CompositionPrincipes actifs
Vertéporfine
Excipients
Lactose monohydraté, 1,2-Dimyristoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine, phosphatidyl glycérol d'œuf, palmitate d'ascorbyle (E 304), butylhydroxytoluène (E 321)
Indications/possibilités d’emploiVisudyne est indiqué dans le traitement de patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge présentant
une néovascularisation choroïdienne (NVC) rétrofovéolaire à prédominance visible,
une NVC rétrofovéolaire occulte montrant des signes d'évolution récente ou en cours de maladie (voir «Propriétés/Effets»)
ainsi que chez les patients présentant une NVC rétrofovéolaire due à la myopie pathologique.
La thérapie photodynamique est un procédé hautement spécialisé. Le traitement par Visudyne ne doit être appliqué que par un ophtalmologue expérimenté dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge et uniquement si l'on dispose de l'infrastructure nécessaire (comme laser, angiographie de fluorescence) et de l'expérience requise pour l'interprétation des angiographies.
Posologie/mode d’emploiPosologie usuelle (adultes, y compris patients âgés de plus de 65 ans)
Le traitement par Visudyne comprend deux étapes:
La première étape consiste en une perfusion intraveineuse de Visudyne pendant 10 minutes, à la dose de 6 mg/m² de surface corporelle, diluée dans 30 ml de solution pour perfusion (voir «Manipulation et élimination»).
La seconde étape consiste à activer Visudyne par la lumière, 15 minutes après le début de la perfusion (voir «Mode d'application»).
Lorsque les deux yeux doivent être traités, l'application de lumière sur le deuxième œil se fera juste après l'application de lumière sur le premier œil, mais pas plus tard que 20 minutes après le début de la perfusion.
Les patients seront réexaminés tous les trois mois. En cas de réapparition d'une fuite au niveau du NVC, le traitement par Visudyne peut être répété jusqu'à 4 fois par an.
Instructions spéciales pour la posologie
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Un traitement par Visudyne doit être soigneusement pesé chez les patients avec insuffisance hépatique modérée. On ne dispose d'aucune expérience chez les patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Contre-indications»). Comme la vertéporfine est excrétée principalement par voie biliaire (hépatique), une exposition excessive à la vertéporfine est possible. L'exposition à la vertéporfine n'est pas significativement augmentée en cas d'insuffisance hépatique légère (voir «Pharmacocinétique») et ne nécessite pas d'adaptation des doses.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
On ne dispose pas d'études sur Visudyne chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Les propriétés pharmacologiques (élimination rénale minime) ne suggèrent cependant pas qu'une adaptation des doses soit nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
Visudyne n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques. Visudyne n'est pas indiqué chez ces patients.
Patients âgés (65 ans et plus)
La posologie chez les patients âgés (65 ans et plus) est identique à celle appliquée chez les patients plus jeunes (voir «Pharmacocinétique»).
Mode d'application
Ce médicament est uniquement destiné à l'administration par voie intraveineuse.
Pour l'activation par la lumière, on utilise un rayon lumineux athermique rouge (longueur d'onde 689 nm ± 3 nm), généré par un laser à diodes, à l'aide d'une optique en fibre de verre montée sur la lampe à fente et dirigée sur la lésion néovasculaire choroïdienne au travers d'un verre de contact approprié. À l'intensité de lumière recommandée de 600 mW/cm2, il faut 83 secondes pour appliquer la dose de lumière nécessaire de 50 J/cm2.
La plus grande dimension linéaire de la lésion néovasculaire choroïdienne est estimée sur l'angiographie à la fluorescéine et sur la photographie du fond d'œil. Toutes les néoformations vasculaires, le sang et/ou la fluorescence bloquée doivent être recouverts par le rayon lumineux. Afin d'assurer le traitement de lésions mal délimitées, une marge additionnelle de 500 µm sera ajoutée autour de la lésion visible. Le point angulaire nasal de la zone de traitement doit être distant d'au moins 200 µm du point angulaire temporal de la papille. Dans les études cliniques, le diamètre maximal de la surface illuminée était de 6'400 µm lors du premier traitement. Pour le traitement d'une lésion plus large que la surface illuminée, le rayon lumineux couvrira la partie de la lésion la plus atteinte.
Pour obtenir un effet thérapeutique optimal, il est important de se conformer aux recommandations ci-dessus.
Contre-indicationsPatients atteints de porphyrie
Hypersensibilité connue à la vertéporfine ou à l'un des excipients
Insuffisants hépatiques sévères
Mises en garde et précautionsSensibilité à la lumière après le traitement
Les patients traités par Visudyne restent sensibles à la lumière pendant 48 heures après la perfusion (voir aussi «Surdosage»). Pendant cette période, les patients doivent éviter d'exposer la partie de leur peau non protégée, leurs yeux ou les autres zones corporelles à un ensoleillement direct ou à une lumière blanche artificielle (comme par ex. utilisé dans des salons de bronzage, des lampes halogènes de forte intensité ou des lampes scialytiques puissantes comme celles utilisées dans les blocs opératoires ou les cabinets dentaires). De même, une exposition prolongée à la lumière émise par des appareils médicaux électroluminescents tels que les sphygmo-oxymètres doit être évitée pendant 48 heures après l'administration de Visudyne.
Au cas où les patients doivent sortir dans la journée durant les premières 48 heures qui suivent le traitement, ils doivent protéger leur peau et leurs yeux en portant des vêtements protecteurs et des lunettes de soleil sombres. Les écrans solaires UV ne sont pas efficaces contre les réactions de photosensibilisation.
La lumière intérieure ambiante est sans danger. Les patients ne doivent pas rester dans l'obscurité mais bien plus s'exposer à lumière intérieure ambiante de façon à accélérer la dégradation de la vertéporfine; ce processus s'appelle photo-blanchiment («photobleaching»).
Insuffisance hépatique
La vertéporfine est métabolisée par le foie et excrétée avec la bile. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique, un traitement par Visudyne sera soigneusement pesé car aucune expérience avec ces patients n'est disponible actuellement.
Acuité visuelle
Les patients qui présentent une perte de la vision sévère (équivalente à 4 lignes ou plus) dans la semaine qui suit le traitement pourront se soumettre à un nouveau traitement uniquement lorsque leur vision sera revenue à l'état initial d'avant le traitement et que le médecin traitant aura soigneusement évalué le rapport bénéfice/risque.
Extravasation
Il faudra veiller à appliquer soigneusement la technique de perfusion. L'extravasation de Visudyne peut provoquer de fortes douleurs, une inflammation, des tuméfactions, la formation de vésicules, des changements de coloration et des nécroses de la peau au site d'injection, en particulier si la zone affectée est exposée à la lumière. Un traitement analgésique peut s'avérer nécessaire pour soulager les douleurs. En cas d'extravasation de Visudyne, on arrêtera immédiatement la perfusion et on appliquera des compresses froides. La surface atteinte sera soigneusement protégée d'une exposition directe à la lumière blanche, jusqu'à disparition de la tuméfaction et du changement de coloration. Afin d'éviter toute extravasation, une voie veineuse impeccable doit être posée avant le début de la perfusion par Visudyne, et surveillée. La veine la plus large du bras, de préférence la veine antécubitale, doit être utilisée pour la perfusion, on évitera les petites veines du dos de la main.
Surveillance médicale pendant la perfusion
Dans le cadre de perfusions de Visudyne, des douleurs thoraciques, des réactions vaso-vagales et des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées. Aussi bien les réactions vaso-vagales que celles d'hypersensibilité peuvent être accompagnées de symptômes généraux comme syncope, sueurs, vertiges, éruptions cutanées, difficultés respiratoires, sensation de chaleur et modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Dans de rares cas, ces réactions ont pu s'avérer sévères et ont possiblement pu être associées également à des convulsions. Les patients doivent être sous surveillance médicale étroite pendant la perfusion de Visudyne.
Des cas de réactions anaphylactiques ont été observés chez les patients ayant reçu Visudyne. Si une réaction anaphylactique ou une autre réaction allergique grave survient pendant ou après la perfusion, l'administration de Visudyne doit aussitôt être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.
Patients sous anesthésie
On ne dispose d'aucune donnée clinique sur l'utilisation de Visudyne chez des patients anesthésiés. Dans le sang humain in vitro, la vertéporfine utilisée à une concentration 5 fois supérieure à la concentration plasmatique maximale attendue chez les patients traités, a induit une légère activation du complément. Bien qu'aucune activation du complément cliniquement significative n'ait été observée lors d'études cliniques, des réactions anaphylactiques ont été rapportées depuis la commercialisation de Visudyne dans le cadre de la surveillance des risques liés aux médicaments.
Traitement du second œil
Pendant les études cliniques, seul un œil a été traité. Toutefois, si le traitement de l'autre œil s'avère nécessaire, le deuxième œil sera traité immédiatement à la lumière après l'application de la lumière sur le premier œil, mais pas plus tard que 20 minutes après le début de la perfusion.
Patients avec angine de poitrine ou hypertension artérielle
Aucune expérience clinique n'est disponible chez les patients souffrant d'angine de poitrine instable (classe III ou IV) ni chez ceux atteints d'hypertension artérielle non contrôlée.
InteractionsAucune étude spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée chez l'être humain. De nombreux médicaments peuvent influencer l'effet de Visudyne en raison de leur mode d'action. Des exemples théoriquement possibles sont donnés ci-après.
Autres agents photosensibilisants
Il est possible que l'utilisation simultanée d'autres agents photosensibilisants (par ex. tétracyclines, sulfamides, phénothiazines, sulfonylurée, substances hypoglycémiantes, diurétiques thiazidiques et griséofulvine) renforce la sensibilité à la lumière.
Neutralisants des radicaux libres
Bien qu'il n'y ait pas d'évidence clinique, les antioxydants (par ex. le β-carotène) ou les médicaments neutralisant les radicaux libres (par ex. le diméthyle sulfoxyde (DMSO), le formiate, le mannitol ou l'alcool) ou captant les espèces d'oxygène réactives générées par la vertéporfine pourraient entraîner une réduction de l'activité de la vertéporfine.
Médicaments favorisant l'absorption de la vertéporfine dans l'endothélium vasculaire
Les médicaments tels que les bloqueurs des canaux calciques, la polymyxine B ou la radiothérapie peuvent modifier l'endothélium avec pour conséquence une augmentation de la captation tissulaire de la vertéporfine en cas d'usage simultané.
Médicaments contre les occlusions vasculaires
Comme le mécanisme d'action fondamental de la vertéporfine repose sur une occlusion de vaisseaux sanguins, il est théoriquement possible que des substances telles que les vasodilatateurs ou les anticoagulants et les antiagrégants plaquettaires (par ex. inhibiteurs de la thromboxane-A2) diminuent l'action de la vertéporfine.
Grossesse, allaitementGrossesse
On ne dispose pas de données cliniques suffisantes sur la vertéporfine chez la femme enceinte. Des effets tératogènes ont été mis en évidence lors de l'utilisation de vertéporfine chez une espèce animale (rat) (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Visudyne ne doit pas être utilisé durant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
La vertéporfine et son métabolite diacide ont été détectés dans le lait maternel. Après la perfusion d'une quantité de 6 mg/m2 chez une femme qui allaite, la vertéporfine a été retrouvée à une concentration correspondant à jusqu'à 66% de la concentration plasmatique (112,5 µg/ml), mais a baissé en l'espace de 24 heures sous la limite de détection (2 ng/ml). De même, le métabolite diacide de la vertéporfine était détectable pendant 48 heures, mais à des concentrations maximales plus basses. La quantité du métabolite diacide excrété dans le lait maternel au jour 2 après le traitement (soit de l'heure 24 à l'heure 48) a été estimée à une valeur maximale de 7,5 µg, ce qui correspond à 0,075% environ de la dose administrée à la mère. La quantité du métabolite diacide diminue ensuite de 50% environ par jour. Afin d'éviter l'apparition d'éventuels effets indésirables chez le nourrisson allaité au sein, il faudra soit sevrer le nourrisson avant le traitement par Visudyne, soit pomper et jeter le lait pendant au moins 96 heures. Toutefois, par principe, lorsque le moment de l'instauration du traitement sera fixé, il faudra peser le bénéfice du traitement par rapport aux désavantages encourus par le nourrisson lors de l'interruption de l'allaitement.
Fertilité
On ne dispose d'aucune donnée sur la fertilité chez l'être humain en cas d'exposition à la vertéporfine. On n'a pas observé d'effets sur la fertilité chez les mâles ni les femelles de rats (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesVisudyne a une influence importante sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Après traitement par Visudyne, les patients peuvent développer des troubles visuels passagers tels qu'une vision anormale, une diminution de l'acuité visuelle ou une altération du champ visuel susceptible de gêner la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Les patients ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant que les symptômes persistent (voir «Effets indésirables»).
Effets indésirablesFréquences
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100<1/10), occasionnels (≥1/1000<1/100), rares (≥1/10'000<1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques, et sont vraisemblablement imputables au traitement par Visudyne. En outre, la liste ci-dessous contient également des effets indésirables issus de l'expérience post-commercialisation (post-marketing surveillance, ci-après abrégé en «PMS») de Visudyne. Comme ces réactions ont été rapportées volontairement par une population de taille indéterminée, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence de manière fiable, raison pour laquelle elles sont considérées comme fréquence inconnue.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité, en partie d'évolution sévère (voir «Mises en garde et précautions»)1, 2
Fréquence inconnue (PMS): réaction anaphylactique
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées1, 2
Occasionnels: hypoesthésie
Affections oculaires
Fréquents: troubles visuels, tels que vision imprécise, peu claire, floue, ainsi que taches lumineuses, acuité visuelle réduite3, altérations du champ visuel tels que halos gris ou sombres, scotome et taches noires
Occasionnels: décollement de la rétine , hémorragie rétinienne, hémorragie du corps vitré, œdème de la rétine2
Rares: troubles circulatoires des vaisseaux rétiniens ou de la choroïde2
Fréquence inconnue (PMS): déchirures de l'épithélium pigmentaire rétinien, œdème maculaire
Affections cardiaques
Fréquence inconnue (PMS): fréquence cardiaque irrégulière
Affections vasculaires
Fréquents: réactions vaso-vagales (syncope/présyncope) (voir «Mises en garde et précautions»)1,2
Occasionnels: hypertension artérielle
Fréquence inconnue (PMS): variations de la pression artérielle (voir «Mises en garde et précautions»)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée1, 2
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: réactions de photosensibilité (voir «Mises en garde et précautions»)
Occasionnels: prurit1, 2, éruption1, 2, urticaire1, 2
Fréquence inconnue (PMS): hyperhidrose
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs dorsales, douleurs thoraciques (irradiant en partie notamment dans la ceinture pelvienne ou scapulaire) survenant surtout pendant la perfusion
Affections des organes de reproduction et des seins
Fréquence inconnue (PMS): douleurs pelviennes
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents: asthénie, douleurs thoraciques2, douleurs locales, œdèmes, inflammations, extravasation (voir «Mises en garde et précautions»)
Occasionnels: pyrexie, hémorragies locales, colorations, réactions d'hypersensibilité
Fréquence inconnue (PMS): malaise, bouffées de chaleur, obnubilation, formation de vésicules au site d'injection, nécrose cutanée au site d'injection
Investigations
Fréquents: hypercholestérolémie
1 Des réactions vasovagales (présyncope) et des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées lors de traitements par Visudyne. Les symptômes généraux comprennent céphalées, malaise, syncope, sueurs, vertiges, éruption cutanée, urticaire, prurit, dyspnée, bouffées de chaleur et variations de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque. Dans de rares cas, ceux-ci peuvent s'avérer sévères et être associés à des convulsions.
2 La classification de la fréquence des événements indésirables du médicament signalés spontanément repose sur l'analyse regroupée des études cliniques contrôlées contre placebo dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge et la myopathie pathologique.
3 Chez 2,1% des patients traités par vertéporfine dans les études de phase III contrôlées contre placebo et chez moins de 1% des patients dans les études non contrôlées, il a été rapporté une baisse de l'acuité visuelle sévère de 4 lignes ou plus dans les 7 jours suivant le traitement. Les événements se sont produits principalement chez des patients ayant des lésions NVC occultes causées par la DMLA. Une récupération partielle de l'acuité visuelle a été observée chez certains patients.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAucun cas de surdosage n'a été décrit. Un surdosage du médicament et/ou de lumière appliquée à l'œil traité peut provoquer un trouble non sélectif de l'irrigation sanguine dans des vaisseaux rétiniens normaux, avec la possibilité d'une aggravation sévère de la vision.
Un surdosage du médicament peut prolonger de plusieurs jours la période de temps pendant laquelle le patient est sensible à la lumière. A la dose d'environ 20 mg/m², qui correspond à un surdosage d'un facteur 3 environ, la période de sensibilité à la lumière s'est étendue à 6-7 jours. En conséquence, dans de tels cas, les patients devront protéger leur peau et leurs yeux de la lumière solaire ou de la lumière artificielle intense, pendant une période plus longue et proportionnelle au surdosage.
Propriétés/EffetsCode ATC
S01LA01
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
La vertéporfine, connue également sous le nom de dérivé monoacide d'une benzoporphyrine (BPD-MA), se trouve sous forme de mélange 1:1 de deux régioisomères, le BPD-MAC et le BPD-MAD, possédant une activité équivalente. La vertéporfine, un agent photosensibilisant, est activée par la lumière. Concernant les régioisomères, on a rapporté qu'ils possédaient des propriétés photodynamiques comparables. Après activation par la lumière et en présence d'oxygène, la vertéporfine engendre des agents cytotoxiques. Dans ce processus, l'énergie absorbée par la porphyrine est transférée à l'oxygène, ce qui génère de l'oxygène singulet hautement réactif et éphémère. Sur sa distance de diffusion, l'oxygène singulet altère les structures biologiques. Ceci entraîne localement des occlusions vasculaires, des lésions cellulaires et, dans certaines conditions, la mort cellulaire.
Le traitement de certaines maladies par des agents photosensibilisants et leur activation par la lumière est désigné sous le nom de thérapie photodynamique (TPD). La dose de vertéporfine recommandée n'est pas cytotoxique en soi.
Dans le plasma, la vertéporfine est transportée principalement par les LDL (Low Density Lipoproteins, lipoprotéines de faible densité). La sélectivité de la thérapie photodynamique (TPD) sous vertéporfine se base, d'une part, sur une exposition lumineuse localisée, et, d'autre part, sur le captage sélectif et rapide ainsi que sur l'accumulation de vertéporfine dans les cellules à prolifération rapide, y compris dans l'endothélium des néovaisseaux choroïdiens. On présume que cette accumulation est imputable à une augmentation de l'expression des récepteurs des LDL dans les cellules qui prolifèrent.
Dans l'œil de lapin et de singe présentant une néovascularisation choroïdienne (NVC), une occlusion sélective des néovaisseaux a été observée après administration intraveineuse de vertéporfine et traitement subséquent à la lumière laser à 689 nm, tandis que les gros vaisseaux choroïdiens normaux sont restés ouverts. Après le traitement par Visudyne, l'occlusion de la néovascularisation choroïdienne a été démontrée par angiographie en fluorescence.
Pharmacodynamique
Voir «mécanisme d’action»
Efficacité clinique
Dégénérescence maculaire liée à l'âge avec lésions rétrofovéolaires à prédominance visible
Visudyne a été examiné au cours de deux études randomisées multicentriques, menées en double-aveugle et avec contrôle placebo BPD OCR 002 A et B (traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge par la thérapie photodynamique [TAP] A et B). Au total, 609 patients ont pris part à ces études (402 Visudyne, 207 placebo).
L'objectif était de démontrer l'efficacité et la tolérance à long terme de la thérapie photodynamique (TPD) avec la vertéporfine pour limiter la baisse de l'acuité visuelle chez les patients ayant des néovascularisations choroïdiennes (NVC) rétrofovéolaires consécutives à une dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).
Le critère principal d'efficacité était le taux de répondeurs, défini comme la proportion de patients perdant, au 12ème mois après le début du traitement, moins de 15 lettres (correspondant à 3 lignes) d'acuité visuelle (mesurée par échelle ETDRS) par rapport à la vision du départ.
Les critères d'inclusion pour le traitement étaient les suivants: patients de plus de 50 ans, présence de NVC secondaires à une DMLA, présence de lésions visibles lors de NVC (définie comme une zone bien limitée à l'angiographie en fluorescence), NVC rétrofovéolaires localisées (impliquant le centre géométrique de la zone fovéolaire avasculaire), surface de NVC visibles plus NVC occultes ≥ 50% de la surface totale de la lésion, dimension linéaire maximale de la lésion totale ≤9 surfaces papillaires (selon les critères de l'étude MPS Macular Photocoagulation Study) et meilleure acuité visuelle corrigée entre 34 et 73 lettres (soit environ 20/40 et 20/200) pour l'œil à traiter. La présence de NVC occultes (fluorescence mal délimitée à l'angiogramme) n'était pas un critère d'exclusion.
Les résultats indiquent que, à 12 mois, Visudyne était statistiquement supérieur au placebo en termes de taux de patients répondant au traitement. Les études ont montré une différence de 15% entre les groupes de traitement (61% de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 46% chez les patients sous placebo, p < 0,001, analyse ITT). Cette différence de 15% entre les groupes de traitement s'est maintenue à 24 mois (53% de répondeurs sous Visudyne contre 38% sous placebo, p < 0,001).
Le sous-groupe de patients présentant une NVC à prédominance visible (la composante visible comprenait 50% ou plus de la surface totale de la lésion) (n = 243; Visudyne 159, placebo 84) était davantage susceptible de retirer un plus grand bénéfice du traitement. Après 12 mois, une différence de 28% a été observée entre les deux groupes de traitement (67% de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 39% chez les patients sous placebo, p < 0,001); le bénéfice s'est maintenu à 24 mois (59% contre 31%, p < 0,001).
Chez les patients poursuivant comme prévu le traitement (étude TAP), les données de suivi à long terme montrent que les résultats sur la vision observés à 24 mois persistent jusqu'à 60 mois.
Au cours de l'étude TAP, pour tous types de lésions confondus, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1ère année suivant le diagnostic, de 2,4 pour la 2ème année au cours de la phase randomisée contrôlée contre placebo, de 1,3 pour la 3ème année, ainsi que de 0,4 pour la 4ème année et 0,1 pour la 5ème année durant la phase d'extension en ouvert.
Aucun problème supplémentaire de tolérance n'a été identifié.
Dégénérescence maculaire liée à l'âge avec NVC occultes sans néovaisseaux visibles
Deux études multicentriques, randomisées, menées en double aveugle avec contrôle placebo sur 24 mois, BPD OCR 003 AMD (Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD]) et BPD OCR 013 (Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO]), ont été conduites chez des patients atteints de DMLA et présentant des NVC rétrofovéolaires uniquement avec lésions occultes sans néovaisseaux visibles.
Dans une étude (BPD OCR 003 AMD) on a constaté après deux ans un avantage thérapeutique statistiquement significatif; ce bénéfice statistiquement significatif n'a cependant pas été confirmé par la seconde étude (BPD OCR 013). Le bénéfice apporté par Visudyne n'a pas été démontré de manière consistante dans cette population de patients. Un résumé des résultats de cette étude figure ci-dessous.
L'étude BPD OCR 003 AMD a inclus des patients avec NVC occultes rétrofovéolaires sans néovaisseaux visibles et dont les scores d'acuité visuelle étaient > 50 lettres (20/100), ou avec NVC et néovaisseaux visibles et dont les scores d'acuité visuelle étaient > 70 lettres (20/40).
Les NVC occultes sans NVC rétrofovéolaires visibles contenaient du sang ou avaient montré une progression de la maladie dans les 3 mois précédant la randomisation. La progression de la maladie était définie comme une perte documentée de 6 lettres ou plus, basée sur l'évaluation de la meilleure acuité visuelle corrigée (échelle ETDRS) ou la mise en évidence par angiographie à la fluorescéine d'une augmentation de 10% ou plus de la lésion (dans sa plus grande dimension linéaire). 339 patients (225 sous vertéporfine, 114 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d'efficacité était le même que dans l'étude BPD OCR 002 (voir ci-dessus).
Au 12ème mois, l'étude n'a pas montré de résultats statistiquement significatifs concernant le critère principal d'efficacité (taux de répondeurs de 49,3% contre 45,6%; p = 0,517). Au 24ème mois, une différence statistiquement significative de 12,9% en faveur de Visudyne a été observée par rapport au placebo (46,2% contre 33,3%; p = 0,023). Un groupe de patients ayant des NVC occultes sans néovaisseaux visibles (n = 258) a montré une différence statistiquement significative de 13,7% en faveur de Visudyne par rapport au placebo (45,2% contre 31,5%; p = 0,032).
L'étude BPD OCR 013 a inclus des patients avec NVC occultes rétrofovéolaires sans néovaisseaux visibles et une acuité visuelle de 73-34 lettres (20/40 – 20/200). Les patients porteurs de lésions de > 4 surfaces de papille (MPS) devaient avoir une acuité visuelle de < 65 lettres (< 20/50) avant le début du traitement. 364 patients (244 sous vertéporfine, 120 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d'efficacité primaire était le même que celui des études BPD OCR 002 et BPD OCR 003 AMD (voir ci-dessus), si ce n'est qu'un critère supplémentaire a été défini après 24 mois. Un autre paramètre d'efficacité a été défini: la proportion des patients qui avaient une perte d'acuité visuelle de moins de 30 lettres (i.e. 6 lignes) par rapport aux valeurs initiales à 12 et à 24 mois. L'étude n'a trouvé aucun résultat statistiquement significatif au niveau du paramètre d'efficacité primaire à 12 mois (la proportion des patients perdant moins de 15 lettres était de 62,7% versus 55,0%, p = 0,158; la proportion des patients perdant moins de 30 lettres était de 84,0% versus 83,3%, p = 0,868), ni à 24 mois (la proportion des patients perdant moins de 15 lettres était de 53,3% versus 47,5%, p = 0,300; la proportion des patients perdant moins de 30 lettres était de 77,5% versus 75,0%, p = 0,602).
Myopie pathologique
Une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo, BPD OCR 003 PM (Verteporfin in Photodynamic Therapy-Pathologic Myopia [VIP-PM]), a été conduite chez des patients présentant une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire secondaire à une myopie pathologique. Au total, 120 patients ont été inclus dans l'étude (81 sous Visudyne, 39 sous placebo). Les posologies et le nombre de traitements ont été identiques à ceux des études conduites avec les patients présentant une DMLA.
Au 12ème mois, un bénéfice en faveur de Visudyne est apparu pour le critère principal d'efficacité (pourcentage de patients perdant moins de 3 lignes d'acuité visuelle) - de 86% pour Visudyne contre 67% pour le placebo, p = 0,011. Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 lignes d'acuité visuelle était de 72% pour Visudyne et de 44% pour le placebo (p = 0,003).
Au 24ème mois, 79% des patients sous Visudyne contre 72% des patients sous placebo ont perdu moins de 3 lignes d'acuité visuelle (p = 0,38). Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 lignes d'acuité visuelle était de 64% pour Visudyne et de 49% pour le placebo (p = 0,106).
Ces chiffres indiquent que le bénéfice pourrait diminuer avec le temps.
Chez les patients poursuivant comme prévu le traitement par Visudyne après 24 mois de traitement par Visudyne (étude VIP-PM), les données de suivi à long terme montrent que les résultats sur la vision observés à 24 mois persistent jusqu'à 60 mois.
Au cours de l'étude VIP-PM dans l'indication myopie pathologique, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1ère année suivant le diagnostic, de 1,8 pour la 2ème année, de 0,4 pour la 3ème année, de 0,2 pour la 4ème année et de 0,1 pour la 5ème année.
Aucun problème supplémentaire de tolérance n'a été identifié.
Syndrome d'histoplasmose oculaire
Une étude ouverte, BPD OCR 004 (Visudyne in Ocular Histoplasmosis [VOH]), menée auprès de patients atteints d'un syndrome d'histoplasmose oculaire a évalué un total de 26 patients traités par Visudyne. Les posologies et le nombre de traitements ont été identiques à ceux des études conduites avec les patients présentant une DMLA. Après 9 mois de traitement par Visudyne, 54% des patients avaient une amélioration de l'acuité visuelle de 7 lettres ou plus par rapport à leur valeur du départ. Une amélioration de 15 lettres ou plus a même été atteinte par 33% des patients. Une étude contrôlée sur l'utilisation de Visudyne lors d'un syndrome d'histoplasmose oculaire n'est actuellement pas disponible.
Chez les patients poursuivant comme prévu le traitement par Visudyne après 24 mois de traitement par Visudyne (étude VOH), les données de suivi à long terme montrent que les résultats sur la vision observés à 24 mois persistent jusqu'à 48 mois.
Au cours de l'étude VOH dans la suspicion d'un syndrome d'histoplasmose oculaire, le nombre moyen de traitements par an a été de 2,9 pour la 1ère année suivant le diagnostic, de 1,2 pour la 2ème année, de 0,2 pour la 3ème année et de 0,1 pour la 4ème année.
Aucun problème supplémentaire de tolérance n'a été identifié.
PharmacocinétiqueLes deux régioisomères de la vertéporfine présentent des caractéristiques semblables en termes de distribution et d'élimination. Du point de vue pharmacocinétique, les deux isomères sont par conséquent tous deux entièrement considérés comme de la vertéporfine.
Absorption
Pas de données
Distribution
Après la perfusion de 6 et de 12 mg de vertéporfine/m² de surface corporelle pendant 10 minutes, la Cmax s'élève respectivement à environ 1,5 et 3,5 µg/ml. Après perfusion d'une dose de 3-14 mg/m2 pendant 10 minutes, on a rapporté un volume de distribution à l'état stationnaire de l'ordre de 0,60 l/kg et une clairance d'environ 101 ml/h/kg.
Pour chaque taux plasmatique de Visudyne mesuré, les variations interindividuelles des concentrations plasmatiques observées pour les Cmax (immédiatement après la fin de la perfusion) et au moment de l'exposition à la lumière ont été au maximum d'un facteur 2.
Pour les deux régio-isomères, les valeurs de la Cmax et de l'AUC étaient proportionnelles à la dose. Les valeurs de la Cmax mesurées à la fin de la perfusion pour le régio-isomère BPD-MAD étaient supérieures à celles du BPD-MAC, un résultat qui pourrait dépendre du transfert plus rapide de BPD-MAD depuis le véhicule lipidique vers les lipoprotéines. Les valeurs AUC étaient similaires pour les deux régio-isomères.
La distribution de la vertéporfine après injection en bolus de la dose recommandée (en général bien tolérée) peut varier et altérer de ce fait l'efficacité optimale du traitement à la lumière laser.
Les cellules qui accumulent des concentrations élevées de vertéporfine (cellules proliférantes) retiennent également des quantités de médicament relativement plus élevées. Des analyses angiographiques sur la distribution de la substance dans l'œil de primates ont montré que la vertéporfine était captée sélectivement et rapidement par les néovaisseaux de la choroïde, et, dans une faible proportion, par l'épithélium pigmenté de la rétine. D'autres structures oculaires ne retiennent que de faibles quantités de la substance.
90% de la vertéporfine sont associés au plasma et 10% aux cellules sanguines, dont un très faible pourcentage est lié aux membranes. Dans le plasma humain, 90% de la vertéporfine sont liés aux fractions des lipoprotéines et environ 6% sont associés à l'albumine.
Le volume de distribution des deux isomères s'élève à 0,5 l/kg.
Métabolisme
5-10% d'une dose initiale de vertéporfine sont métabolisés par hydrolyse du groupe ester en dérivé diacide d'une benzoporphyrine (BPD-DA). Le BPD-DA est également un agent photosensibilisant.
Elimination
La demi-vie plasmatique est d'environ 6-7 heures pour le BPD-MAC et d'environ 4-6 heures pour le BPD-MAD. L'élimination est principalement biliaire.
Chez le rat, environ 90% d'une dose de 14C-BPD-MA administrée par voie intraveineuse sont éliminés dans les fèces en l'espace de 7 jours. Moins de 1% de la radioactivité est éliminé dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Les valeurs de Cmax de la vertéporfine observées sont légèrement plus élevées (26% pour la dose proposée de 6 mg/m2) chez les patients âgés que chez les sujets volontaires jeunes et en bonne santé, ce qui peut entraîner une augmentation de l'exposition. La signification clinique de cette différence liée à l'âge est faible, car le rapport bénéfice/risque est favorable dans la population cible.
Insuffisance hépatique
La demi-vie moyenne du BPD-MAD s'élève à environ 6,5 heures chez les patients présentant une hépatite virale chronique sans insuffisance décelable ni sur le plan clinique ni à partir de tests de laboratoire, et à environ 4,7 heures chez les sujets sans maladie hépatique (différence statistiquement significative; p < 0,05). Chez les sujets présentant des affections hépatiques, les valeurs moyennes de l'AUC étaient jusqu'à 1,5 fois plus élevées que chez les volontaires sans affections hépatiques. Cette différence n'est d'aucune pertinence clinique et ne nécessite aucune adaptation posologique chez les patients qui présentent de légers troubles de la fonction hépatique. Les personnes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère n'ont pas fait l'objet d'études.
Insuffisance rénale
On ne dispose d'aucune étude sur la pharmacocinétique de la vertéporfine chez les patients avec insuffisance rénale. L'élimination rénale de la vertéporfine et de ses métabolites est minime (< 1% de la dose de vertéporfine administrée). Il est donc peu probable qu'il y ait des différences cliniquement significatives au niveau de l'exposition à la vertéporfine chez les patients insuffisants rénaux.
Groupes ethniques/Races
On a rapporté que la pharmacocinétique de la vertéporfine est semblable chez des hommes caucasiens en bonne santé et chez des hommes japonais en bonne santé après une perfusion de 10 minutes d'une dose de 6 mg/m2.
Données précliniquesToxicité après dose unique et doses répétées
La toxicité aiguë et lumière-dépendante de la vertéporfine se manifeste par une atteinte tissulaire profonde locale et dose-dépendante. Elle est l'expression de l'effet pharmacologique de la TPD associée à la vertéporfine. Les réactions de toxicité après des doses répétées de vertéporfine sans application de lumière concernaient principalement le système hématopoïétique. L'importance et le degré de sévérité de ces effets étaient consistants dans toutes les études et dépendaient de la dose du médicament et de la durée d'application.
Toxicité de reproduction
Chez les rates gravides, des perfusions intraveineuses de vertéporfine de 10 mg/kg/jour (environ 40 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m2 (sur la base de l'AUCinf) chez les rates) étaient associées à une augmentation de l'incidence des anophtalmies/microphtalmies. Des doses de 25 mg/kg/jour (environ 125 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m2 (sur la base de l'AUCinf) chez les rates) étaient associées à une augmentation de l'incidence de côtes ondulées et d'anophtalmies/microphtalmies. On n'a en revanche pas observé d'effets tératogènes chez des lapins sous des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (environ 20 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m2 (sur la base de la surface corporelle)).
Aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles n'a été observé après des doses intraveineuses de vertéporfine allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (environ 60, resp. 40 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m2 (sur la base de l'AUCinf)).
Carcinogénicité
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène de la vertéporfine.
Mutagénicité
La vertéporfine n'était génotoxique ni en l'absence de lumière, ni sous application de lumière, lors des études de génotoxicité habituelles. La thérapie photodynamique (TPD) pourrait cependant donner lieu, en tant qu'effet de classe selon certains rapports, à des lésions de l'ADN, y compris des cassures de brins d'ADN, à des sites alcalis-labiles, à une dégradation de l'ADN et à des liaisons croisées ADN-protéines pouvant conduire à des aberrations chromosomiques, à des échanges de chromatides sœurs et à des mutations. On ne sait pas dans quelle mesure le potentiel de lésions de l'ADN par les substances utilisées dans la TPD se traduit par un risque pour l'homme.
Remarques particulièresIncompatibilités
Visudyne précipite dans des solutions salines. Ne pas utiliser de solutions salines ni d'autres solutions parentérales. En l'absence d'études de compatibilité, Visudyne ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception des substances mentionnées dans la rubrique «Manipulation et élimination» (voir plus bas).
Stabilité
Le flacon de Visudyne ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 4 heures à la température de 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant l'utilisation ne doivent pas dépasser 4 heures à une température inférieure à 25 °C et à l'abri de la lumière.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le produit dans son emballage à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière. Tenir hors de porteé des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Dissoudre Visudyne dans 7,0 ml d'eau pour préparations injectables pour obtenir 7,5 ml d'une solution concentrée à 2,0 mg/ml.
La solution reconstituée de Visudyne est une solution opaque, vert foncé. Un examen visuel contrôlant l'absence de particules et de décoloration de la solution reconstituée de Visudyne est recommandé avant l'administration.
Diluer la quantité requise de solution de Visudyne dans une solution injectable de dextrose à 5% pour obtenir la dose de 6 mg/m² de surface corporelle dans un volume final de 30 ml (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Ne pas utiliser sous lumière blanche directe! Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium (voir «Incompatibilités»).
Il est recommandé d'utiliser un filtre standard pour voie veineuse à membrane hydrophile (par ex. un membrane de poly-éther-sulfone) d'une porosité égale ou supérieure à 1,2 μm.
Si du liquide est répandu, il sera prélevé et essuyé avec un chiffon humide. Eviter tout contact avec les yeux et la peau. Il est conseillé d'utiliser des gants en latex ainsi que des lunettes protectrices.
Numéro d’autorisation55269 (Swissmedic)
PrésentationVisudyne: 1 flacon [A]
Titulaire de l’autorisationCPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster
Mise à jour de l’informationSeptembre 2021
|
