Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez plus de 10% des patients) étaient les suivants: infections virale, bactérienne et fongique, infection des voies urinaires, herpès, pneumonie, anémie, thrombopénie, leucopénie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hyperglycémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, diabète, rétention liquidienne, céphalées, tachycardie, hypertension, lymphocèle, diarrhée, nausées, constipation, douleurs abdominales, acné, rash, arthralgie, protéinurie, troubles menstruels, œdème périphérique, douleurs, fièvre, œdème, retard de cicatrisation, créatinine sanguine augmentée, test hépatique anormal et lactate déshydrogénase sanguine augmentée.
La fréquence des effets indésirables indiqués ci-dessous comprend également les signalements de patients traités par Rapamune en association avec de la ciclosporine et des corticostéroïdes.
En général, les effets indésirables associés à l'administration de Rapamune dépendent de la dose et de la concentration.
Les effets indésirables ci-dessous sont indiqués selon les catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), cas isolés (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: infection virale (61%), infection bactérienne (51%), infection des voies urinaires (37%), infection fongique (20%), herpès (15%), pneumonie (13%).
Fréquents: sepsis, infection à CMV, zona, pyélonéphrite.
Occasionnels: infections à mycobactéries (incluant tuberculose), infection à virus d'Epstein-Barr.
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)
Fréquents: carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde cutané.
Occasionnels: lymphome, mélanome malin, trouble lymphoprolifératif post-transplantation.
Cas isolés: carcinome cutané neuroendocrine.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (49%), thrombopénie (21%), leucopénie (11%).
Fréquents: syndrome hémolytique et urémique, neutropénie.
Occasionnels: pancytopénie, purpura thrombotique thrombocytopénique.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité (incluant angiœdème, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hyperlipidémie (incluant hypercholestérolémie) (64%), hypertriglycéridémie (43%), hyperglycémie (24%), hypophosphatémie (18%), hypokaliémie (18%), diabète (11%), rétention liquidienne (10%).
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalée (31%).
Cas isolés: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible.
Affections cardiaques
Très fréquents: tachycardie (15%).
Fréquents: épanchement péricardique.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (52%), lymphocèle (15%).
Fréquents: thrombose veineuse (incluant thrombose veineuse profonde).
Occasionnels: lymphœdème.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: épistaxis; épanchement pleural, pneumopathie inflammatoire, embolie pulmonaire.
Occasionnels: hémorragie pulmonaire.
Rares: protéinose alvéolaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (39%), nausée (33%), constipation (29%), douleur abdominale (28%).
Fréquents: stomatite, ascite, pancréatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: acné (21%), rash (14%).
Occasionnels: dermatite exfoliatrice.
Rares: vasculite d'hypersensibilité.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgie (29%).
Fréquents: ostéonécrose.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: protéinurie (13%).
Occasionnels: glomérulonéphrite avec hyalinose segmentaire et focale, syndrome néphrotique.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents: troubles menstruels (incluant aménorrhée et ménorragie) (18%).
Fréquents: kyste de l'ovaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: œdème périphérique (61%), douleur (59%), fièvre (36%), œdème (32%), retard de cicatrisation (11%).
Investigations
Très fréquents: créatinine sanguine augmentée (44%), test hépatique anormal (incluant alanine aminotransférase augmentée et aspartate aminotransférase augmentée) (26%), lactate déshydrogénase sanguine augmentée (18%).
Description de certains effets indésirables
L'immunosuppression augmente le risque de développement de lymphomes et autres néoplasies, en particulier cutanés.
Des cas de néphropathies à BK virus, ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus ont été rapportés chez des patients traités par immunosuppresseurs, dont Rapamune.
Des cas d'entérocolite à Clostridium difficile ont été rapportés chez des patients traités par Rapamune.
Dans une étude évaluant la tolérance et l'efficacité du passage (6 à 120 mois après la transplantation) des inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus) au sirolimus (domaine cible de 12–20 ng/ml) comme traitement d'entretien pour les patients ayant subi une transplantation rénale, le recrutement dans le sous-groupe des patients (n=90) ayant un taux de filtration glomérulaire inférieur à 40 ml/min (avant traitement) a été stoppé. Dans ce groupe de traitement par sirolimus, le taux d'événements indésirables graves (incluant pneumonie, rejet aigu, perte de l'organe transplanté et décès) était élevé.
Dans une étude évaluant la tolérance et l'efficacité du passage du tacrolimus à Rapamune 3 à 5 mois après la transplantation rénale, un taux accru de rejets aigus et de premières apparitions de diabète a été constaté (voir «Propriétés/Effets»).
Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires (incluant des pneumopathies inflammatoires et rarement des bronchiolites oblitérantes appelées BOOP [bronchiolitis obliterans organising pneumonia] ainsi que des fibroses pulmonaires), dont certaines fatales, sans étiologie infectieuse identifiée sont survenus chez des patients qui recevaient des traitements immunosuppresseurs comprenant Rapamune. Dans certains cas, la pathologie interstitielle pulmonaire a été résolutive à l'arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune. Le risque de développer ce tableau clinique peut augmenter avec l'élévation des concentrations résiduelles de sirolimus.
Une hépatotoxicité a été rapportée, le risque pouvant augmenter avec l'élévation de la concentration résiduelle de sirolimus. De rares cas de nécrose hépatique fatale ont été rapportés qui étaient liés à des concentrations résiduelles de sirolimus élevées.
Un retard de cicatrisation a été rapporté à la suite d'une transplantation, incluant une déhiscence des fascias, hernie sur cicatrice et une rupture anastomotique (par exemple au niveau des plaies, vaisseaux, voie aérienne, uretère, voie biliaire).
Des azoospermies ont été rapportées sous traitement de Rapamune. La majorité des cas étaient réversibles après arrêt de Rapamune (voir «Données précliniques»).
Chez les patients présentant un retard de la fonction du greffon, Rapamune peut retarder le rétablissement de la fonction rénale.
L'utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de survenue de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique thrombocytopénique/microangiopathie thrombotique (SHU/PTT/MAT) induit par les inhibiteurs de la calcineurine (voir «Mises en garde et précautions»).
Des cas de glomérulonéphrite avec hyalinose segmentaire et focale ont été rapportés.
Des cas de rétention liquidienne, notamment des œdèmes périphériques, des lymphœdèmes, et des épanchements pleuraux et péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.
Lors d'une étude randomisée chez des patients âgés de ≤20 ans ayant un risque immunologique élevé (défini comme un épisode de rejet aigu ayant déjà eu lieu ou la présence d'un rejet chronique) et traités par Rapamune combiné à un inhibiteur de la calcineurine, on a observé une incidence numérique plus élevée d'échecs thérapeutiques au sens d'épisodes de rejets aigus et de perte du greffon en comparaison avec les patients sous traitement standard (avec un inhibiteur de la calcineurine, sans Rapamune). D'autre part, dans le groupe recevant Rapamune combiné à l'inhibiteur de la calcineurine, on a aussi constaté une diminution de la fonction rénale, des taux élevés de lipides sanguins ainsi que des valeurs élevées de tension artérielle.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.