Pharmacocinétique

Absorption
Solution buvable
Après administration orale, le sirolimus est rapidement résorbé et la concentration maximale est atteinte au bout de 1 h environ après administration d'une dose unique à des sujets sains et de 2 à 3 h environ après administration réitérée à des patients ayant subi une transplantation rénale. La disponibilité systémique du sirolimus administré en association à la ciclosporine (microémulsion) est d'environ 15%. Les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus chez les patients ayant subi une greffe de rein et traités par la ciclosporine et les corticostéroïdes étaient les suivants après la prise journalière de Rapamune en solution buvable: Cmax,ss 12.2±6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01±2.40 h, ASCτ,ss 158±70 ng•h/ml, CL/F/W 182±72 ml/h/kg. Aucune modification significative de ces paramètres dans les 6 mois suivant la transplantation n'a été observée. Les concentrations minimales moyennes de sirolimus dans le sang total durant les études de phase III avec la ciclosporine s'élevaient à 7.2 ng/ml (4 à 11 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=226) pour une dose de 2 mg/jour et à 14 ng/ml (8 à 22 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=219) pour une dose de 5 mg/jour.
En cas d'administration répétée, la concentration sanguine moyenne du sirolimus augmente d'un facteur 3 environ. La demi-vie d'élimination terminale chez les patients transplantés rénaux stables s'élève à 62±16 h après des doses orales répétées. Cependant, la demi-vie utile est réduite et les concentrations moyennes à l'équilibre ont été atteintes après 5 à 7 jours. Le rapport sang/plasma (S/P) de 36 démontre que le sirolimus est largement réparti entre les éléments figurés du sang.
Le sirolimus est un substrat du cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P. Le sirolimus est principalement métabolisé par O-déméthylation et/ou hydroxylation. Sept métabolites principaux, incluant les dérivés hydroxylés, déméthylés et hydroxydéméthylés, sont identifiables dans le sang total. Le sirolimus est le composé principalement retrouvé dans le sang humain total et il contribue pour plus de 90% à l'activité immunosuppressive. Après l'administration d'une dose unique de sirolimus marqué au [14C] à des volontaires sains, la majorité (91.1%) de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces et seule une faible quantité (2.2%) dans les urines.
Chez les sujets sains, un repas riche en graisses a modifié les caractéristiques de biodisponibilité du sirolimus sous forme liquide. On a constaté une baisse de la concentration plasmatique maximale (Cmax) du sirolimus de 34%, une augmentation du temps écoulé jusqu'à la concentration plasmatique maximale (tmax) d'un facteur 3.5 et une augmentation de la surface sous la courbe concentration-temps (ASC) de 35%.
Pour minimiser les variations, il importe de prendre Rapamune toujours au même moment de la journée, soit toujours avec, soit en dehors du repas. Les Cmax, tmax et ASC étaient équivalents pour Rapamune dilué dans de l'eau ou dans du jus d'orange.
Le jus de pamplemousse qui abaisse le métabolisme médié par le CYP3A4 est susceptible d'accroître le transport des médicaments médié par la glycoprotéine P par les entérocytes dans l'intestin grêle; il ne doit donc pas être utilisé pour diluer et ne doit pas être consommé en même temps que le sirolimus (voir «Interactions»).
Comprimés enrobés à avaler
Les comprimés enrobés et la solution buvable ne sont pas bioéquivalents.
Le comprimé enrobé de 0.5 mg n'est pas complètement bioéquivalent aux comprimés enrobés de 1 mg et 2 mg si l'on compare la Cmax. Plusieurs comprimés enrobés de 0.5 mg ne doivent par conséquent pas être utilisés en remplacement d'autres dosages de comprimé.
Chez les sujets sains, la biodisponibilité moyenne du sirolimus après l'administration d'un comprimé enrobé est d'environ 27% plus élevée que celle observée pour la solution buvable. La Cmax est diminuée de 35% et le tmax augmenté de 82%.
La différence de biodisponibilité entre les comprimés enrobés et la solution buvable était plus faible lors d'une utilisation par des patients ayant subi une transplantation rénale en état d'équilibre dynamique et l'équivalence thérapeutique a été démontrée dans une étude randomisée réalisée sur 477 patients. Si les patients passent de la solution buvable aux comprimés enrobés ou vice-versa, la même dose doit être administrée et la concentration résiduelle du sirolimus doit être contrôlée une à deux semaines après le changement, afin de garantir l'atteinte du taux souhaité. Il est aussi recommandé de contrôler la concentration résiduelle dans le sang total après un changement entre les différents dosages des comprimés enrobés.
Chez 24 sujets sains ayant pris Rapamune comprimés enrobés avec un repas riche en graisses, on a observé une augmentation des valeurs de Cmax, tmax et ASC de respectivement 65%, 32% et 23%.
Pour minimiser les variations, il importe de prendre Rapamune toujours au même moment de la journée, soit pendant, soit en dehors des repas. Les Cmax, tmax et ASC étaient équivalents pour Rapamune dilué dans de l'eau ou dans du jus d'orange. Le jus de pamplemousse qui abaisse le métabolisme médié par le CYP3A4 est susceptible d'accroître le transport des médicaments médié par la glycoprotéine P par les entérocytes dans l'intestin grêle; il ne doit donc pas être utilisé pour diluer et ne doit pas être consommé en même temps que le sirolimus (voir «Interactions»).
Chez les sujets sains ayant pris un comprimé enrobé de Rapamune à un dosage compris entre 5 et 40 mg, les taux de sirolimus étaient proportionnels aux doses.
Traitement d'initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation)
Après la prise d'une dose initiale de 6 mg de Rapamune comprimés enrobés suivie de la prise d'une dose journalière d'entretien de 2 mg, la plupart des patients ont rapidement atteint des concentrations d'équilibre dynamique se situant dans la plage des taux souhaités, entre 4 et 12 ng/ml (taux résiduel dans le sang total déterminé par méthode chromatographique). Pour une posologie journalière de 2 mg de Rapamune comprimés enrobés, administrée en association à la ciclosporine microémulsion (4 h avant la prise de Rapamune comprimés enrobés) et à des corticostéroïdes à 13 personnes ayant subi une transplantation rénale, les paramètres pharmacocinétiques suivants pour le sirolimus ont été enregistrés, sur la base des données présentées un mois et trois mois après la transplantation: Cmin,ss 7.39±2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0±4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46±2.40 h, ASCτ,ss 230±67 ng•h/ml, CL/F/WT 139±63 ml/h/kg (le paramètre se déduit des résultats de l'examen LC-MS/MS). Les taux résiduels de sirolimus dans le sang total corrèlent de façon significative avec la valeur de l'ASCτ,ss, selon les résultats d'examen LC-MS/MS.
Les taux sanguins (10e, 90e centiles) (valeurs obtenues par dosage chromatographique) et doses journalières moyens, sur la base de l'observation de tous les patients pendant la phase de ciclosporine, étaient respectivement de 8.6±3.0 ng/ml (de 5.0 à 13 ng/ml) et de 2.1±0.70 mg (de 1.5 à 2.7 mg). La demi-vie terminale du sirolimus t1/2, après une posologie multiple administrée sous forme de solution buvable chez les patients ayant subi une transplantation rénale et dont l'état était stable, était de 62±16 h.
Traitement d'entretien
Du troisième au douzième mois suivant l'arrêt de la ciclosporine, les concentrations résiduelles moyennes (10e, 90e centiles) (valeurs obtenues par dosage chromatographique) et les doses journalières sont respectivement 19±4.1 ng/ml (14 à 24 ng/ml) et 8.2±4.2 mg (3.6 mg à 13.6 mg). Par conséquent, la dose de sirolimus doit être approximativement multipliée par 4 pour tenir compte à la fois de l'absence d'interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine (augmentation d'un facteur 2) et de l'augmentation des besoins en immunosuppresseurs en l'absence de ciclosporine (augmentation d'un facteur 2).
Distribution
En cas d'administration répétée, la concentration moyenne de sirolimus dans le sang augmente d'environ trois fois. Le rapport sang-plasma de 36, après administration d'une solution buvable, démontre que le sirolimus passe en grande partie dans les éléments sanguins cellulaires. Le volume moyen de distribution (Vss/F) du sirolimus (après administration d'une solution buvable) est de 12±7.52 l/kg. Chez l'homme, le sirolimus se lie en grande partie (environ 92%) aux protéines plasmatiques. On a montré que chez l'homme, le sirolimus se lie principalement à l'albumine sérique (97%), aux α1-glycoprotéines acides et aux lipoprotéines.
Métabolisme
Le sirolimus est métabolisé dans le foie. Il est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Dans le sang total, sept métabolites majeurs peuvent être identifiés, y compris l'hydroxysirolimus, le désméthylsirolimus et l'hydroxydésméthylsirolimus. Quelques-uns de ces métabolites peuvent aussi être détectés dans des échantillons de plasma, de selles et d'urine. Les désméthylmétabolites et les hydroxymétabolites pris ensemble ne présentent pas plus de 30% de l'activité immunosuppressive in vitro du sirolimus.
Élimination
Après l'administration d'une dose unique de sirolimus marqué au [14C] sous forme de solution buvable à des volontaires sains, la majorité (91.1%) de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, et seule une faible quantité (2.2%) dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Influence de la nourriture
Chez les sujets sains, un repas riche en graisses a modifié les caractéristiques de biodisponibilité du sirolimus. Rapamune doit donc toujours être pris de la même façon, à savoir pendant ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique, Absorption»).
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou moyenne (classification Child-Pugh A ou B), les valeurs ASC et t1/2 moyennes du sirolimus étaient augmentées respectivement de 61% et de 43% par rapport à celles de sujets normaux sains, et la valeur CL/F était de 33% plus basse. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score C de la classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l'ASC et du t1/2 du sirolimus augmentaient respectivement de 210% et de 170%, alors que la CL/F diminuait de 67% par rapport à des sujets sains. Les longues demi-vies observées chez les patients insuffisants hépatiques retardent l'atteinte de l'état d'équilibre.
Troubles de la fonction rénale
Le sirolimus ou ses métabolites ne sont éliminés par les reins qu'en très faibles quantités. Les propriétés pharmacocinétiques du sirolimus sont très similaires chez les sujets présentant un dysfonctionnement rénal, quel que soit le degré de ce dysfonctionnement.
Patients ayant subi une transplantation rénale
Les expériences cliniques et pharmacocinétiques sont limitées pour les cas de greffes de rein sans administration simultanée de ciclosporine. Dans des études de phase II, les patients ont reçu soit Rapamune, soit de la ciclosporine dans le cadre d'une trithérapie associant l'azathioprine ou le mycophénolate mofétil et des corticostéroïdes. Les patients traités par Rapamune ont reçu une dose de saturation de 24 mg/m2, suivie d'une dose d'entretien quotidienne de 12 mg/m2. Les doses de Rapamune ont été ensuite ajustées (de l'ordre de 9 mg/jour à 37 mg/jour) pour atteindre la concentration sanguine visée de 30 ng/ml de sirolimus (plage effective de 21 ng/ml à 37 ng/ml) pendant les 12 premières semaines; les doses ont de nouveau été ajustées à la fin de la 12e semaine (entre 6 mg/jour et 9 mg/jour) pour atteindre la concentration sanguine visée de 15 ng/ml de sirolimus (plage effective de 15 ng/ml à 21 ng/ml).
Patients âgés
Le nombre de patients de plus de 65 ans ayant participé à des études cliniques avec Rapamune n'était pas suffisant pour déterminer si la réaction des patients âgés diffère de celle des plus jeunes. Les taux sanguins de sirolimus les plus bas après administration d'une solution buvable, pour 35 patients de plus 65 ans ayant subi une transplantation de rein, étaient comparables à ceux de la population adulte de 18 à 65 ans (n=822). Des analyses de population ont mis en évidence une diminution de la clairance dans le sang d'environ 13% pour 10 années de vie.
Il est donc indiqué d'envisager une diminution de la dose du sirolimus pour les patients de plus de 65 ans.
Enfants et adolescents
Des données sur les propriétés pharmacocinétiques de sirolimus ont été rassemblées lors d'études avec concentrations contrôlées chez des patients pédiatriques transplantés rénaux qui recevaient également de la ciclosporine et des corticostéroïdes. Les domaines cibles des taux de concentration minimale se situaient entre 10 et 20 ng/ml chez les 21 enfants qui recevaient des comprimés enrobés, et entre 5 et 15 ng/ml chez un enfant qui recevait la solution buvable.
Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n=8) ont reçu une dose moyenne ±SD (= écart type) de 1.75±0.71 mg/jour (0.064±0.018 mg/kg, 1.65±0.43 mg/m2). Les enfants âgés de 12 à 18 ans (n=14) ont reçu une dose moyenne ±SD de 2.79±1.25 mg/jour (0.053±0.0150 mg/kg, 1.86±0.61 mg/m2). Au moment de la prise de sang destinée au dosage du sirolimus et à l'évaluation pharmacocinétique, la majorité (80%) de ces patients pédiatriques a reçu la dose de sirolimus 16 h après la dose de ciclosporine, qui était administrée une fois par jour.
Paramètres pharmacocinétiques de sirolimus (moyenne ±SD) chez des patients pédiatriques transplantés rénaux (contrôle de la concentration lors de doses multiples)a,b

a Sirolimus administré en combinaison avec la ciclosporine en solution buvable et/ou sous forme de gélules
b Mesuré à l'aide de spectrométrie de masse en tandem couplée à la chromatographie liquide (LC-MS/MS)
c Clairance de la dose orale (adapté soit au poids corporel [kg] soit à la surface corporelle [m2])
Pour les enfants de 5 à 11 ans et les adolescents de 12 à 18 ans qui ont subi une dialyse (diminution de 30 à 50% du taux de filtration glomérulaire), il n'y avait pas de différences statistiquement significatives dues à l'âge, ni pour t1/2, Vss/F ni pour B/P. Les valeurs ASC avaient toutefois tendance à augmenter moins que proportionnellement à la dose, et la valeur CL/F moyenne, rapportée au poids corporel, était plus élevée chez les enfants (544 ml/h/kg) que chez les adolescents (443 ml/h/kg). Une méta-analyse, comparant des enfants malades avec des adultes sains, a montré que la valeur CL/F moyenne est également nettement plus élevée chez les enfants que chez les adultes sains (287 ml/h/kg).