Propriétés/Effets

Code ATC
L04AH01
Mécanisme d'action
Le sirolimus, également connu sous la dénomination rapamycine, était à l'origine un antifongique isolé à partir du Streptomyces. D'après les publications, le sirolimus a un mécanisme d'action différent de celui de la ciclosporine ou du tacrolimus, qui inhibent l'un et l'autre de manière similaire la protéine signal intracellulaire calcineurine, et de ce fait la transcription et la synthèse de l'IL-2. Bien que le sirolimus se fixe sur la même protéine intracellulaire FKBP12 que le tacrolimus, le complexe rapamycine-FKBP12 ne bloque pas l'activité de la calcineurine mais, via le «mammalian Target Of Rapamycin (mTOR)», la transduction intracellulaire du signal déclenchée par l'IL-2, sans inhiber la production d'IL-2. Le résultat net est une inhibition de l'activation des lymphocytes, à l'origine d'une immunosuppression.
Chez les animaux, le sirolimus agit directement sur l'activation des lymphocytes T et B, empêchant ainsi les réactions immunologiques, comme le rejet d'une greffe allogène, l'arthrite induite par le collagène, l'encéphalomyélite expérimentale d'origine allergique, la maladie du greffon contre l'hôte (Graft versus Host disease) et l'uvéite expérimentale.
Pharmacodynamique
Le sirolimus inhibe l'activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu'indépendante du calcium. Les études ont démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs. Les données expérimentales suggèrent que le sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKBP-12 et que le complexe FKBP-12-sirolimus inhibe l'activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR), qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L'inhibition de la mTOR entraîne le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Le résultat net est une inhibition de l'activation des lymphocytes, à l'origine d'une immunosuppression.
Efficacité clinique
Des patients à risque immunologique faible à modéré ont été étudiés au cours d'essais d'élimination de la ciclosporine avec poursuite d'un traitement d'entretien par Rapamune qui ont inclus des patients ayant reçu une allogreffe rénale provenant d'un donneur mort cérébral ou vivant. De plus, les receveurs d'une seconde greffe, avec survie de la première greffe d'au moins 6 mois après la transplantation, ont été inclus. La ciclosporine n'a pas été arrêtée chez les patients suivants: patients ayant présenté un rejet aigu de grade 3 selon la classification de Banff, patients nécessitant une dialyse, patients ayant une créatinine sérique >400 µmol/l, ou chez ceux ayant une fonction rénale impropre à tolérer l'arrêt de la ciclosporine. Les patients à haut risque de rejet de greffe n'ont pas été étudiés en un nombre suffisant au cours des essais avec Rapamune (avec arrêt de la ciclosporine et avec poursuite de Rapamune comme traitement d'entretien) et il n'est pas recommandé de leur prescrire ce protocole thérapeutique.
À ce jour, il n'a pas été démontré qu'un remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune améliore l'évolution de la fonction et de la survie d'un greffon rénal. Dans les études, des résultats divergents et alternants pour certains critères d'évaluation ont été observés entre les patients sous Rapamune et les patients témoins ayant poursuivi le traitement par inhibiteurs de la calcineurine.
Dans une étude sur l'interruption progressive de la ciclosporine sur une période de 4 à 6 semaines (initiée 3 mois après la transplantation dans le cadre d'un traitement associé de ciclosporine et Rapamune) chez 430 patients randomisés, on a constaté au bout d'un an une augmentation significative du TFG moyen et de l'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie dans le groupe de patients dans lequel la ciclosporine a été supprimée (9.8% contre 4.2%). En revanche, après interruption de la ciclosporine, le taux de survie du greffon était plus élevé que dans le groupe témoin qui a continué de prendre de la ciclosporine en association avec Rapamune. Après 36 mois, des différences croissantes ont été observées entre les deux groupes de traitement en termes de fonction rénale, de survie du greffon et de pression artérielle. Pour cette raison, il a été décidé de ne pas poursuivre l'étude dans le groupe recevant encore la ciclosporine. Au bout de 60 mois, l'incidence des pathologies malignes autres que cutanées était significativement inférieure dans le groupe de patients ayant arrêté le traitement par ciclosporine. En outre, dans ce groupe, le délai médian précédant la première apparition d'un cancer cutané a été prolongé de manière significative.
Dans une étude séparée sur le remplacement soudain (en moins de 24 h, 6 à 120 mois après la transplantation rénale) d'un traitement immunosuppresseur à base d'inhibiteurs de la calcineurine par un traitement de Rapamune, aucune évolution significative n'a été observée après 12 à 24 mois en ce qui concerne le TFG, le rejet aigu ou la survie des patients ou des greffons chez les patients randomisés dans le groupe de traitement défini prospectivement dont le TFG initial était supérieur à 40 ml/min. 89.5% de l'ensemble des patients de l'étude avaient été inclus dans ce groupe de traitement (n=743).
Chez les 87 patients randomisés dans le groupe de traitement défini prospectivement dont le TFG initial était compris entre 20 et 40 ml/min, le recrutement a été interrompu prématurément du fait d'une augmentation des rejets aigus, pertes de greffon, décès et pneumonies chez ces patients après l'instauration du traitement par Rapamune. On a constaté chez la plupart des patients de l'étude une augmentation de la protéinurie après l'instauration du traitement par Rapamune. De nouveaux cas de syndrome néphrotique ont également été rapportés. L'incidence des tumeurs cutanées non mélaniques a diminué significativement après l'instauration du traitement par Rapamune. Dans le groupe dont le traitement a été remplacé par Rapamune, 2 cas de syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD = post-transplant lymphoproliferative disorder) ont été observés (confirmés par biopsie).
Dans une étude comparative multicentrique, randomisée, en ouvert, dans laquelle des transplantés rénaux soit sont passés du tacrolimus à Rapamune 3 à 5 mois après la transplantation, soit ont continué à être traités avec le tacrolimus, aucune différence significative relative à la fonction rénale n'a été constatée après 2 ans. Dans le groupe passé à Rapamune, davantage d'événements indésirables (99.2% contre 91.1%, p=0.002) et davantage d'interruptions du traitement en raison d'événements indésirables (26.7% contre 4.1%, p<0.001) se sont produits par rapport au groupe sous tacrolimus. Le critère d'évaluation composé des réactions de rejet aigu confirmé par biopsie (BCAR), de la perte du greffon et du décès du patient était significativement plus fréquent dans le groupe Rapamune (15 [11.5%] contre 3 [2.4%]; p=0.006). Cela s'explique principalement par une incidence accrue des BCAR (11 [8.4%] contre 2 [1.6%]; p=0.020). La mortalité était également numériquement supérieure (4 [3.1%] contre 1 [0.8%]). Chez les patients passés à Rapamune, on a également observé plus fréquemment une première apparition de diabète (18.3% contre 5.6%, p=0.025), défini comme ≥30 jours successifs ou au moins 25 jours ininterrompus (sans pause) d'utilisation d'antidiabétiques, quels qu'ils soient, après la randomisation ainsi qu'une glycémie à jeun ≥126 mg/dl ou une glycémie non à jeun ≥200 mg/dl après la randomisation. Dans le groupe Rapamune, les carcinomes épidermoïdes étaient plus rares (0% contre 4.9%).
Une analyse rétrospective chez des patients ayant subi une greffe de cellules souches myéloablative avec conditionnement par cyclophosphamide et irradiation corporelle totale, a mis en évidence une augmentation de l'incidence de la maladie veinoocclusive hépatique (VOD) chez les patients traités par Rapamune, en particulier en cas d'association avec le méthotrexate.