Propriétés/Effets

Code ATC
S01LA01
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
La vertéporfine, connue également sous le nom de dérivé monoacide d'une benzoporphyrine (BPD-MA), se trouve sous forme de mélange 1:1 de deux régioisomères, le BPD-MAC et le BPD-MAD, possédant une activité équivalente. La vertéporfine, un agent photosensibilisant, est activée par la lumière. Concernant les régioisomères, on a rapporté qu'ils possédaient des propriétés photodynamiques comparables. Après activation par la lumière et en présence d'oxygène, la vertéporfine engendre des agents cytotoxiques. Dans ce processus, l'énergie absorbée par la porphyrine est transférée à l'oxygène, ce qui génère de l'oxygène singulet hautement réactif et éphémère. Sur sa distance de diffusion, l'oxygène singulet altère les structures biologiques. Ceci entraîne localement des occlusions vasculaires, des lésions cellulaires et, dans certaines conditions, la mort cellulaire.
Le traitement de certaines maladies par des agents photosensibilisants et leur activation par la lumière est désigné sous le nom de thérapie photodynamique (TPD). La dose de vertéporfine recommandée n'est pas cytotoxique en soi.
Dans le plasma, la vertéporfine est transportée principalement par les LDL (Low Density Lipoproteins, lipoprotéines de faible densité). La sélectivité de la thérapie photodynamique (TPD) sous vertéporfine se base, d'une part, sur une exposition lumineuse localisée, et, d'autre part, sur le captage sélectif et rapide ainsi que sur l'accumulation de vertéporfine dans les cellules à prolifération rapide, y compris dans l'endothélium des néovaisseaux choroïdiens. On présume que cette accumulation est imputable à une augmentation de l'expression des récepteurs des LDL dans les cellules qui prolifèrent.
Dans l'œil de lapin et de singe présentant une néovascularisation choroïdienne (NVC), une occlusion sélective des néovaisseaux a été observée après administration intraveineuse de vertéporfine et traitement subséquent à la lumière laser à 689 nm, tandis que les gros vaisseaux choroïdiens normaux sont restés ouverts. Après le traitement par Visudyne, l'occlusion de la néovascularisation choroïdienne a été démontrée par angiographie en fluorescence.
Pharmacodynamique
Voir «mécanisme d’action»
Efficacité clinique
Dégénérescence maculaire liée à l'âge avec lésions rétrofovéolaires à prédominance visible
Visudyne a été examiné au cours de deux études randomisées multicentriques, menées en double-aveugle et avec contrôle placebo BPD OCR 002 A et B (traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge par la thérapie photodynamique [TAP] A et B). Au total, 609 patients ont pris part à ces études (402 Visudyne, 207 placebo).
L'objectif était de démontrer l'efficacité et la tolérance à long terme de la thérapie photodynamique (TPD) avec la vertéporfine pour limiter la baisse de l'acuité visuelle chez les patients ayant des néovascularisations choroïdiennes (NVC) rétrofovéolaires consécutives à une dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).
Le critère principal d'efficacité était le taux de répondeurs, défini comme la proportion de patients perdant, au 12ème mois après le début du traitement, moins de 15 lettres (correspondant à 3 lignes) d'acuité visuelle (mesurée par échelle ETDRS) par rapport à la vision du départ.
Les critères d'inclusion pour le traitement étaient les suivants: patients de plus de 50 ans, présence de NVC secondaires à une DMLA, présence de lésions visibles lors de NVC (définie comme une zone bien limitée à l'angiographie en fluorescence), NVC rétrofovéolaires localisées (impliquant le centre géométrique de la zone fovéolaire avasculaire), surface de NVC visibles plus NVC occultes ≥ 50% de la surface totale de la lésion, dimension linéaire maximale de la lésion totale ≤9 surfaces papillaires (selon les critères de l'étude MPS Macular Photocoagulation Study) et meilleure acuité visuelle corrigée entre 34 et 73 lettres (soit environ 20/40 et 20/200) pour l'œil à traiter. La présence de NVC occultes (fluorescence mal délimitée à l'angiogramme) n'était pas un critère d'exclusion.
Les résultats indiquent que, à 12 mois, Visudyne était statistiquement supérieur au placebo en termes de taux de patients répondant au traitement. Les études ont montré une différence de 15% entre les groupes de traitement (61% de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 46% chez les patients sous placebo, p < 0,001, analyse ITT). Cette différence de 15% entre les groupes de traitement s'est maintenue à 24 mois (53% de répondeurs sous Visudyne contre 38% sous placebo, p < 0,001).
Le sous-groupe de patients présentant une NVC à prédominance visible (la composante visible comprenait 50% ou plus de la surface totale de la lésion) (n = 243; Visudyne 159, placebo 84) était davantage susceptible de retirer un plus grand bénéfice du traitement. Après 12 mois, une différence de 28% a été observée entre les deux groupes de traitement (67% de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 39% chez les patients sous placebo, p < 0,001); le bénéfice s'est maintenu à 24 mois (59% contre 31%, p < 0,001).
Chez les patients poursuivant comme prévu le traitement (étude TAP), les données de suivi à long terme montrent que les résultats sur la vision observés à 24 mois persistent jusqu'à 60 mois.
Au cours de l'étude TAP, pour tous types de lésions confondus, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1ère année suivant le diagnostic, de 2,4 pour la 2ème année au cours de la phase randomisée contrôlée contre placebo, de 1,3 pour la 3ème année, ainsi que de 0,4 pour la 4ème année et 0,1 pour la 5ème année durant la phase d'extension en ouvert.
Aucun problème supplémentaire de tolérance n'a été identifié.
Dégénérescence maculaire liée à l'âge avec NVC occultes sans néovaisseaux visibles
Deux études multicentriques, randomisées, menées en double aveugle avec contrôle placebo sur 24 mois, BPD OCR 003 AMD (Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD]) et BPD OCR 013 (Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO]), ont été conduites chez des patients atteints de DMLA et présentant des NVC rétrofovéolaires uniquement avec lésions occultes sans néovaisseaux visibles.
Dans une étude (BPD OCR 003 AMD) on a constaté après deux ans un avantage thérapeutique statistiquement significatif; ce bénéfice statistiquement significatif n'a cependant pas été confirmé par la seconde étude (BPD OCR 013). Le bénéfice apporté par Visudyne n'a pas été démontré de manière consistante dans cette population de patients. Un résumé des résultats de cette étude figure ci-dessous.
L'étude BPD OCR 003 AMD a inclus des patients avec NVC occultes rétrofovéolaires sans néovaisseaux visibles et dont les scores d'acuité visuelle étaient > 50 lettres (20/100), ou avec NVC et néovaisseaux visibles et dont les scores d'acuité visuelle étaient > 70 lettres (20/40).
Les NVC occultes sans NVC rétrofovéolaires visibles contenaient du sang ou avaient montré une progression de la maladie dans les 3 mois précédant la randomisation. La progression de la maladie était définie comme une perte documentée de 6 lettres ou plus, basée sur l'évaluation de la meilleure acuité visuelle corrigée (échelle ETDRS) ou la mise en évidence par angiographie à la fluorescéine d'une augmentation de 10% ou plus de la lésion (dans sa plus grande dimension linéaire). 339 patients (225 sous vertéporfine, 114 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d'efficacité était le même que dans l'étude BPD OCR 002 (voir ci-dessus).
Au 12ème mois, l'étude n'a pas montré de résultats statistiquement significatifs concernant le critère principal d'efficacité (taux de répondeurs de 49,3% contre 45,6%; p = 0,517). Au 24ème mois, une différence statistiquement significative de 12,9% en faveur de Visudyne a été observée par rapport au placebo (46,2% contre 33,3%; p = 0,023). Un groupe de patients ayant des NVC occultes sans néovaisseaux visibles (n = 258) a montré une différence statistiquement significative de 13,7% en faveur de Visudyne par rapport au placebo (45,2% contre 31,5%; p = 0,032).
L'étude BPD OCR 013 a inclus des patients avec NVC occultes rétrofovéolaires sans néovaisseaux visibles et une acuité visuelle de 73-34 lettres (20/40 – 20/200). Les patients porteurs de lésions de > 4 surfaces de papille (MPS) devaient avoir une acuité visuelle de < 65 lettres (< 20/50) avant le début du traitement. 364 patients (244 sous vertéporfine, 120 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d'efficacité primaire était le même que celui des études BPD OCR 002 et BPD OCR 003 AMD (voir ci-dessus), si ce n'est qu'un critère supplémentaire a été défini après 24 mois. Un autre paramètre d'efficacité a été défini: la proportion des patients qui avaient une perte d'acuité visuelle de moins de 30 lettres (i.e. 6 lignes) par rapport aux valeurs initiales à 12 et à 24 mois. L'étude n'a trouvé aucun résultat statistiquement significatif au niveau du paramètre d'efficacité primaire à 12 mois (la proportion des patients perdant moins de 15 lettres était de 62,7% versus 55,0%, p = 0,158; la proportion des patients perdant moins de 30 lettres était de 84,0% versus 83,3%, p = 0,868), ni à 24 mois (la proportion des patients perdant moins de 15 lettres était de 53,3% versus 47,5%, p = 0,300; la proportion des patients perdant moins de 30 lettres était de 77,5% versus 75,0%, p = 0,602).
Myopie pathologique
Une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo, BPD OCR 003 PM (Verteporfin in Photodynamic Therapy-Pathologic Myopia [VIP-PM]), a été conduite chez des patients présentant une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire secondaire à une myopie pathologique. Au total, 120 patients ont été inclus dans l'étude (81 sous Visudyne, 39 sous placebo). Les posologies et le nombre de traitements ont été identiques à ceux des études conduites avec les patients présentant une DMLA.
Au 12ème mois, un bénéfice en faveur de Visudyne est apparu pour le critère principal d'efficacité (pourcentage de patients perdant moins de 3 lignes d'acuité visuelle) - de 86% pour Visudyne contre 67% pour le placebo, p = 0,011. Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 lignes d'acuité visuelle était de 72% pour Visudyne et de 44% pour le placebo (p = 0,003).
Au 24ème mois, 79% des patients sous Visudyne contre 72% des patients sous placebo ont perdu moins de 3 lignes d'acuité visuelle (p = 0,38). Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 lignes d'acuité visuelle était de 64% pour Visudyne et de 49% pour le placebo (p = 0,106).
Ces chiffres indiquent que le bénéfice pourrait diminuer avec le temps.
Chez les patients poursuivant comme prévu le traitement par Visudyne après 24 mois de traitement par Visudyne (étude VIP-PM), les données de suivi à long terme montrent que les résultats sur la vision observés à 24 mois persistent jusqu'à 60 mois.
Au cours de l'étude VIP-PM dans l'indication myopie pathologique, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1ère année suivant le diagnostic, de 1,8 pour la 2ème année, de 0,4 pour la 3ème année, de 0,2 pour la 4ème année et de 0,1 pour la 5ème année.
Aucun problème supplémentaire de tolérance n'a été identifié.
Syndrome d'histoplasmose oculaire
Une étude ouverte, BPD OCR 004 (Visudyne in Ocular Histoplasmosis [VOH]), menée auprès de patients atteints d'un syndrome d'histoplasmose oculaire a évalué un total de 26 patients traités par Visudyne. Les posologies et le nombre de traitements ont été identiques à ceux des études conduites avec les patients présentant une DMLA. Après 9 mois de traitement par Visudyne, 54% des patients avaient une amélioration de l'acuité visuelle de 7 lettres ou plus par rapport à leur valeur du départ. Une amélioration de 15 lettres ou plus a même été atteinte par 33% des patients. Une étude contrôlée sur l'utilisation de Visudyne lors d'un syndrome d'histoplasmose oculaire n'est actuellement pas disponible.
Chez les patients poursuivant comme prévu le traitement par Visudyne après 24 mois de traitement par Visudyne (étude VOH), les données de suivi à long terme montrent que les résultats sur la vision observés à 24 mois persistent jusqu'à 48 mois.
Au cours de l'étude VOH dans la suspicion d'un syndrome d'histoplasmose oculaire, le nombre moyen de traitements par an a été de 2,9 pour la 1ère année suivant le diagnostic, de 1,2 pour la 2ème année, de 0,2 pour la 3ème année et de 0,1 pour la 4ème année.
Aucun problème supplémentaire de tolérance n'a été identifié.