'aciclovir est un antiviral pourvu in vitro et in vivo d'une activité sur les Herpesvirus (HSV) de types I et II et sur les virus de la varicelle-zona (VZV).
En culture cellulaire, l'aciclovir possède sa plus grande activité antivirale à l'égard de l'HSV de type I, son efficacité sur l'HSV II et le VZV étant moindre. L'effet inhibiteur de l'aciclovir sur l'HSV I, l'HSV II et le VZV est très sélectif. La thymidine-kinase (TK) des cellules normales non infectées utilise peu l'aciclovir comme substrat, ce qui explique la toxicité minime du médicament sur les cellules de l'hôte. Par contre, la TK codée par l'HSV ou le VZV convertit l'aciclovir en aciclovir monophosphate, un analogue des nucléosides, lequel est transformé à son tour en diphosphate et finalement en triphosphate par les enzymes cellulaires. L'aciclovir triphosphate interfère avec l'ADN-polymérase virale et empêche la réplication virale d'ADN, de telle sorte qu'une fois incorporé dans l'ADN viral, la chaîne est interrompue.
Une utilisation prolongée et répétée d'aciclovir chez des sujets immunodéprimés sévères peut entraîner une diminution de la sensibilité des souches virales qui ne répondent alors plus au traitement par aciclovir. La plupart du temps, les isolats rencontrés en clinique et dont la sensibilité est diminuée, possèdent une carence relative en TK virale, mais des souches présentant une modification de la TK virale ou de l'ADN-polymérase virale, ont aussi été retrouvées. In vitro aussi, des souches moins sensibles peuvent apparaître après exposition des isolats d'HSV à l'aciclovir. On ne connaît pas précisément la relation existant entre la sensiblité spécifique in vitro des isolats d'HSV et la réponse clinique au traitement par aciclovir. Il est donc important dans les lésions actives d'éviter tout contact pouvant favoriser une transmission du virus.
Les tests de mutagenèse in vitro et les tests expérimentaux sur l'animal effectués jusqu'ici ni font pas redouter de risque génétique chez l'homme; l'aciclovir n'est pas cancérigène.
On ne dispose pas de données concernant l'effet de Acerpes en comprimés sur la fertilité féminine. Par contre, il a pu être démontré que l'aciclovir n'influence ni le nombre, ni la morphologie, ni la motilité des spermatozoïdes.

Pharmacocinétique

Absorption
L'aciclovir (comprimés) n'est que partiellement résorbé dans le tractus gastrointestinal. Sa biodisponibilité est de l'ordre de 15 à 30%. Après administration toutes les 4 heures de 200 mg d'aciclovir, la Cmax est de 0,7 µg/ml et la Cmin de 0,4 µg/ml à l'état d'équilibre. Après administration de 400 mg et de 800 mg toutes les 4 heures, la Cmax est respectivement de 1,2 µg/ml et de 1,8 µg/ml et la Cmin de 0,6 µg/ml et de 0,9 µg/ml. Le tmax est atteint environ en 1,5 heure.
Chez l'adulte, les concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre, après une perfusion de 1 heure, répétée toutes les 8 heures, d'aciclovir dosé à 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg sont respectivement de: Cmax 5,1 µg/ml, 9,8 µg/ml et 20 µg/ml et Cmin mesurée 7 heures plus tard: 0,5 µg/ml, 0,7 µg/ml et 2,3 µg/ml.

Distribution
La liaison aux protéines est relativement faible (9-33%) et des interactions par déplacement des sites de fixation ne sont pas à craindre. La concentration dans le liquide céphalo-rachidien équivaut à environ 50% du taux plasmatique et celle dans le contenu des vésicules des efflorescences cutanées herpétiques correspond pratiquement à celle de la concentration plasmatique. Le volume moyen de distribution chez l'adulte à l'état d'équilibre est de 48 l/1,73 m² et chez le nouveau-né de 28,8 l/1,73 m². L'aciclovir franchit la barrière placentaire et passe aussi dans le lait maternel. Les concentrations dans le lait sont supérieures aux concentrations plasmatiques actuelles de la mère (cf. «Grossesse/Allaitement»). La ED50 moyenne est estimée à environ 0,1 µg/ml pour le HSV et à 1 µg/ml pour le VZV.

Métabolisme/Elimination
La 9-carboxyméthoxy-méthyle-guanine est l'unique métabolite important de l'aciclovir et représente 10 à 15% de la quantité totale éliminée dans les urines. Après administration intraveineuse d'aciclovir, la demi-vie chez l'adulte est d'environ 2,9 heures. L'aciclovir est éliminé pour l'essentiel par les reins sous forme inchangée. La clearance rénale de l'aciclovir est très supérieure à celle de la créatinine, ce qui indique que la substance est excrétée non seulement par filtration glomérulaire mais aussi par sécrétion tubulaire. L'élimination extrarénale est de 10% (Q0 = 0,1) et la clearance totale est de 260 ± 81 ml/min/1,73 m².

Cinétique dans des conditions cliniques particulières
Chez l'enfant de plus de 1 an soumis à des doses de 250 mg/m² au lieu de 5 mg/kg et de 500 mg/m² au lieu de 10 mg/kg, les concentrations plasmatiques max. et min. ont été retrouvées analogues à celles mises en évidence chez l'adulte.
La demi-vie moyenne chez l'enfant de 1 à 17 ans est de 2,5 heures.
Chez le nouveau-né (de moins de 3 mois) recevant une perfusion d'une heure, répétée toutes les 8 heures, d'une dose de 10 mg/kg, la Cmax a été de 13,8 µg/ml et la Cmin de 2,3 µg/ml. La demi-vie a été de 3,8 heures.
Par principe, t½ dépend de l'état de maturation des mécanismes d'excrétion rénale, eux-mêmes fonction de l'âge de la grossesse, de l'âge chronologique et du poids. La clearance totale moyenne chez le nouveau-né à la naissance représente environ le tiers de celle de l'adulte.
Chez le sujet âgé, la clearance totale diminue en fonction de l'âge, parallèlement à la baisse de la clearance de la créatinine, mais la demi-vie n'est que faiblement modifiée.
Chez l'insuffisant rénal chronique, la demi-vie est de 19,5 heures et dans l'hémodialyse de 5,7 heures. Au cours de la dialyse, le taux plasmatique d'aciclovir diminue d'environ 60%.
Comme des études l'ont montré, ni les données pharmacocinétiques de l'aciclovir, ni celles de la zidovudine ne sont modifiées quand ces deux substances sont administrées simultanément à des patients atteints d'une infection à HIV.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues

Infections à Herpesvirus I et II
- Infections cutanées et muqueuses, particulièrement l'herpès génital et labial, primaire ou récidivant;
- prophylaxie des infections herpétiques chez l'immunodéprimé;
- suppression des récidives d'herpès (particulièrement d'herpès génital) chez le sujet immunocompétent, ne pouvant être influencées autrement de façon satisfaisante et occasionnant des symptômes fréquents et durables.

Infections dues au virus de la varicelle-zona
Zona (mise en oeuvre du traitement aussi précocement que possible, c.-à-d. dans les 72 heures) chez l'immunocompétent, mais surtout chez l'immunodéprimé, dans les formes disséminées et dans la localisation ophtalmique.
L'effet sur la névralgie postzostérienne est encore insuffisamment documenté.

Posologie/Mode d'emploi

On a avantage à entreprendre le traitement précocement, dès les prodromes. En cas d'immunodépression sévère ou de trouble de l'absorption, on peut doubler la posologie indiquée ou recourir à une forme intraveineuse de l'aciclovir.

Adultes et enfants de plus de 12 ans
(Sujets immunocompétents et fonction rénale normale.)
- Herpès simplex, herpès génital, atteinte cutanéo-muqueuse: 5× 200 mg/jour toutes les 4 heures (pauses nocturnes de 8 heures) pendant 5 jours et plus.
- Suppression des récidives herpétiques: 4× 200 mg/jour ou 2× 400 mg/jour. Une posologie de 200 mg, 3 fois par jour ou même 2 fois par jour, peut parfois aussi suffire. (Il est recommandé d'observer périodiquement une pause au bout de 6 à 12 mois de traitement.)
- Prophylaxie de l'herpès simplex chez l'immunodéprimé: 4× 200 mg/jour; dans les cas sévères (par ex. après transplantation de moelle) ou les troubles de l'absorption: 4× 400 mg/jour ou traitement i.v. d'une durée couvrant le risque d'infection.
- Varicelle et zona: 5× 800 mg/jour pendant 7 jours. Chez l'immunodéprimé, préférer la voie i.v.

Posologies spéciales

Enfants

Herpès simplex et prophylaxie de l'herpès simplex chez les immunodéprimés:
>2 ans: posologie de l'adulte.
On ne dispose pas encore de données sur le traitement suppresseur des récidives chez les enfants immunocompétents, ni sur le traitement du zona.
Les seules données existantes laissent supposer que les enfants fortement immunodéprimés âgés de plus de 2 ans doivent recevoir la dose adulte.

Personnes âgés
Chez les sujets âgés, la clearance de l'aciclovir diminue parallèlement à celle de la créatinine. Il faudra donc veiller à ce que l'apport liquidien soit suffisant lors de l'administration de fortes doses d'Acerpes et à réduire la posologie en cas d'insuffisance rénale.

Insuffisance rénale
Dans le schéma posologique comportant 5× 200 mg/ jour, un ajustement de la posologie n'est nécessaire qu'en cas de trouble sévère de la fonction rénale, c.-­à-­d.:

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Clearance de           Dose         Fréquence       
la créatinine                       d'administration
(ml/min)               (mg)         (h)             
----------------------------------------------------
<10                    200          12              
----------------------------------------------------

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Clearance de           Dose         Fréquence       
la créatinine                       d'administration
(ml/min)               (mg)         (h)             
----------------------------------------------------
10-25                  800           8              
<10                    800          12              
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Limitations d'emploi

Contre-indications
Acerpes est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité avérée à l'aciclovir ou à un des excipients d'Acerpes. En cas de trouble sévère de la fonction rénale, se référer au schéma posologique indiqué au paragraphe «Posologies spéciales».

Précautions
Aussi longtemps que les connaissances sur l'utilisation d'Acerpes durant la grossesse sont limitées, une contraception efficace est requise, notamment lors d'un traitement à long terme (action suppressive).
Il faut informer les patients du risque de transmission virale, notamment en cas de lésions récentes.
L'herpès génital étant une affection sexuellement transmissible, il faut recommander aux patients/patientes d'éviter tout contact sexuel tant que des lésions sont visibles.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
L'expérience clinique est restreinte quant à une influence de l'aciclovir sur la grossesse. Avant d'entreprendre un traitement i.v. ou oral chez une femme enceinte, faire la part des risques encourus et des avantages escomptés.
Lors de son utilisation systémique, l'aciclovir n'a eu ni effet toxique sur l'embryon, ni effet tératogène dans les tests standards acceptés au niveau international chez le lapin, le rat et la souris. Des malformations foetales sont survenues lors d'un test non standardisé chez le rat, mais seulement à de très fortes doses toxiques pour la mère administrées par voie sous-cutanée. On ignore encore quelle est la signification clinique de cette observation.
Après l'administration d'une dose orale de 200 mg 5 fois par jour, les concentrations d'aciclovir dans le lait ont correspondues à une valeur comprise entre 0,6 et 4,1 fois les taux plasmatiques. De telles concentrations soumettraient le nourrisson à une dose de 0,3 mg/kg/jour, ce qui interdit l'utilisation d'Acerpes pendant l'allaitement.

Effets indésirables

Les effets secondaires en cas de traitement court sont minimes. Aucun effet secondaire n'a atteint le seuil des 10%. Par contre, en cas de traitement prolongé (6 mois et plus) et dans des conditions d'essai thérapeutique, plus de 13% des patients se plaignent de céphalées. Les nausées, les vomissements, la diarrhée et les douleurs abdominales sont moins fréquentes. Cependant, des études menées en double insu à ce propos n'ont pas relevé de différences entre les sujets traités et les sujets sous placebo (céphalées 9%). Une légère élévation transitoire des taux de bilirubine, des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT et phosphatase alcaline), de l'urémie et de la créatininémie a été rapportée dans de rares cas. De graves troubles de la fonction rénale ont été rapportés sous traitement par aciclovir oral. Une diminution négligeable de l'indice hématologique, des symptômes neurologiques minimes et transitoires et une asthénie ont été signalés. Peu de cas d'exanthèmes sont connus (0,3% dans les traitements courts et moins de 3% dans les traitements prolongés), ils disparaissent à l'arrêt du traitement.
Des troubles neurologiques réversibles, en particulier vertige, confusion, hallucination, dépression, fatigue, somnolence et convulsions ont été constatés occasionnellement, en particulier chez les insuffisants rénaux traités à des doses supérieures aux doses conseillées ou chez les patients présentant d'autres prédispositions.
Une chute de cheveux diffuse a été rapportée de temps à autre, la corrélation avec l'aciclovir n'étant cependant pas démontrée.
Il n'a pas été observé d'augmentation de la toxicité chez les patients recevant simultanément un traitement antirétroviral (surtout Retrovir AZT oral) et Acerpes.

Interactions

Le probénécide allonge la demi-vie de l'aciclovir. D'autres médicaments agissant sur la physiologie rénale pourraient interférer avec la pharmacocinétique de l'aciclovir, mais l'expérience clinique n'a pas relevé de telles interactions.

Surdosage

L'administration intraveineuse accidentelle de doses ayant atteint 80 mg/kg n'a pas provoqué d'effets secondaires.
L'apparition d'effets secondaires sévères après absorption orale de doses atteignant 5 g est improbable. Il faut toutefois surveiller le patient si de fortes doses ont été prises.
L'aciclovir est dialysable.

Remarques particulières

Il faut avertir les patients du risque de transmission virale, surtout en cas de lésions récentes.

Conservation
Ne pas utiliser le médicament au-delà de la date de péremption mentionnée sur l'emballage par la mention «EXP». Les comprimés doivent être conservés au sec, à température ambiante (de 15 à 25 °C) et tenus hors de portée des enfants.

Numéros OICM

55211.

Mise à jour de l'information

Août 1999.