Mises en garde et précautions

Rapamune est uniquement destiné à l'administration par voie orale.
Rapamune a été administré dans des études cliniques avec les substances suivantes: ciclosporine, azathioprine, mycophénolate mofétil, corticostéroïdes et anticorps cytotoxiques (voir «Interactions»). On ne dispose pas de données sur l'efficacité et la sécurité de Rapamune en association à d'autres agents immunosuppresseurs.
Influence sur les immunoglobulines/vaccinations
L'influence sur les immunoglobulines n'est pas connue. Les immunosuppresseurs peuvent influer sur la réponse immunitaire aux vaccins.
L'efficacité des vaccinations peut être réduite pendant un traitement par Rapamune. Éviter les vaccinations avec des vaccins préparés à partir de germes vivants.
Risques d'apparition de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes
Les risques d'apparition de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes, en particulier cutanés, sont accrus chez les patients suivant un traitement immunosuppresseur associant plusieurs médicaments, dont Rapamune. C'est pourquoi l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée pour ces patients par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé. Dans des études contrôlées sur la prévention du rejet aigu, 0.4% à 1.4% des patients recevant Rapamune ont développé une affection lymphoprolifératrice ou un lymphome après la transplantation.
Risque accru d'infections
Un excès d'immunosuppression peut également accroître la sensibilité aux infections telles que les infections opportunistes, mortelles ou les sepsis.
Les patients traités par immunosuppresseurs, dont Rapamune, sont plus à risque de présenter des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). Parmi ces infections, sont rapportées des néphropathies à BK virus et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus. Ces infections sont souvent secondaires à une dose totale importante d'immunosuppression et peuvent conduire à un état pathologique grave ou fatal que les médecins doivent considérer comme diagnostic différentiel possible chez des patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou une symptomatologie neurologique.
Patients transplantés hépatiques ou pulmonaires
La sécurité et l'efficacité de Rapamune comme immunosuppresseur n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques ou pulmonaires, et par conséquent une telle utilisation n'est pas recommandée.
Transplantation hépatique – augmentation des taux de mortalité, perte du greffon et thromboses de l'artère hépatique
Dans une étude clinique chez des transplantés hépatiques de novo, l'utilisation du sirolimus en association au tacrolimus a été liée à une augmentation des taux de mortalité et à la perte du greffon. La plupart des patients ont présenté une infection peu avant ou au moment du décès.
Dans cette étude et dans une autre menées chez des transplantés hépatiques de novo, l'utilisation du sirolimus plus ciclosporine ou tacrolimus a été associée à une augmentation des thromboses de l'artère hépatique; la plupart des cas de thrombose de l'artère hépatique se sont manifestés pendant les 30 jours suivant la transplantation, conduisant le plus souvent à la perte du greffon ou au décès.
Transplantation pulmonaire – Déhiscence des anastomoses bronchiques
Des cas de déhiscence des anastomoses bronchiques, le plus souvent fatals, ont été rapportés chez des patients transplantés pulmonaires de novo recevant un traitement immunosuppressif comprenant du sirolimus.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angiœdèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites d'origine allergique, ont été associées à l'administration de sirolimus (voir «Effets indésirables»).
Angiœdèmes
L'administration concomitante de Rapamune et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) a provoqué des réactions de type angiœdème. Des concentrations élevées de sirolimus (avec/sans administration concomitante d'IEC) peuvent éventuellement aussi renforcer les angiœdèmes. Dans quelques cas, l'angiœdème a entièrement disparu à l'arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune.
Retard de cicatrisation et rétention liquidienne
Chez les patients traités par Rapamune, des cas de ralentissement et de retard de cicatrisation incluant des lymphocèles et des déhiscences ont été rapportés. Les patients avec un IMC au-dessus de 30 kg/m2 peuvent présenter un risque plus élevé de retard de cicatrisation (basé sur des données de la littérature médicale).
Des cas de rétention liquidienne, notamment des œdèmes périphériques, des lymphœdèmes, et des épanchements pleuraux et péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.
Hyperlipidémie
Dans des études cliniques, une augmentation du taux des triglycérides ou de cholestérol jusqu'à >10 mg/ml (11.3 mmol/l) a été observée: chez 30 à 35% des patients recevant 2 mg et chez jusqu'à 50% des patients recevant 5 mg.
Un contrôle de routine du taux de cholestérol et des triglycérides est indiqué dans le suivi des transplantés. Une hyperlipidémie peut être réajustée au moyen d'un traitement médical approprié, d'une diminution de la dose ou, dans les cas sévères, par l'arrêt du traitement par Rapamune. Chez les patients présentant une hyperlipidémie significative préexistante et des risques cardiaques additionnels, l'administration de Rapamune n'aura lieu qu'après avoir soigneusement mis en balance les avantages et les inconvénients.
Chez les patients transplantés rénaux, la prévalence d'une hyperlipidémie significative sur le plan clinique est accrue. Chez les patients présentant une hyperlipidémie avérée et des facteurs de risques cardiovasculaires additionnels, les avantages et les inconvénients seront soigneusement soupesés avant d'instaurer un traitement immunosuppresseur comme Rapamune.
Surveillance en cas d'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, en raison du risque de rhabdomyolyse
Pendant le traitement par Rapamune, le taux de lipides des patients devra être surveillé pour détecter toute élévation, et les patients ayant reçu un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l'apparition possible d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables.
Contrôle de la fonction rénale
Une créatininémie plus haute et un taux de filtration glomérulaire plus bas ont été observés chez les patients traités pendant plus de 3 mois par ciclosporine et Rapamune en comparaison à ceux traités par ciclosporine et placebo ou azathioprine. En comparaison avec les patients dont le traitement par ciclosporine avait été interrompu, les patients restés sous ciclosporine et traités par Rapamune avaient des taux de créatinine sérique plus élevés et des taux de filtration glomérulaire plus bas, de même qu'une incidence plus élevée de malignomes. L'administration prolongée de ciclosporine en association à Rapamune comme traitement de maintien ne peut pas être recommandée.
Il faut surveiller la fonction rénale pendant l'administration de Rapamune en association avec la ciclosporine. Chez les patients présentant une créatininémie élevée, il faut envisager un ajustement du schéma thérapeutique immunosuppresseur. Une prudence particulière est requise en cas d'utilisation de principes actifs dont l'action délétère sur la fonction rénale est connue (par ex. aminoglucosides et amphotéricine B).
Chez les patients présentant un retard de fonction du greffon, Rapamune peut retarder le rétablissement de la fonction rénale.
Protéinurie
Une surveillance périodique quantitative de la protéinurie est recommandée. Dans une étude évaluant le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d'entretien de patients transplantés rénaux, une augmentation de la protéinurie était généralement observée de 6 à 24 mois après le remplacement par Rapamune (voir «Propriétés/Effets»). La survenue d'un premier épisode de syndrome néphrotique a également été rapportée chez 2% des patients.
La sécurité et l'efficacité de la conversion des inhibiteurs de la calcineurine en sirolimus dans le traitement d'entretien de patients ayant subi une transplantation rénale n'ont pas été démontrées.
Administration de novo sans inhibiteur de la calcineurine
La sécurité et l'efficacité de l'administration de novo de Rapamune sans inhibiteur de la calcineurine avec induction par un antagoniste du récepteur de l'IL-2 ont été évaluées comme étant négatives d'après les données actuellement disponibles chez des receveurs d'une transplantation rénale. Au cours de deux études cliniques multicentriques, des receveurs de novo d'une transplantation rénale traités de Rapamune, MMF, stéroïdes et un antagoniste du récepteur de l'IL-2 ont présenté des taux de rejet aigu significativement supérieurs et un taux de décès numérique supérieur à ceux des patients traités par inhibiteur de la calcineurine, MMF, stéroïdes et un antagoniste du récepteur de l'IL-2. Aucune utilité n'a été mise en évidence dans le sens d'une amélioration de la fonction rénale dans le bras de traitement par administration de novo de Rapamune sans inhibiteur de la calcineurine. On doit cependant signaler que, dans l'une de ces deux études, le schéma d'administration de daclizumab appliqué était un schéma raccourci.
Augmentation du risque de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique thrombocytopénique/microangiopathie thrombotique (SHU/PTT/MAT) induit par les inhibiteurs de la calcineurine
L'utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de survenue de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique thrombocytopénique/microangiopathie thrombotique (SHU/PTT/MAT) induit par les inhibiteurs de la calcineurine.
Prophylaxie antimicrobienne
Des cas de pneumonie à Pneumocystis carinii ont été observés parmi les patients n'ayant pas suivi de traitement prophylactique antimicrobien. Un traitement prophylactique antimicrobien contre cette affection doit donc être administré pendant les 12 premiers mois suivant la transplantation. Pour les patients exposés à un risque accru d'affections à cytomégalovirus (CMV), une prophylaxie anti-CMV pendant les trois premiers mois suivant la transplantation est recommandée.
Patients présentant une insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total. En cas d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'entretien en raison de la diminution de la clairance (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). La demi-vie étant prolongée chez ces patients, le suivi des concentrations thérapeutiques après une dose de charge ou une modification de la posologie doit être effectué pendant une période prolongée jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Interactions avec inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4
La co-administration de Rapamune et d'inducteurs (par exemple rifampicine, rifabutine) ou d'inhibiteurs (par exemple kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) puissants du CYP3A4 n'est pas conseillée (voir «Interactions»).
Interaction avec le cannabidiol (inhibiteur de la gp-P)
Certains rapports font état de concentrations sanguines augmentées associées à une toxicité accrue du sirolimus lors d'une utilisation concomitante avec du cannabidiol. La prudence est de rigueur en cas d'administration simultanée de cannabidiol et de Rapamune. Les concentrations sanguines de sirolimus doivent être étroitement surveillées et les événements indésirables suggérant une toxicité du sirolimus doivent faire l'objet d'une attention particulière (voir «Posologie/Mode d'emploi – Surveillance des concentrations sanguines thérapeutiques»).
Éthanol
Rapamune solution buvable contient jusqu'à 3.17% vol. d'éthanol (alcool). Une dose initiale de 6 mg de sirolimus contient jusqu'à 150 mg d'alcool, ce qui correspond à 3.80 ml de bière ou 1.58 ml de vin. Il existe un risque pour la santé des patients souffrant d'alcoolisme. La teneur en éthanol doit être prise en compte chez les femmes enceintes et celles qui allaitent, ainsi que chez les enfants et les patients présentant un risque accru en raison d'une affection hépatique ou d'une épilepsie.
Les doses d'entretien égales ou inférieures à 4 mg contiennent une faible quantité d'alcool (100 mg ou moins), par conséquent il n'y a pas lieu de craindre des risques pour la santé.
Saccharose
Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose/galactose, une malabsorption du glucose-galactose ou une déficience en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Lactose
Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, une carence totale en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.