Composition

Principes actifs
Chlorhydrate de bupropion.
Excipients
Cellulose microcristalline, hypromellose, chlorhydrate de cystéine monohydraté, stéarate de magnésium, macrogol 400, dioxyde de titane (E 171), cire de carnauba, oxyde de fer (II, III) (E 172).

Indications/Possibilités d’emploi

Zyban est indiqué dans le traitement de la dépendance à la nicotine à titre d'adjuvant pendant le sevrage tabagique.
Zyban peut être associé aux systèmes transdermiques de nicotine.
Zyban doit être utilisé dans le cadre de programmes destinés au sevrage tabagique tout en envisageant d'autres possibilités de traitement de la dépendance nicotinique. Le médecin tiendra compte de la motivation, de même que du rapport bénéfice/risque individuel du patient, et l'informera des risques potentiels liés au traitement. Le succès d'un traitement de la dépendance tabagique peut être escompté plutôt chez le patient motivé, à qui l'on apporte un soutien adéquat.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés retard de Zyban doivent être avalés entiers. Les comprimés ne doivent pas être divisés, écrasés ou mâchés car ceci peut augmenter le risque d'effets indésirables, y compris de convulsions.
Plusieurs études permettent de conclure que la durée de l'exposition au bupropion pourrait être prolongée par l'administration simultanée des comprimés retard de bupropion avec les repas (voir «Pharmacocinétique»).
Posologie usuelle
Il est recommandé d'instaurer le traitement pendant que le patient fume encore. Une «date d'arrêt» doit être fixée, de préférence dans la deuxième semaine.
La dose initiale est de 150 mg par jour pendant 6 jours, puis de 150 mg deux fois par jour; il faut alors respecter un intervalle d'au moins 8 heures entre les prises. La dose unique maximale ne doit pas être supérieure à 150 mg et la dose journalière maximale ne doit pas dépasser 300 mg.
L'insomnie est un effet secondaire très fréquent qui peut cependant être réduit en évitant de prendre Zyban au coucher (à condition de respecter un intervalle d'au moins 8 heures entre les deux doses uniques).
Le traitement doit être poursuivi pendant 7 semaines. Même si aucun symptôme de sevrage n'est à redouter, un arrêt progressif du traitement peut être envisagé.
Le médecin traitant devrait vérifier le degré de motivation du patient à l'égard de sa décision d'arrêter de fumer. Les chances de réussir un traitement de la dépendance tabagique sont d'autant plus grandes que le patient est motivé et soutenu dans sa décision d'arrêter de fumer.
Le traitement par Zyban doit être accompagné de conseils et d'un soutien psychologique. En cas d'échec après 7 semaines de traitement par Zyban, il faut essayer d'en rechercher les raisons éventuelles. Un nouvel essai thérapeutique de 7 semaines ne doit être envisagé que si les conditions semblent plus prometteuses.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'association de Zyban à des systèmes transdermiques de nicotine pour le traitement de la dépendance nicotinique (voir «Mises en garde et précautions»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Zyban doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction hépatique. Compte tenu de la variabilité plus élevée des paramètres pharmacocinétiques chez les patients souffrant d'un trouble léger à modéré de la fonction hépatique, la dose recommandée chez ces patients est de 150 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Zyban doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction rénale. La dose recommandée chez ces patients est de 150 mg une fois par jour, car le bupropion et ses métabolites peuvent s'accumuler plus que d'habitude chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés (de plus de 65 ans)
Zyban doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés. Une sensibilité augmentée ne peut être écartée chez certains sujets âgés. La dose recommandée pour le patient âgé est de 150 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Aucune donnée sur l'efficacité et la tolérance de Zyban chez les patients âgés de moins de 18 ans n'est disponible.

Contre-indications

Zyban est contre-indiqué:
·lors d'une hypersensibilité au bupropion ou à un autre composant du produit;
·chez les patients prenant un autre médicament contenant du bupropion, car la survenue de convulsions est dose-dépendante;
·chez les patients présentant une épilepsie existante ou retrouvée dans l'anamnèse ou bien d'autres affections liées à des crises convulsives;
·chez les patients souffrant actuellement de boulimie ou d'anorexie nerveuse ou chez lesquels un tel trouble a été diagnostiqué antérieurement, car un risque accru de crises épileptiques a été observé dans ce groupe de patients;
·chez les patients porteurs d'une tumeur au niveau du système nerveux central (SNC);
·chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère;
·chez les patients devant subir à un moment quelconque au cours du traitement par Zyban un sevrage aigu d'alcool ou de sédatifs (notamment benzodiazépines et substances apparentées), une privation brusque de ces substances pouvant être à l'origine de crises convulsives.
L'administration concomitante de Zyban et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs MAO) est contre-indiquée. Le traitement par Zyban doit être instauré au plus tôt 14 jours après l'arrêt d'un traitement par des inhibiteurs irréversibles de la MAO. Pour les inhibiteurs réversibles de la MAO, il faut respecter un intervalle d'au moins 24 heures.
Zyban est contre-indiqué chez les patients présentant des antécédents de troubles bipolaires, le médicament étant susceptible de déclencher des épisodes maniaques pendant la phase dépressive de l'affection.

Mises en garde et précautions

Convulsions
La dose recommandée de 300 mg/jour ne doit pas être dépassée car il existe un risque dose-dépendant de crises convulsives lors de l'administration de bupropion. À des posologies allant jusqu'à la dose journalière maximale recommandée de 300 mg, la fréquence des crises convulsives est d'environ 0,1% (1:1000).
En présence de facteurs prédisposants entraînant une diminution du seuil convulsif, l'emploi de Zyban augmente le risque de crises. Zyban ne doit donc pas être administré aux patients présentant des facteurs de risque prédisposants, sauf pour des raisons cliniques impératives selon lesquelles le bénéfice médical escompté d'un sevrage tabagique l'emporte sur le risque de crises convulsives potentiellement accru. Chez ces patients, une dose journalière maximale de 150 mg doit être envisagée pour la durée totale du traitement.
Les facteurs de risque prédisposants doivent être recherchés pour chaque patient. Ces derniers englobent:
·administration concomitante d'autres médicaments connus pour réduire le seuil convulsif (p.ex. antipsychotiques, antidépresseurs, antipaludéens, tramadol, antihistaminiques sédatifs, théophylline, stéroïdes systémiques et quinolones);
·abus d'alcool (voir «Contre-indications»);
·antécédents de traumatisme crânien;
·diabète traité par hypoglycémiants ou insuline;
·prise de stimulants ou d'anorexigènes.
Les patients qui subissent une crise convulsive au cours de l'administration de Zyban doivent arrêter le traitement et ne plus jamais le reprendre.
Hypersensibilité
Zyban doit être arrêté si le patient développe des réactions d'hypersensibilité au cours du traitement. Le médecin traitant doit avoir conscience que les symptômes peuvent s'aggraver ou récidiver après l'arrêt de Zyban; il convient donc d'assurer l'administration d'un traitement symptomatique sur une durée suffisante (au moins une semaine). Des rashes cutanés, un prurit, des urticaires ou des douleurs thoraciques comptent parmi les symptômes typiques; mais des réactions plus sévères peuvent également se traduire notamment par un angio-œdème, des dyspnées/bronchospasmes, un choc anaphylactique, un érythème polymorphe ou un syndrome de Stevens-Johnson. Une arthralgie, une myalgie et une fièvre, associées à des rashes cutanés ou d'autres symptômes suggérant une hypersensibilité retardée, ont également été observées. Ces symptômes peuvent réaliser le tableau clinique de la maladie sérique (voir «Effets indésirables»). Chez la majorité des patients, les symptômes ont régressé après la suppression du bupropion et le début d'un traitement par antihistaminiques ou corticostéroïdes pour disparaître complètement au bout d'un certain temps.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Le bupropion est transformé dans une large mesure au niveau hépatique en métabolites actifs, eux-mêmes soumis à une métabolisation supplémentaire. Pour les patients souffrant de cirrhose hépatique légère à modérée, aucune différence significative sur le plan statistique n'a été observée au niveau des paramètres pharmacocinétiques du bupropion par rapport aux volontaires sains; toutefois, les taux plasmatiques du bupropion ont accusé une plus forte variabilité interindividuelle. Zyban devrait donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles hépatiques. Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique légère à modérée, une dose journalière de 150 mg est recommandée (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
En raison d'éventuels effets secondaires (p.ex. insomnie, bouche sèche, convulsions) pouvant indiquer des taux médicamenteux ou de métabolites élevés, tous les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Le bupropion est transformé dans une large mesure au niveau hépatique en métabolites actifs, eux-mêmes éliminés, après une métabolisation supplémentaire, par voie rénale. La dose recommandée est par conséquent de 150 mg une fois par jour chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale car le bupropion et ses métabolites peuvent s'accumuler plus que d'habitude chez ces patients (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»). Le patient devra être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels effets indésirables (p.ex. insomnie, bouche sèche, convulsions), étant donné que ces effets secondaires peuvent indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.
Patients âgés
Jusqu'à présent, l'expérience clinique n'a révélé aucune différence quant à la tolérance au bupropion entre les patients d'un âge avancé et les adultes plus jeunes. Cependant, il n'est pas exclu que certains patients âgés réagissent de manière plus sensible au bupropion, si bien qu'une dose journalière de 150 mg est recommandée.
Symptômes neuropsychiatriques
Des réactions neuropsychiatriques ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Une symptomatologie psychotique et maniaque a été observée, essentiellement chez des patients ayant des antécédents d'affection psychiatrique.
Une humeur dépressive peut constituer l'un des symptômes du sevrage tabagique. Une dépression, associée dans de rares cas à des idées suicidaires pouvant aller jusqu'à une tentative de suicide, a été observée chez certains patients lors d'une tentative de sevrage tabagique. Ces symptômes ont également été signalés pendant l'administration de Zyban, leur apparition étant en général survenue à un moment précoce du traitement.
Le bupropion est aussi homologué sous le nom commercial Wellbutrin XR pour le traitement d'épisodes dépressifs. Une méta-analyse d'études cliniques sur les antidépresseurs, contrôlées contre placebo et menées chez des adultes atteints de troubles dépressifs et d'autres maladies psychiatriques, a révélé une augmentation du risque d'idées suicidaires et de comportement suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par des antidépresseurs, par rapport aux patients ayant reçu un placebo.
Le médecin doit être conscient du risque d'apparition de symptômes dépressifs ou d'idées suicidaires prononcés chez les patients traités par le bupropion et il devra les conseiller et les surveiller de façon adéquate.
Les données obtenues en expérimentation animale indiquent un potentiel d'abus. Cependant, les études portant sur le potentiel d'abus chez l'être humain et une vaste expérience clinique révèlent que le bupropion ne possède qu'un faible potentiel d'abus.
Affections cardiovasculaires
Dans les études portant sur la désaccoutumance tabagique chez les patients souffrant d'affections cardiovasculaires ischémiques, le bupropion s'est avéré généralement bien toléré (voir «Propriétés/Effets»).
Syndrome de Brugada
Le bupropion peut révéler un syndrome de Brugada, une affection héréditaire rare du canal sodique cardiaque avec des modifications caractéristiques de l'ECG (élévation du segment ST et des ondes T anormales au niveau de la dérivation thoracique droite), qui peut entraîner un arrêt cardiaque et/ou une mort subite. La prudence est de mise chez les patients atteints de syndrome de Brugada ou présentant des facteurs de risque tels que des antécédents familiaux d'arrêt cardiaque ou de mort subite.
Augmentation de la pression artérielle
Au cours de l'emploi clinique, une augmentation de la pression artérielle a été signalée chez les patients ayant reçu du bupropion, seul ou en association avec une substitution nicotinique. Dans certains cas, il s'agissait d'une élévation de la pression artérielle grave (voir «Effets indésirables»), ayant nécessité un traitement immédiat. Ce phénomène a été observé chez les patients avec ou sans hypertension préexistante. Il convient de mesurer la pression artérielle au début du traitement et de la contrôler par la suite, surtout chez les patients présentant une hypertension existante. Lors d'une augmentation de la pression artérielle significative sur le plan clinique, un arrêt du traitement par Zyban devra être envisagé.
Des données limitées obtenues à partir d'études cliniques suggèrent que l'association de Zyban à un dispositif transdermique de nicotine permet d'obtenir des taux de succès plus élevés dans la désaccoutumance tabagique. Toutefois, un plus haut pourcentage de cas d'augmentation de la pression artérielle ayant nécessité un traitement a été relevé au sein du groupe traité par cette association. En cas de traitement associé utilisant un dispositif transdermique de nicotine, il est conseillé de procéder avec précaution et de pratiquer un contrôle hebdomadaire de la pression artérielle. Avant d'instaurer un traitement associant un dispositif transdermique nicotinique, le médecin doit tenir compte de l'information médicale concernant le dispositif transdermique en question.
Certaines interactions pharmacocinétiques peuvent entraîner une augmentation des taux plasmatiques de bupropion et de ses métabolites, ce qui peut conduire à une augmentation du potentiel d'effets indésirables. Lors de l'administration concomitante de bupropion avec d'autres médicaments susceptibles de modifier son métabolisme, la prudence est donc de rigueur (voir «Interactions»).
Voies d'administration inappropriées
Le bupropion est destiné uniquement à une administration par voie orale. Il existe des rapports signalant des cas d'inhalation de comprimés broyés ou d'injections de bupropion en solution. De telles formes d'administration comportent le risque d'une libération rapide, de l'absorption accélérée et d'un éventuel surdosage. Des crises de convulsions et/ou des cas de décès ont été rapportés à la suite d'administrations intranasales ou d'injections parentérales de bupropion.
Syndrome sérotoninergique
Un syndrome sérotoninergique a été rapporté lors de l'administration concomitante de bupropion avec des médicaments connus pour être associés à un syndrome sérotoninergique, y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Si un traitement concomitant par d'autres principes actifs sérotoninergiques est cliniquement justifié, une surveillance attentive du patient est recommandée, notamment pendant l'instauration du traitement et lors des augmentations de la dose (cf. «Interactions»).
La survenue d'un syndrome sérotoninergique a de plus été rapportée lors d'un surdosage de bupropion (cf. «Surdosage»).

Interactions

Zyban ne doit être administré aux patients recevant des médicaments connus pour réduire le seuil convulsif que pour des raisons cliniques impératives selon lesquelles le bénéfice médical escompté d'une désaccoutumance tabagique l'emporte sur le risque potentiellement accru de crises convulsives (voir «Mises en garde et précautions»).
La pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites n'est pas influencée par l'application concomitante de systèmes transdermiques de nicotine.
Les modifications physiologiques liées à l'arrêt du tabagisme peuvent influencer la pharmacocinétique de certains médicaments administrés simultanément, même indépendamment de l'administration de Zyban. Le tabagisme est associé à un accroissement de l'activité de l'isoenzyme CYP1A2. Après son arrêt, une clairance réduite et, en conséquence, des taux plasmatiques élevés de médicaments métabolisés par cette enzyme, peuvent survenir. Cela peut s'avérer important surtout pour les médicaments métabolisés essentiellement par le CYP1A2 et présentant une faible marge thérapeutique (p.ex. théophylline, tacrine et clozapine). Les conséquences cliniques d'un sevrage tabagique pour d'autres médicaments partiellement métabolisés par le CYP1A2 (p.ex. imipramine, olanzapine, clomipramine et fluvoxamine) ne sont pas connues. Des données limitées indiquent en outre que le tabagisme risque également d'induire le métabolisme du flécaïnide ou de la pentazocine.
Le bupropion est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est donc de rigueur lors de l'administration concomitante de médicaments agissant sur l'isoenzyme CYP2B6 (p.ex. orphénadrine, cyclophosphamide, ifosfamide, ticlopidine, clopidogrel).
Bien que le bupropion ne soit pas métabolisé par l'isoenzyme CYP2D6, des études in vitro sur le système P450 humain montrent que le bupropion ainsi que son métabolite l'hydroxybupropion inhibent l'isoenzyme CYP2D6. Dans une étude pharmacocinétique chez l'être humain, l'administration de bupropion a augmenté les concentrations plasmatiques de la désipramine. Cet effet a été décelable jusqu'à au moins 7 jours après la dernière administration. En cas d'administration concomitante de Zyban avec d'autres médicaments métabolisés principalement par cette isoenzyme, il est recommandé d'instaurer le traitement par ces médicaments (tels que certains β-bloquants, anti-arythmiques, ISRS, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques) par de faibles doses. Si Zyban est associé à une médication déjà administrée comprenant des médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6, une réduction posologique doit être envisagée. Ceci concerne surtout des substances à faible marge thérapeutique (voir «Pharmacocinétique»). Dans ces cas, les bénéfices escomptés d'un traitement par Zyban doivent être bien pesés contre les risques éventuels.
Les médicaments nécessitant pour agir une activation métabolique par voie du CYP2D6 (par exemple le tamoxifène) peuvent présenter une efficacité réduite lors d'une administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 tels que le bupropion.
Bien que le citalopram ne soit pas en premier lieu métabolisé par le CYP2D6, le bupropion a entraîné dans une étude une augmentation de 30% de la Cmax du citalopram et de 40% des valeurs d'AUC.
Étant donné que le bupropion est en majeure partie métabolisé, l'administration concomitante de substances induisant le métabolisme (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, ritonavir, éfavirenz) ou l'inhibant (p.ex. valproate) peut modifier l'efficacité clinique du bupropion.
Dans le cadre d'une série d'études réalisées chez des sujets sains, le ritonavir (100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou l'association de ritonavir (100 mg) et de lopinavir (400 mg) deux fois par jour a entraîné une diminution dose-dépendante de l'exposition au bupropion et à ses métabolites principaux d'environ 20 à 80%. L'éfavirenz (600 mg une fois par jour pendant deux semaines) a également entraîné une diminution de l'exposition au bupropion d'environ 55%. Cet effet du ritonavir/lopinavir et de l'éfavirenz pourrait être attribué à une induction du métabolisme du bupropion. Les patients recevant l'un de ces médicaments en même temps que le bupropion peuvent avoir besoin de doses plus élevées de bupropion mais il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée de bupropion.
Chez 12 volontaires, l'administration de doses orales multiples de bupropion n'a montré aucune influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique connue d'une dose unique de lamotrigine et a seulement entraîné une faible augmentation des valeurs d'AUC (aire sous la courbe) du glucuronide de lamotrigine. L'effet de la lamotrigine sur la cinétique du bupropion n'a pas été étudié.
Des résultats cliniques isolés indiquent une incidence plus élevée d'effets indésirables (tels que nausées, vomissements ou troubles neuropsychiatriques) chez les patients recevant du bupropion conjointement avec la lévodopa ou l'amantadine. La prudence est donc de rigueur en cas d'administration de Zyban à des patients sous traitement par la lévodopa ou l'amantadine.
Bien que les données cliniques ne révèlent aucune interaction pharmacocinétique entre le bupropion et l'alcool, de rares rapports ont fait état d'effets indésirables neuropsychiatriques ou d'une tolérance réduite à l'alcool chez des patients en ayant consommé au cours du traitement par Zyban. La consommation d'alcool devrait donc être réduite à un minimum, voire évitée, pendant ce traitement.
Des données post-commercialisation montrent une interaction pharmacodynamique possible entre le bupropion et les ISRS et les IRSN, entraînant un risque accru de syndrome sérotoninergique (cf. «Mises en garde et précautions»).
Les inhibiteurs de la monoamine oxydase A et B stimulent eux aussi les voies métaboliques catécholaminergiques, mais d'une autre manière que le bupropion. L'administration concomitante de Zyban et d'inhibiteurs de la MAO est contre-indiquée car elle fait augmenter le risque d'apparition d'effets secondaires (voir «Contre-indications»). Il faut respecter un intervalle d'au moins 14 jours entre l'arrêt d'un traitement par des inhibiteurs irréversibles de la MAO et le début du traitement par Zyban. Pour les inhibiteurs réversibles de la MAO, il faut respecter un intervalle d'au moins 24 heures.
L'administration concomitante de digoxine et de bupropion peut entraîner une diminution des concentrations de digoxine.
Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'AUC0–24h de la digoxine a été diminuée d'un facteur 1,6 et la clairance rénale a été augmentée d'un facteur 1,8.
Interactions avec des analyses de laboratoire, voir «Remarques particulières; Influence sur les méthodes de diagnostic».
Plusieurs études permettent de conclure que la durée de l'exposition au bupropion pourrait être prolongée par l'administration simultanée des comprimés retard de bupropion avec les repas (voir «Pharmacocinétique»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Dans certaines études épidémiologiques ayant examiné les résultats de grossesses chez des femmes exposées au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse, on a rapporté une corrélation avec un risque accru de malformations cardiovasculaires congénitales. Ces résultats ne sont pas homogènes entre les différentes études. Chez les femmes enceintes ou envisageant une grossesse, le médecin traitant doit considérer d'autres options thérapeutiques et ne prescrire du bupropion que si les avantages attendus prédominent par rapport aux risques potentiels dans le cas individuel. Il convient de recommander aux femmes enceintes d'arrêter de fumer sans avoir recours à un traitement médicamenteux.
Dans le registre international des grossesses, le nombre de malformations cardiaques congénitales observées de façon prospective lors de grossesses avec exposition prénatale au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse était de 9 sur 675 (1,3%).
Dans une étude rétrospective de la banque de données «Managed Care» (n = 7005 nourrissons), le pourcentage des malformations congénitales (2,3%) ou cardiovasculaires (1,1%), établi pour l'exposition au bupropion dans le premier trimestre (n = 1213 nourrissons), n'a pas été supérieur à celui constaté lors de l'emploi d'autres antidépresseurs dans le premier trimestre (n = 4743 nourrissons; 2,3% et 1,1% respectivement pour les malformations congénitales et cardiovasculaires) ou de l'emploi du bupropion en dehors du premier trimestre (n = 1049 nourrissons; 2,2% et 1,0% respectivement).
Une analyse rétrospective de contrôle de cas à partir des données de la National Birth Defects Prevention Study a examiné les données de 12'383 nourrissons en tant que cas et les données de 5869 nourrissons en tant que groupe de contrôle. Cette analyse a révélé un rapport statistiquement significatif entre la survenue de malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche chez le nourrisson et l'administration auto-rapportée de bupropion chez la mère en phase précoce de la grossesse (n = 10; OR corrigé = 2,6; IC à 95%: 1,2; 5,7). En revanche, aucun rapport n'a été constaté entre une administration de bupropion chez la mère et la survenue d'un autre type de malformation cardiaque ou de toutes les catégories de malformations cardiaques combinées.
Une autre analyse de contrôle des cas, faite à partir des données de la Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, a inclus 7913 nourrissons avec malformation cardiaque et 8611 nourrissons témoins. Elle n'a pas révélé d'augmentation statistiquement significative des malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche après exposition de la mère au bupropion (n = 2; OR corrigé = 0,4; IC à 95%: 0,1; 1,6). Elle a cependant montré un rapport statistiquement significatif entre les cas de communication interventriculaire et l'exposition au bupropion en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse (n = 17; OR corrigé = 2,5; IC à 95%: 1,3; 5,0).
Allaitement
Comme le bupropion et ses métabolites passent dans le lait maternel, il convient de recommander aux mères qui allaitent de n'utiliser Zyban qu'en cas de nécessité absolue ou de renoncer à l'allaitement pendant l'administration de Zyban.
Fertilité
On ne dispose pas de données sur les effets du bupropion sur la fertilité humaine. Une étude de reproduction sur des rats n'a fourni aucun indice d'une perturbation de la fertilité (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme d'autres médicaments à action centrale, le bupropion peut lui aussi compromettre certaines activités nécessitant un jugement et impliquant des facultés motrices et cognitives. Lorsqu'il s'agit de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines, la prudence est donc de rigueur aussi longtemps que le patient ne s'est pas assuré que sa capacité de performance n'est pas atteinte par la médication.

Effets indésirables

Le listage suivant donne des renseignements sur les effets indésirables basés sur l'expérience clinique et répartis en fonction de la classe d'organes.
Il est important de noter que l'arrêt du tabagisme est souvent associé à des symptômes de sevrage nicotinique, tels qu'agitation, insomnie, tremblements et sudation. Certains de ces symptômes sont également survenus en tant qu'effets indésirables en rapport avec l'administration de Zyban.
La description de la fréquence des effets indésirables se fonde sur les conventions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue: anémie, leucopénie et thrombopénie.
Affections du système immunitaire (cf. Affections de la peau et du tissu sous-cutané)
Fréquents: réactions d'hypersensibilité telles que l'urticaire.
Très rares: réactions d'hypersensibilité sévères, y compris angio-œdème, dyspnées/bronchospasmes et choc anaphylactique. L'apparition d'arthralgie, de myalgie et de fièvre a également été mentionnée en rapport avec des exanthèmes et d'autres symptômes, ce qui suggère une réaction d'hypersensibilité de type tardif. Ces symptômes peuvent réaliser le tableau clinique de la maladie sérique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: inappétence.
Très rares: troubles de la glycémie, hyponatrémie.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (30%) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Fréquents: agitation, états anxieux, dépressions (voir «Mises en garde et précautions»).
Occasionnels: confusion mentale.
Très rares: agressivité, hostilité, irritabilité, agitation, hallucinations, rêves anormaux, dépersonnalisation, idées délirantes, idées paranoïdes, crises de panique.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (13%).
Fréquents: tremblements, vertiges, troubles du goût, troubles de la concentration.
Rares: convulsions (voir plus bas* et voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Très rares: dystonie, ataxie, parkinsonisme, troubles de la coordination, troubles amnésiques, paresthésies, dysphémie.
Fréquence inconnue: syndrome sérotoninergique (cf. ci-dessous**)
Affections oculaires
Fréquents: troubles visuels.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: acouphènes.
Affections cardiaques
Occasionnels: tachycardie.
Très rares: palpitations, syncope.
Affections vasculaires
Occasionnels: élévation de la pression artérielle (parfois grave, notamment en cas d'association aux systèmes transdermiques de nicotine), bouffée congestive.
Très rares: vasodilatation, hypotension orthostatique.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: bouche sèche (12%), troubles gastro-intestinaux, y compris nausées et vomissements (10%).
Fréquents: douleurs abdominales, constipation.
Affections hépatobiliaires
Rares: enzymes hépatiques élevés, ictère, hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané (cf. Affections du système immunitaire)
Fréquents: rash cutané, prurit, sécrétion de sueur.
Rares: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, exacerbation de psoriasis, aggravation d'un syndrome de lupus érythémateux systémique, lupus érythémateux cutané, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), alopécie.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très rares: soubresauts musculaires, rhabdomyolyse (surtout après un surdosage).
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares: miction fréquente et/ou rétention urinaire, incontinence urinaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fièvre, asthénie.
Occasionnels: douleurs thoraciques.
* L'incidence des crises convulsives s'élève à environ 0,1% (1/1000). Les crises convulsives se manifestent le plus fréquemment sous forme de crise tonico-clonique généralisée. Ces crises sont parfois susceptibles d'entraîner une confusion postictale ou des troubles amnésiques (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
** Le syndrome sérotoninergique peut être la conséquence d'une interaction entre le bupropion et un médicament sérotoninergique ou la conséquence d'un surdosage de bupropion (cf. «Mises en garde et précautions» ainsi que «Interactions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Une obnubilation, une perte de connaissance et, dans des cas très rares, une rhabdomyolyse et des modifications de l'ECG, telles que troubles de la conduction (y compris allongement du complexe QRS) et arythmies, sont apparues en plus des troubles mentionnés sous «Effets indésirables». Bien que la plupart des patients s'en soient remis sans séquelles, des cas de décès ont également été signalés par suite d'un surdosage massif de bupropion.
L'administration de doses 10 fois supérieures aux doses thérapeutiques maximales a été signalée.
L'apparition d'un syndrome sérotoninergique a également été rapportée (voir «Mises en garde et précautions»).
Traitement
Les surdosages doivent être traités en milieu hospitalier. Il faut surveiller l'ECG et les fonctions vitales.
Il convient d'assurer la libération des voies aériennes, une oxygénation et une ventilation. L'administration de charbon activé est recommandée. On ne connaît aucun antidote spécifique du bupropion. Le traitement ultérieur doit être effectué en fonction de l'indication clinique ou, le cas échéant, doit obéir aux recommandations du centre national d'information toxicologique.

Propriétés/Effets

Code ATC
N06AX12
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Le bupropion agit par inhibition sélective du recaptage neuronal des catécholamines (noradrénaline et dopamine), mais n'influence que très peu le recaptage de l'indolamine (sérotonine). Le bupropion n'entraîne pas d'inhibition des monoamines-oxydases.
La manière dont le bupropion favorise la capacité des patients à ne plus fumer n'a pas encore été élucidée.
Efficacité clinique
Dans les études cliniques, les symptômes de sevrage nicotinique ont été moins fréquents sous bupropion que sous placebo. En plus, le désir de fumer une cigarette ou le besoin de fumer a été plus faible que sous placebo.
L'efficacité de Zyban a été démontrée dans trois études en double aveugle contrôlées par placebo et effectuées chez des fumeurs non dépressifs (n = 1940, ≥15 cigarettes/jour). Dans ces études, le traitement par Zyban a été accompagné de conseils individuels pour arrêter de fumer.
Dans la première étude (403), il s'agissait d'analyser le rapport dose-efficacité. Les patients ont été traités pendant 7 semaines par une des trois doses de Zyban (100 mg, 150 mg ou 300 mg/jour) ou par un placebo. L'arrêt du tabagisme a été défini par l'abstinence totale pendant les 4 dernières semaines de traitement (semaines 4 à 7). L'abstinence a été établie à l'aide d'un journal de patient et vérifiée par la concentration en monoxyde de carbone dans l'air expiré.
Les résultats de cette étude dose-efficacité avec Zyban ont révélé que le pourcentage de patients capables de parvenir à une abstinence de 4 semaines (semaines 4 à 7) a augmenté de manière dose-dépendante. Le traitement par Zyban (150 ou 300 mg/jour) était plus efficace par rapport au placebo. De plus, le traitement par Zyban (7 semaines à 300 mg/jour) était plus efficace que le placebo pour soutenir les patients dans leur prolongation de l'abstinence jusqu'à la 26e semaine (6 mois).
Nombre de patients en % ayant arrêté de fumer, en fonction du groupe thérapeutique (ITT)

* différence significative vs placebo (p<0,05).
Dans la deuxième étude (405), les quatre traitements suivants ont été comparés: Zyban 300 mg/jour, un dispositif transdermique de nicotine (NTS) 21 mg/jour, une association de Zyban 300 mg/jour et d'un NTS 21 mg/jour, et un placebo.
Les patients ont été traités pendant 9 semaines. Alors que le patient fumait encore, le traitement par Zyban a été instauré par une dose de 150 mg/jour, portée après 3 jours à 150 mg deux fois par jour. Après 1 semaine environ, au moment où le patient atteignait le jour cible de l'arrêt, le NTS à 21 mg/jour a été associé au traitement par Zyban. Pendant les semaines d'étude 8 et 9, la dose de NTS a été réduite à 14 mg ou 7 mg/jour. L'abstinence, définie par une abstinence totale pendant les semaines 4 à 7, a été établie à l'aide du journal du patient et vérifiée par la concentration de monoxyde de carbone dans l'air expiré.
Dans cette étude, les patients ayant reçu l'un des trois traitements ont atteint des taux d'abstinence de 4 semaines plus élevés que ceux maintenus sous placebo.
Nombre de patients en % ayant arrêté de fumer, en fonction du groupe thérapeutique (ITT)

* p <0,01 vs. placebo
*¹ p <0,01 vs. NTS
*² p = 0,05 vs. Zyban
Au cours du suivi des patients jusqu'à un an (sans autre traitement), Zyban et l'association de Zyban et de NTS étaient toujours supérieurs à l'administration de placebo en ce qui concerne le succès des patients à ne plus fumer. Le pourcentage d'abstinences durables était de 30% (24-35; IC à 95%) après 26 semaines chez les patients traités par Zyban, de 33% (27-39; IC à 95%) chez les patients traités par l'association et de 13% (7-18; IC à 95%) chez ceux sous placebo.
Après 52 semaines de traitement, le taux d'abstinence durable s'élevait à 23% (18-28; IC à 95%) chez les patients traités par Zyban, à 28% (23-34; IC à 95%) chez ceux traités par l'association et à 8% (3-12; IC à 95%) chez ceux sous placebo.
Dans une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo et portant sur l'emploi du bupropion (sous forme de comprimé retard) chez des fumeurs adultes, hospitalisés pour une affection cardiovasculaire aiguë, le bupropion a amélioré à court terme mais pas à long terme les taux de désaccoutumance tabagique par rapport aux taux obtenus chez les patients n'ayant participé qu'à un programme consultatif. Au cours du traitement de fumeurs hospitalisés souffrant d'affections cardiovasculaires aiguës, le bupropion semblait être bien toléré.

Pharmacocinétique

Absorption
Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 3 heures après administration orale de bupropion.
Trois études effectuées chez des sujets sains suggèrent que la durée de l'exposition au bupropion pourrait éventuellement être prolongée par la prise simultanée des comprimés retard de bupropion avec les repas. Lors de l'administration des comprimés après un repas, la concentration plasmatique maximale du bupropion (Cmax) a augmenté dans les trois études de 11%, de 16% et de 35% respectivement. L'exposition totale au bupropion (AUC) a augmenté dans les trois études de 17%, de 17% et de 19% respectivement.
Lors de l'administration régulière de 150 à 300 mg/jour, la cinétique du bupropion et de ses métabolites est linéaire.
Distribution
Le bupropion diffuse largement dans les tissus, le volume de distribution apparent étant de l'ordre de 2'000 L. Le bupropion et son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, sont liés aux protéines plasmatiques respectivement à raison de 84% et de 77%.
La liaison protéique du métabolite thréohydrobupropion est à peu près la moitié de celle du bupropion.
Métabolisme
Le bupropion est largement métabolisé dans l'organisme humain. Trois métabolites pharmacologiquement actifs ont été retrouvés dans le plasma, à savoir l'hydroxybupropion et les isomères d'amino-alcool, le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion. Ceux-ci pourraient avoir une importance clinique dans la mesure où ils sont présents dans le plasma à des concentrations égales, voire supérieures, à celles du bupropion. Après une administration unique de Zyban, les concentrations plasmatiques maximales d'hydroxybupropion et de thréohydrobupropion sont atteintes au bout de 6 h environ, celle d'érythrohydrobupropion n'étant pas décelable dans le plasma. Les métabolites actifs sont eux-mêmes dégradés en métabolites inactifs et éliminés dans les urines.
Des études in vitro révèlent que le bupropion est essentiellement métabolisé par le CYP2B6 en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, alors que le cytochrome P450 n'intervient pas dans la formation de thréohydrobupropion (voir «Interactions»).
Le bupropion et l'hydroxybupropion sont des inhibiteurs relativement faibles de l'isoenzyme CYP2D6 avec des valeurs Ki respectives de 21 et de 13,3 µM. Après l'administration concomitante de bupropion et de désipramine à des volontaires présentant une métabolisation accrue par l'isoenzyme CYP2D6, les valeurs de Cmax de la désipramine ont doublé et l'aire sous la courbe (AUC) a été multipliée par 5. Cet effet était décelable encore au moins 7 jours après la dernière administration de bupropion. Le bupropion n'étant lui-même pas métabolisé par l'isoenzyme CYP2D6, sa pharmacocinétique ne devrait pas être modifiée par la désipramine. Cependant, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de bupropion et de substrats de l'isoenzyme CYP2D6 (voir «Interactions»).
Après l'administration orale d'une dose unique de 150 mg de bupropion, aucune différence n'a été constatée entre fumeurs et non-fumeurs en ce qui concerne la Cmax, la Tmax, la T½, l'AUC, de même que la clairance du bupropion et de ses métabolites principaux.
En expérimentation animale, le bupropion a induit son propre métabolisme après administration subchronique. En revanche, il n'existe aucun indice chez l'être humain, que ce soit chez des volontaires ou des patients, suggérant une induction enzymatique par le bupropion ou l'hydroxybupropion après l'administration de bupropion à la posologie recommandée pendant 10 à 45 jours.
Dans une étude chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 100 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l'AUC et de la Cmax du bupropion de respectivement 22% et 21%. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax des métabolites du bupropion ont diminué de 0 à 44%. Dans une deuxième étude menée chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 600 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l'AUC et de la Cmax du bupropion de respectivement 66% et 62%. L'AUC et la Cmax des métabolites du bupropion ont diminué de 42 à 78%.
Dans une autre étude chez des volontaires sains, l'association de lopinavir (400 mg) et de ritonavir (100 mg) deux fois par jour a diminué l'AUC et la Cmax du bupropion de 57%. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax de l'hydroxybupropion ont diminué respectivement de 50% et 31%.
Élimination
Après l'administration orale de 200 mg de bupropion marqué au 14C chez l'être humain, 87% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines et 10% dans les selles. Seul 0,5% de la dose a été éliminé sous forme inchangée, ce qui reflète le métabolisme intense du bupropion.
Moins de 10% de cette dose radiomarquée (14C) ont été éliminés sous forme de métabolites actifs dans les urines.
Après administration orale, la clairance moyenne apparente du bupropion est de l'ordre de 200 L/h et la demi-vie d'élimination s'élève en moyenne à 20 h environ.
La demi-vie d'élimination de l'hydroxybupropion est de l'ordre de 20 h, l'AUC à l'état d'équilibre étant environ 14 à 17 fois supérieure à celle du bupropion. Le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion ont des demi-vies d'élimination plus longues que le bupropion, soit respectivement 37 et 33 h. Les AUC à l'état d'équilibre sont respectivement 8 et 1,6 fois plus élevées que celle du bupropion. Le bupropion et ses métabolites atteignent l'état d'équilibre en l'espace de 8 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique légère à modérée, aucune différence statistiquement significative au niveau des paramètres pharmacocinétiques du bupropion et de ses métabolites actifs n'a été constatée par rapport aux volontaires sains; toutefois, la variabilité interindividuelle était plus importante (voir «Mises en garde et précautions»). En cas de cirrhose hépatique sévère, la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l'AUC (area under the curve) du bupropion étaient fortement augmentées (différence moyenne d'environ 70%, soit trois fois plus); elles variaient davantage que chez les volontaires sains. La demi-vie moyenne était également rallongée (d'environ 40%). Par rapport aux valeurs obtenues chez les volontaires sains, la Cmax moyenne des métabolites était réduite (d'environ 30% à 70%), l'AUC moyenne plutôt augmentée (d'environ 30% à 50%) et la Tmax médiane (durée jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale) retardée (d'environ 20 heures); les demi-vies moyennes étaient prolongées (d'environ deux à quatre fois) (voir «Contre-indications»).
Troubles de la fonction rénale
L'élimination du bupropion et de ses principaux métabolites actifs pourrait être réduite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»). L'exposition au bupropion et/ou à ses métabolites a été augmentée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale ou d'une insuffisance rénale modérée à sévère.
Patients âgés
L'exposition totale au bupropion après l'administration d'une dose unique est comparable chez les patients jeunes et âgés. En revanche, après des doses répétées, la Cmax du bupropion était augmentée chez les patients âgés, la Cmax des métabolites actifs semblait augmenter et le bupropion et ses métabolites actifs tendaient à s'accumuler.
En ce qui concerne la tolérance, aucune différence n'a été constatée sur le plan clinique entre les patients adultes jeunes et âgés, une sensibilité accrue ne pouvant cependant être exclue chez les patients âgés (voir «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Études toxicologiques et/ou pharmacologiques chez l'animal
Dans les essais chez l'animal, le bupropion administré à des doses correspondant à plusieurs fois la dose thérapeutique utilisée chez l'homme a provoqué, entre autres, les symptômes dose-dépendants suivants: ataxie et convulsions chez le rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissements chez le chien ainsi qu'une augmentation de la mortalité dans les deux espèces animales.
En raison d'une induction enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'être humain, les valeurs d'exposition systémique chez l'animal correspondaient à peu près aux expositions systémiques chez l'être humain à la dose maximale recommandée.
Des altérations au niveau du foie, traduisant les effets de l'induction enzymatique hépatique, sont survenues dans les études chez l'animal. Administré aux doses recommandées, le bupropion n'induit cependant pas son propre métabolisme chez l'être humain. Cela indique que les effets observés au niveau hépatique chez les animaux de laboratoire ne sont que d'une portée limitée pour l'évaluation du bupropion et des risques qu'il implique.
Ont été examinés les effets du chlorhydrate de bupropion et de ses principaux métabolites sur le courant hERG dans des cellules rénales isolées d'embryons humains, de même que sur les paramètres du potentiel d'action de fibres de Purkinje de chien. Chez l'être humain, le bupropion et ses trois métabolites principaux ont réduit sans exception les amplitudes maximales du courant de queue hERG en fonction de la concentration. Mais il s'agissait surtout d'un raccourcissement concentration-dépendant de la durée du potentiel d'action, commun aux quatre substances, en particulier à deux concentrations maximales (10 et 100 µM). De plus, il est intervenu une certaine réduction de la vitesse maximale de dépolarisation (MRD) et de l'amplitude du segment ascendant (upstroke amplitude, UA). Le blocage du canal hERG aurait permis de s'attendre à une augmentation de la durée du potentiel d'action cardiaque. Cependant, le raccourcissement effectivement observé de ce paramètre et une réduction supplémentaire de la MRD et de l'UA suggèrent que le bupropion et ses métabolites agissent également sur d'autres canaux ioniques cardiaques. Cependant, ces derniers effets ont été observés à des concentrations bien supérieures à celles atteintes lors de l'emploi clinique du bupropion (voir «Surdosage»).
Mutagénicité, carcinogénicité
Aucun constat biologique significatif in vitro ou in vivo n'a été fait dans les études de génotoxicité.
Des études sur des souris et des rats confirment que le bupropion n'est pas cancérigène chez ces espèces.
Toxicité sur la reproduction
Fertilité
On n'a trouvé aucun indice d'une perturbation de la fertilité chez le rat à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (maximum recommended human dose, MRHD).
Grossesse
Aucun indice de tératogénicité n'a été trouvé chez le rat et le lapin à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 11 et 7 fois la MRHD (l'exposition à haute dose dans une des études sur des rats, avec 300 mg/kg/jour, a correspondu à 1,7 fois la dose humaine d'après l'AUC à l'état d'équilibre). Chez le lapin, on a observé une légère augmentation d'anomalies du squelette (incidence accrue de variantes anatomiques fréquentes, avec côte supplémentaire et ossification retardée des phalanges) à des doses correspondant environ à la dose maximale chez l'être humain ou la dépassant. Des poids réduits des fœtus ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Lors d'expositions à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la MRHD, on n'a pas observé d'effets indésirables chez les petits de rates ayant reçu du bupropion avant l'accouplement, pendant toute la phase de gestation et pendant la phase d'allaitement.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Il existe des rapports signalant des interférences entre le bupropion et certains tests urinaires rapides de dépistage de drogues, ayant conduit à des résultats faux-positifs, en particulier pour les amphétamines. Les résultats positifs devraient donc être vérifiés à l'aide de méthodes chimiques plus spécifiques.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Les comprimés retard Zyban ne doivent pas être conservés au-dessus de 25°C et doivent être conservés hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

55263 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés retard à 150 mg: 30 et 60 (A).

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Juin 2024.