Pharmacocinétique

Absorption
Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 3 heures après administration orale de bupropion.
Trois études effectuées chez des sujets sains suggèrent que la durée de l'exposition au bupropion pourrait éventuellement être prolongée par la prise simultanée des comprimés retard de bupropion avec les repas. Lors de l'administration des comprimés après un repas, la concentration plasmatique maximale du bupropion (Cmax) a augmenté dans les trois études de 11%, de 16% et de 35% respectivement. L'exposition totale au bupropion (AUC) a augmenté dans les trois études de 17%, de 17% et de 19% respectivement.
Lors de l'administration régulière de 150 à 300 mg/jour, la cinétique du bupropion et de ses métabolites est linéaire.
Distribution
Le bupropion diffuse largement dans les tissus, le volume de distribution apparent étant de l'ordre de 2'000 L. Le bupropion et son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, sont liés aux protéines plasmatiques respectivement à raison de 84% et de 77%.
La liaison protéique du métabolite thréohydrobupropion est à peu près la moitié de celle du bupropion.
Métabolisme
Le bupropion est largement métabolisé dans l'organisme humain. Trois métabolites pharmacologiquement actifs ont été retrouvés dans le plasma, à savoir l'hydroxybupropion et les isomères d'amino-alcool, le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion. Ceux-ci pourraient avoir une importance clinique dans la mesure où ils sont présents dans le plasma à des concentrations égales, voire supérieures, à celles du bupropion. Après une administration unique de Zyban, les concentrations plasmatiques maximales d'hydroxybupropion et de thréohydrobupropion sont atteintes au bout de 6 h environ, celle d'érythrohydrobupropion n'étant pas décelable dans le plasma. Les métabolites actifs sont eux-mêmes dégradés en métabolites inactifs et éliminés dans les urines.
Des études in vitro révèlent que le bupropion est essentiellement métabolisé par le CYP2B6 en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, alors que le cytochrome P450 n'intervient pas dans la formation de thréohydrobupropion (voir «Interactions»).
Le bupropion et l'hydroxybupropion sont des inhibiteurs relativement faibles de l'isoenzyme CYP2D6 avec des valeurs Ki respectives de 21 et de 13,3 µM. Après l'administration concomitante de bupropion et de désipramine à des volontaires présentant une métabolisation accrue par l'isoenzyme CYP2D6, les valeurs de Cmax de la désipramine ont doublé et l'aire sous la courbe (AUC) a été multipliée par 5. Cet effet était décelable encore au moins 7 jours après la dernière administration de bupropion. Le bupropion n'étant lui-même pas métabolisé par l'isoenzyme CYP2D6, sa pharmacocinétique ne devrait pas être modifiée par la désipramine. Cependant, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de bupropion et de substrats de l'isoenzyme CYP2D6 (voir «Interactions»).
Après l'administration orale d'une dose unique de 150 mg de bupropion, aucune différence n'a été constatée entre fumeurs et non-fumeurs en ce qui concerne la Cmax, la Tmax, la T½, l'AUC, de même que la clairance du bupropion et de ses métabolites principaux.
En expérimentation animale, le bupropion a induit son propre métabolisme après administration subchronique. En revanche, il n'existe aucun indice chez l'être humain, que ce soit chez des volontaires ou des patients, suggérant une induction enzymatique par le bupropion ou l'hydroxybupropion après l'administration de bupropion à la posologie recommandée pendant 10 à 45 jours.
Dans une étude chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 100 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l'AUC et de la Cmax du bupropion de respectivement 22% et 21%. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax des métabolites du bupropion ont diminué de 0 à 44%. Dans une deuxième étude menée chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 600 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l'AUC et de la Cmax du bupropion de respectivement 66% et 62%. L'AUC et la Cmax des métabolites du bupropion ont diminué de 42 à 78%.
Dans une autre étude chez des volontaires sains, l'association de lopinavir (400 mg) et de ritonavir (100 mg) deux fois par jour a diminué l'AUC et la Cmax du bupropion de 57%. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax de l'hydroxybupropion ont diminué respectivement de 50% et 31%.
Élimination
Après l'administration orale de 200 mg de bupropion marqué au 14C chez l'être humain, 87% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines et 10% dans les selles. Seul 0,5% de la dose a été éliminé sous forme inchangée, ce qui reflète le métabolisme intense du bupropion.
Moins de 10% de cette dose radiomarquée (14C) ont été éliminés sous forme de métabolites actifs dans les urines.
Après administration orale, la clairance moyenne apparente du bupropion est de l'ordre de 200 L/h et la demi-vie d'élimination s'élève en moyenne à 20 h environ.
La demi-vie d'élimination de l'hydroxybupropion est de l'ordre de 20 h, l'AUC à l'état d'équilibre étant environ 14 à 17 fois supérieure à celle du bupropion. Le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion ont des demi-vies d'élimination plus longues que le bupropion, soit respectivement 37 et 33 h. Les AUC à l'état d'équilibre sont respectivement 8 et 1,6 fois plus élevées que celle du bupropion. Le bupropion et ses métabolites atteignent l'état d'équilibre en l'espace de 8 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique légère à modérée, aucune différence statistiquement significative au niveau des paramètres pharmacocinétiques du bupropion et de ses métabolites actifs n'a été constatée par rapport aux volontaires sains; toutefois, la variabilité interindividuelle était plus importante (voir «Mises en garde et précautions»). En cas de cirrhose hépatique sévère, la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l'AUC (area under the curve) du bupropion étaient fortement augmentées (différence moyenne d'environ 70%, soit trois fois plus); elles variaient davantage que chez les volontaires sains. La demi-vie moyenne était également rallongée (d'environ 40%). Par rapport aux valeurs obtenues chez les volontaires sains, la Cmax moyenne des métabolites était réduite (d'environ 30% à 70%), l'AUC moyenne plutôt augmentée (d'environ 30% à 50%) et la Tmax médiane (durée jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale) retardée (d'environ 20 heures); les demi-vies moyennes étaient prolongées (d'environ deux à quatre fois) (voir «Contre-indications»).
Troubles de la fonction rénale
L'élimination du bupropion et de ses principaux métabolites actifs pourrait être réduite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»). L'exposition au bupropion et/ou à ses métabolites a été augmentée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale ou d'une insuffisance rénale modérée à sévère.
Patients âgés
L'exposition totale au bupropion après l'administration d'une dose unique est comparable chez les patients jeunes et âgés. En revanche, après des doses répétées, la Cmax du bupropion était augmentée chez les patients âgés, la Cmax des métabolites actifs semblait augmenter et le bupropion et ses métabolites actifs tendaient à s'accumuler.
En ce qui concerne la tolérance, aucune différence n'a été constatée sur le plan clinique entre les patients adultes jeunes et âgés, une sensibilité accrue ne pouvant cependant être exclue chez les patients âgés (voir «Mises en garde et précautions»).