Données précliniques

Études toxicologiques et/ou pharmacologiques chez l'animal
Dans les essais chez l'animal, le bupropion administré à des doses correspondant à plusieurs fois la dose thérapeutique utilisée chez l'homme a provoqué, entre autres, les symptômes dose-dépendants suivants: ataxie et convulsions chez le rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissements chez le chien ainsi qu'une augmentation de la mortalité dans les deux espèces animales.
En raison d'une induction enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'être humain, les valeurs d'exposition systémique chez l'animal correspondaient à peu près aux expositions systémiques chez l'être humain à la dose maximale recommandée.
Des altérations au niveau du foie, traduisant les effets de l'induction enzymatique hépatique, sont survenues dans les études chez l'animal. Administré aux doses recommandées, le bupropion n'induit cependant pas son propre métabolisme chez l'être humain. Cela indique que les effets observés au niveau hépatique chez les animaux de laboratoire ne sont que d'une portée limitée pour l'évaluation du bupropion et des risques qu'il implique.
Ont été examinés les effets du chlorhydrate de bupropion et de ses principaux métabolites sur le courant hERG dans des cellules rénales isolées d'embryons humains, de même que sur les paramètres du potentiel d'action de fibres de Purkinje de chien. Chez l'être humain, le bupropion et ses trois métabolites principaux ont réduit sans exception les amplitudes maximales du courant de queue hERG en fonction de la concentration. Mais il s'agissait surtout d'un raccourcissement concentration-dépendant de la durée du potentiel d'action, commun aux quatre substances, en particulier à deux concentrations maximales (10 et 100 µM). De plus, il est intervenu une certaine réduction de la vitesse maximale de dépolarisation (MRD) et de l'amplitude du segment ascendant (upstroke amplitude, UA). Le blocage du canal hERG aurait permis de s'attendre à une augmentation de la durée du potentiel d'action cardiaque. Cependant, le raccourcissement effectivement observé de ce paramètre et une réduction supplémentaire de la MRD et de l'UA suggèrent que le bupropion et ses métabolites agissent également sur d'autres canaux ioniques cardiaques. Cependant, ces derniers effets ont été observés à des concentrations bien supérieures à celles atteintes lors de l'emploi clinique du bupropion (voir «Surdosage»).
Mutagénicité, carcinogénicité
Aucun constat biologique significatif in vitro ou in vivo n'a été fait dans les études de génotoxicité.
Des études sur des souris et des rats confirment que le bupropion n'est pas cancérigène chez ces espèces.
Toxicité sur la reproduction
Fertilité
On n'a trouvé aucun indice d'une perturbation de la fertilité chez le rat à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (maximum recommended human dose, MRHD).
Grossesse
Aucun indice de tératogénicité n'a été trouvé chez le rat et le lapin à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 11 et 7 fois la MRHD (l'exposition à haute dose dans une des études sur des rats, avec 300 mg/kg/jour, a correspondu à 1,7 fois la dose humaine d'après l'AUC à l'état d'équilibre). Chez le lapin, on a observé une légère augmentation d'anomalies du squelette (incidence accrue de variantes anatomiques fréquentes, avec côte supplémentaire et ossification retardée des phalanges) à des doses correspondant environ à la dose maximale chez l'être humain ou la dépassant. Des poids réduits des fœtus ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Lors d'expositions à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la MRHD, on n'a pas observé d'effets indésirables chez les petits de rates ayant reçu du bupropion avant l'accouplement, pendant toute la phase de gestation et pendant la phase d'allaitement.