CompositionPrincipes actifs
Estradioli valeras; medroxyprogesteroni acetas.
Excipients
Indivina 1 mg/2.5 mg, comprimés: Lactosum monohydricum 83.0 mg, Maydis amylum, Gelatina, Magnesii stearas.
Indivina 1 mg/5 mg, comprimés: Lactosum monohydricum 80.5 mg, Maydis amylum, Gelatina, Magnesii stearas.
Indivina 2 mg/ 5 mg, comprimés: Lactosum monohydricum 79.5 mg, Maydis amylum, Gelatina, Magnesii stearas.
Indications/Possibilités d’emploiThérapie hormonale substitutive (THS) lors de symptômes causés par une carence en estrogènes, chez la femme ménopausée depuis au moins 3 ans et non hystérectomisée.
Prévention ou ralentissement de l'ostéoporose induite par un manque d'estrogènes chez des patientes ménopausées à haut risque de fractures, pour lesquelles un traitement avec d'autres préparations autorisées dans la prévention de l'ostéoporose n'entrent pas en ligne de compte, ou chez des femmes qui souffrent également de symptômes de manque estrogénique nécessitant un traitement.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement avec Indivina débutera au plus tôt 3 ans après la ménopause. Prendre un comprimé par jour. Prendre le comprimé avec un peu d'eau, sans le croquer, de préférence toujours à la même heure. Dans toutes les indications il convient de toujours utiliser la dose minimale et le traitement le plus court possible. La thérapie ne doit être poursuivie qu'aussi longtemps que le bénéfice pour la patiente concernée est supérieur aux risques encourus.
Phase de test
Il est recommandé de commencer le traitement avec Indivina 1 mg/2.5 mg. Normalement, 2.5 mg d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) suffisent à prévenir une hémorragie de privation. Si des hémorragies persistantes néanmoins apparaissent et que l'on ait exclu une pathologie de l'endomètre, la dose d'AMP peut être augmentée à 5 mg (Indivina 1 mg/5 mg).
Ajustement de la posologie/titration
Si 1 mg de valérate d'estradiol ne suffit pas à éliminer les troubles de la ménopause, la dose peut être augmentée à 2 mg (Indivina 2 mg/5 mg). Chez les femmes présentant des troubles prononcés de la ménopause, le traitement peut être initié directement avec Indivina 2 mg/5 mg.
Si la dose de 5 mg d'AMP ne permet pas de contrôler les hémorragies, on envisagera le passage à un traitement cyclique.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique d'Indivina n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique. Il n'est pas possible de faire des recommandations posologiques. On sait cependant que le métabolisme des hormones stéroïdiennes sexuelles est perturbé lors d'insuffisance hépatique. Par conséquent, Indivina est contre-indiqué chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique d'Indivina n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale. Il n'est pas possible de faire des recommandations posologiques.
Patients âgés
Les expériences chez les patientes âgées de plus de 65 ans sont limitées. Une adaptation posologique en fonction de l'âge n'est cependant probablement pas nécessaire.
Enfants et adolescents
Il n'existe pas d'indication.
Prise oubliée
En cas d'oubli de la prise, la patiente ne doit pas prendre le comprimé. La probabilité de métrorragies ou de spottings peut être plus élevée dans ces cas.
Contre-indications·carcinome mammaire diagnostiqué, supposé ou antérieur;
·néoplasies malignes ou prémalignes dépendantes d'hormones sexuelles diagnostiquées, supposées ou antérieures (carcinome de l'endomètre, carcinome de l'ovaire);
·hyperplasie de l'endomètre non traitée;
·saignements génitaux d'origine inconnue;
·carcinome hépatique bénin ou malin diagnostiqué ou antérieur;
·maladies hépatiques aiguës et chroniques (y compris le syndrome de Dubin-Johnson et le syndrome de Rotor);
·maladies thrombo-emboliques veineuses diagnostiquées ou antérieures (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);
·incidents thromboemboliques artériels aigus ou survenus récemment (p.ex. accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde);
·présence de facteurs de risque de complications thromboemboliques artérielles ou veineuses (p.ex. manque d'antithrombine, de protéine S ou de protéine C);
·diabète mellitus avec lésions vasculaires manifestes;
·hypertriglycéridémie sévère;
·porphyrie;
·grossesse en cours ou supposée, allaitement;
·hypersensibilité à l'un des composants d'Indivina.
Mises en garde et précautionsAnamnèse et examen médical
Avant chaque thérapie hormonale substitutive (THS), il convient de pratiquer un examen clinique généraI et gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins une fois par an. Ces examens comprennent un examen général (y compris mesure de la tension artérielle) et un examen gynécologique (examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens, y compris cytologie du col utérin et éventuellement analyses de laboratoire pertinentes). L'anamnèse personnelle et familiale doivent être également considérées. Il est indispensable de peser soigneusement le rapport bénéfice/risque individuel de chaque patiente. Il convient de toujours choisir la dose minimale efficace et la durée d'utilisation la plus courte possible.
Des hémorragies peuvent survenir durant les premiers mois de traitement. On recherchera la cause gynécologique de toute hémorragie inattendue, y compris, si les circonstances l'exigent, en effectuant un examen d' ultrasons transvaginal et une biopsie de l'endomètre.
Prophylaxie de l'ostéoporose post-ménopausique
Les préparations de THS ne doivent être utilisées dans la prévention de I'ostéoporose que lorsque d'autres thérapies n'entrent pas en ligne de compte ou si la patiente souffre également de symptômes de la ménopause nécessitant un traitement. Dans tous les cas, le rapport bénéfice/risques doit être évalué avant, et régulièrement pendant le traitement.
Motifs d'un arrêt immédiat du traitement
La THS doit être immédiatement arrêté si une des contre-indications apparaît ou si l'une des situations suivantes se manifeste:
·symptômes ou suspicion d'une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle (y compris thrombose de la rétine) il s'agit aussi de:
·première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées d'une intensité inhabituelle;
·perte soudaine de la vision, partielle ou complète;
·troubles soudains de l'audition;
·élévation importante de la tension artérielle;
·ictère, hépatite ou aggravation de la fonction hépatique;
·croissance perceptible de myomes;
·augmentation de crises d'épilepsie;
·grossesse.
Dans le cas de troubles visuels, la patiente doit être soumise à un examen ophtalmologique soigneux pour exclure la présence d'un œdème papillaire ou de lésions vasculaires de la rétine avant de poursuivre l'utilisation du médicament.
Circonstances qui nécessitent une surveillance particulière
Si les troubles suivants sont présents, sont apparus peu de temps auparavant et/ou se sont aggravés lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal précédent, la patiente doit faire l'objet d'une surveillance attentive. On tiendra compte du fait que ces troubles peuvent se manifester ou s'aggraver pendant le traitement avec Indivina:
·facteurs de risque favorisant le développement de cancers hormonodépendants (p.ex. cancer du sein chez des parentes du 1er degré);
·hyperplasie de l'endomètre dans l'anamnèse;
·transformations bénignes du sein;
·léiomyomes et endométriose;
·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (cf. «Maladies thromboemboliques» ci-dessous);
·migraine;
·hypertension;
·diabète mellitus;
·dyslipidémie;
·affections du foie ou de la vésicule biliaire;
·ictère gravidique;
·asthme;
·épilepsie;
·lupus érythémateux systémique;
·danse de Saint-Guy;
·sclérose en plaques;
·dépression chronique sévère;
·drépanocytose;
·maladies osseuses métaboliques associées à une hypercalcémie;
·otosclérose;
·antécédent d'herpès gestationnel.
Maladies tumorales
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont montré un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient une thérapie hormonale de substitution sur plusieurs années. Le risque est particulièrement accru lors d'une durée d'utilisation de plus de 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif chez les femmes ayant utilisé une THS pendant 5 ans ou plus était de 1.35 (CI 95 % 1.21–1.49). Toutefois, dans certaines études, une augmentation du risque a également été observée après une durée de traitement plus courte (1 à 4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus élevée avec une thérapie combinée estrogène-progestatif qu'avec une monothérapie estrogénique.
Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d'une THS ainsi qu'ensuite chaque année. La femme devrait effectuer chaque mois un auto-examen des seins. En fonction de l'âge et des facteurs de risques individuels, une mammographie devrait en outre être effectuée. Les patientes doivent être instruites des modifications des seins qu'elles doivent signaler au médecin.
Deux larges méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée de la THS et diminue après sa cessation. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base rapporté à l'âge dépend de la durée de l'utilisation antérieure d'une THS. Avec une durée d'utilisation de plus de 5 ans, le risque peut être augmenté pendant 10 ans ou plus après l'arrêt du traitement.
L'étude «Women's Health Initiative» (WHI), une large étude prospective randomisée et contrôlée contre placebo, a montré, après une période de traitement moyenne de 5.6 ans, une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe sous THS combinée avec estrogène et acétate de médroxyprogestérone par rapport au placebo (RR 1.24 [95 % CI 1.02–1.50]). Le risque n'était par contre pas plus élevé sous monothérapie (RR 0.77 [95 % CI 0.59–1.01]).
L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes lors de l'entrée dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes a reçu une THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ayant jamais été traitées par THS. Il a été enregistré 9'634 cas de cancer du sein invasif et 637 décès suite à un cancer du sein après un temps d'observation moyen de 2.6 resp. 4.1 ans. Les femmes qui utilisaient une THS au moment de l'entrée de l'étude montraient un risque plus élevé en matière de morbidité (RR 1.66 [95 % CI 1.58–1.75]) et éventuellement, à un moindre degré, en matière de mortalité suite à un cancer du sein (1.22 [95 % CI 1.00–1.48]), en comparaison aux femmes n'ayant jamais reçu une telle thérapie. Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie combinée d'estrogènes et de progestatifs (RR 2.00 [95 % CI 1.88–2.12]). Pour la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1.30 [95 % CI 1.21–1.40]. Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmentait avec la durée de l'utilisation.
Une THS augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut affecter, dans certains cas, la détection radiologique du carcinome mammaire.
Hyperplasie et carcinome de l'endomètre
La prise prolongée d'estrogènes augmente le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un carcinome de l'endomètre. Le risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Après l'arrêt du traitement, le risque pourrait rester accru au moins pendant 10 ans. Il a pu être montré que l'administration d'un progestatif en plus du traitement estrogénique conduit à une diminution du risque d'hyperplasie endométriale, qui est considérée comme étape préalable à un carcinome de l'endomètre.
Un suivi médical de toutes les femmes qui suivent une THS est important. Lors de saignements récurrents ou persistants, il convient de pratiquer les méthodes diagnostiques appropriées, y compris une biopsie de l'endomètre afin d'exclure une tumeur maligne.
Carcinome ovarien
Plusieurs études épidémiologiques suggèrent qu'une THS pourrait être associé à un risque accru de cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque sous THS a été constatée aussi bien lors de l'utilisation d'un estrogène seul que lors de l'utilisation combinée d'un estrogène et d'un progestatif. Tandis que la plupart des études ne révèlent une augmentation du risque qu'à partir d'un traitement prolongé (traitement d'au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (avec prise en compte de 17 études prospectives et de 35 études rétrospectives) n'a pas constaté un tel rapport avec la durée du traitement.
Au cours de l'étude WHI, une augmentation statistiquement non significative du risque a été constatée (HR 1.41; CI 95 % 0.75–2.66).
Les carcinomes de l'ovaire étant beaucoup plus rares que le cancer du sein, l'augmentation du risque absolu est faible chez les femmes actuellement ou récemment sous THS.
Tumeurs hépatiques
Dans des rares cas on a observé après utilisation de principes actifs hormonaux du type de ceux contenus dans Indivina des transformations hépatiques bénignes, plus rarement malignes, qui ont sporadiquement entraîné des hémorragies intra-abdominales représentant une menace vitale. Si de fortes douleurs épigastriques, une hépatomégalie ou des signes d'hémorragie intra-abdominale se manifestent, il faudra envisager la possibilité d'une tumeur du foie dans le diagnostic différentiel.
Maladies thromboemboliques
Maladie coronarienne et attaque cérébrale
Une thérapie hormonale substitutive ne doit pas être instituée pour la prévention de maladies cardio-vasculaires.
Des études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardio-vasculaires.
L'étude WHI, réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de I'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans), a montré pour une durée moyenne d'observation de 5.2 ans un risque cardiovasculaire plus élevé sous THS avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone que sous placebo (RR 1.24 [95 % CI 1.00–1.54], augmentation absolue du risque de 6 cas pour 10'000 années-femmes). Le risque était le plus élevé lors de la première année de traitement (RR 1.81 [95 % CI 1.09–3.01]). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis < 10 ans, RR 0.89; ménopause entre 10 et 19 ans, RR 1.22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1.71). De même, le risque d'attaque cérébrale était plus élevé dans l'étude WHI sous thérapie combinée estrogène-progestatif (RR 1.31 [95 % CI 1.02–1.68]).
Dans le bras monothérapie estrogénique de l'étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins (0.625 mg par jour) ou ont reçu le placebo (n = 10'793). La durée moyenne d'observation était de 6.8 ans. Sous monothérapie estrogénique, il n'a pas été détecté d'influence significative sur le risque d'attaque cardiovasculaire (RR 0.91 [95 % CI 0.75–1.12]. Par contre le risque d'accident vasculaire cérébral etait plus élevé (RR 1.39 [95 % CI 1.10–1.77].
L'étude «Heart and Estrogen/Progestin Replacement study (HERS et HERS II)», une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4.1 ans (HERS) et de 2.7 ans (HERS II) sur plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen en début d'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronaire préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous THS orale avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogésterone. Le risque relatif était de 0.99 (95 % CI 0.84–1.17). Le risque était le plus élevé pendant la première année du traitement THS (RR 1.52 [95 % CI 1.01–2.29]).
Le risque relatif de subir un accident vasculaire cérébral est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Vu que le risque de base de subir un accident vasculaire cérébral dépend toutefois fortement de l'âge, le risque total des femmes sous THS augmente avec l'âge.
Les données concernant la THS commencée à un âge relativement jeune (p.ex. avant 55 ans) sont limitées. Elles suggèrent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes relativement jeunes proches de la ménopause que dans la population (en tendance plus âgée) examinée dans les études mentionnées ci-dessus. Cela ne s'applique pas aux accidents vasculaires cérébraux.
Bien qu'il ne soit pas clair dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire une THS. Pour les femmes à risque pour les accidents cérébro-vasculaires ou cardio-vasculaires, il convient d'envisager d'autres thérapies.
Maladies thromboemboliques veineuses
La THS est liée à une augmentation du risque de thromboembolie veineuse (TEV), p.ex. de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant une THS en comparaison aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
L'étude WHI, en particulier, a montré une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par la THS s'élevait à 8 cas par 10'000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2.13 (95 % CI 1.39–3.25). L'élévation du risque n'a été observée que chez les femmes sous thérapie de substitution hormonale et n'était pas présente chez d'anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d'utilisation.
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV pendant une période de plus de 5 ans est estimé à 3 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 50–59 ans et à 8 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 60–69 ans. Chez les femmes en bonne santé, qui suivent une THS pendant plus de 5 ans, il se produit 2 à 6 cas supplémentaires pour le groupe d'âge 50–59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge 60–69 ans.
Une tendance vers un risque plus élevé de thromboembolie veineuse a aussi été observée dans le bras de l'étude sous monothérapie estrogénique. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 [95 % CI 0.87–2.47], celui d'une embolie pulmonaire 1.34 [95 % CI 0.70–2.55].
En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d'une maladie thromboembolique, le traitement doit être immédiatement interrompu. Les patientes présentant des facteurs de risque pour des événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué et d'autres thérapies doivent si possible être considérées. Les facteurs de risque pour les thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse correspondante, individuelle ou familiale de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité sévère (Body Mass Index supérieur à 30 kg/m²), le lupus érythémateux disséminé et les maladies malignes. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. Sur le rôle éventuel des varices dans le développement de thromboembolies veineuses iI n'existe pas de consensus. Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être clarifiée, afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les patientes avec ce diagnostic, une thérapie hormonale substitutive est contre-indiquée.
Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication à une TSH.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être élevé de manière transitoire par une longue immobilisation, d'importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous TSH, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques, afin d'éviter des thromboembolies post-opératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire de la TSH devrait être envisagée. En cas d'opération élective, elle doit avoir lieu 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu'après la totale re-acquisition de la mobilité. Chez les patientes déjà sous anticoagulants, une THS ne doit être prescrit qu'après une évaluation soigneuse du rapport avantages risques.
Démence
Dans l'étude Woman's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, plus de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans), traitées avec une préparation orale d'estrogènes équins et d'acétate de medroxyprogestérone ont été surveillées pendant 4 ans. En outre, 1'464 femmes hystérectomisées d'âge 65 à 79 ans uniquement traitées avec des estrogènes conjugués ont été observées pendant 5.2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone, ni la monothérapie estrogénique n'ont montré d'effet positif sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'un trouble des performances cérébrales (démence probable) était par contre plus élevé sous THS combinée (RR 2.05 [95 % CI 1.21–3.48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
Bien qu'il ne soit pas clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres modes d'administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation bénéfice/risques d'une THS.
Autres précautions
Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. Les patientes avec des troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent donc faire l'objet d'une surveillance particulière.
Les patientes qui présentent une hypertriglycéridémie préexistante (surtout dans le cas d'une forme héréditaire) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pendant le traitement estrogénique car de rares cas d'augmentation importante du taux plasmatique de triglycérides, associée à un risque accru de pancréatite, ont été rapportés chez de telles patientes sous traitement estrogénique.
Il n'existe aucune relation avérée entre la prise d'une THS et l'apparition d'une hypertension clinique. Bien que des augmentations modérées de la pression artérielle ont été rapportées sous TSH, il est rare que l'on observe une augmentation cliniquement significative des valeurs. Si pendant une THS des valeurs durablement élevées de la tension artérielle sont mesurées, il faut envisager un arrêt de la thérapie.
Les femmes diabétiques doivent être surveillées étroitement quant à leurs valeurs glycémiques, surtout au début du traitement. Bien qu'une THS puisse influencer l' insulinorésistance périphérique et la tolérance au glucose, il n'est généralement pas nécessaire de modifier le schéma thérapeutique.
La fonction hépatique doit être contrôlée régulièrement. La THS doit être arrêté si les paramètres hépatiques indiquent une détérioration. Si la patiente développe un ictère ou un prurit généralisé, il faut immédiatement interrompre l'administration d'Indivina.
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont révélé une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladie de la vésicule biliaire (surtout cholélithiase) et une incidence accrue de cholécystectomie avec la THS. Ceci doit être envisagé en particulier chez les patientes présentant des facteurs de risque supplémentaires de cholélithiase (comme p.ex. obésité, hyperlipidémie).
Chez les femmes atteintes d'un prolactinome, une surveilance médicale étroite est requise (y compris une détermination du taux de prolactine à intervalles réguliers) car des cas isolés d'augmentation de la taille du prolactinome ont été rapportés sous traitement d'estrogènes. Lors d'une suspicion de prolactinome (galactorrhée, maux de tête, troubles visuels ou aussi lors d'une ménopause prématurée), celui-ci doit être exclu avant l'instauration du traitement par Indivina.
Chez les femmes souffrant d'un angio-oedème héréditaire ou acquis, les estrogènes exogènes peuvent en induire ou en aggraver les symptômes.
Des myomes utérins peuvent augmenter de volume au cours d'une estrogénothérapie. Si cela se produit, la THS devra être arrêté.
Si la THS a pour effet de réactiver une endométriose, l'arrêt du traitement est également recommandé.
L'apport exogène d'estrogènes entraîne une augmentation des concentrations sériques de la globuline liant la thyroxine (TBG). Cela n'a pas de signification clinique chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale. Des études suggèrent que chez les patientes recevant un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation estrogénique (comme Indivina) pourrait augmenter les besoins en thyroxine. Chez les patientes recevant un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne doit donc être surveillée régulièrement (par un dosage de la TSH), en particulier durant les premiers mois de la THS.
Un chloasma peut apparaître occasionnellement, surtout chez les femmes ayant une anamnèse de chloasma gravidique. Les patientes ayant une tendance au chloasma devraient s'abstenir de s'exposer au soleil ou au rayonnement ultraviolet pendant le traitement.
Les risques susmentionnés d'une THS ont été décrits principalement lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune information sur l'applicabilité de ces données à des patientes ayant une ménopause précoce (p.ex. perte de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans des suites de maladies endocriniennes/génétiques, ovariectomie, traitement d'un cancer malin, etc.) et jusqu'à l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, on procèdera à une évaluation particulière du rapport bénéfice/risque, en tenant compte également de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgie versus autres causes).
Chez les patientes présentant une ménopause précoce, le diagnostic et l'instauration du traitement devraient se faire si possible dans un centre approprié qui dispose d'une expérience dans le traitement de ce tableau clinique.
Indivina n'a pas d'effet contraceptif.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'hormones sexuelles
Inducteurs enzymatiques
Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être accéléré lors d'une co-administration d'agents actifs stimulant l'activité des enzymes impliquées dans le métabolisme, qui incluent en particulier les enzymes du cytochrome P450. Parmi ces agents actifs, on compte entre autres les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le felbamate, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Bien que le ritonavir et le nelfinavir soient connus pour être des inhibiteurs puissants, ils ont également présenté des propriétés inductrices lors d'une co-administration avec des hormones stéroïdiennes. Cliniquement, un métabolisme accru des estrogènes et des progestatifs peut réduire l'efficacité et causer des irrégularités des règles. L'induction enzymatique maximale est généralement observée au bout de 2 à 3 semaines et peut persister au moins 4 semaines ou plus longtemps après l'arrêt d'administration de ces médicaments. En outre, il est connu que divers inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (p.ex. nelfinavir, boceprevir, télaprevir) et de la transcriptase inverse non nucléosidique (p.ex. efavirenz, névirapine) ainsi que leurs combinaisons peuvent entraîner une diminution ou une augmentation des concentrations plasmatiques d'estrogènes ou de progestatifs. Ces changements peuvent être cliniquement pertinents dans certains cas.
Inhibiteurs enzymatiques
Les inhibiteurs du CYP3A4 comme p.ex. les antimycotiques azolés, macrolides ou corbicistat peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs, et causer ainsi une survenue accrue d'effets indésirables.
Influence des hormones sexuelles sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
En sens inverse, les hormones sexuelles peuvent influencer le métabolisme d'autres médicaments, dont la concentration plasmatique peut alors se trouver augmentée (p.ex. benzodiazépines, ciclosporine, imipramine, métoprolol) ou réduite (p.ex. lamotrigine, voir ci-dessous).
Une étude sur l'interaction avec la lamotrigine (un antiépileptique) et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a révélé une augmentation significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative des taux plasmatiques de lamotrigine lors de la co-administration de ces médicaments. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut réduire le contrôle des crises. Un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire.
D'autres contraceptifs hormonaux ou traitements substitutifs hormonaux n'ont pas été étudiés. On suppose cependant que de tels médicaments ont un potentiel d'interactions comparable. Lorsqu'un traitement par Indivina est instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire et les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement.
Les taux de lamotrigine peuvent à nouveau augmenter après l'arrêt du traitement par Indivina. Il faut donc également surveiller la patiente à ce stade et réduire la dose de lamotrigine si nécessaire.
Interactions pharmacodynamiques
Indivina peut atténuer l'effet des antihypertenseurs, des anticoagulants oraux et des antidiabétiques.
Interactions à mécanisme inconnu
Dans des études cliniques, l'administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol avec certaines associations de principes actifs utilisées dans le traitement des infections à VHC (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir utilisés avec ou sans dasabuvir; glecaprevir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) a entraîné une élévation cliniquement significative des ALAT (y compris des cas d'élévation dépassant de cinq fois la limite supérieure de la normale) par rapport aux patientes traitées uniquement avec les agents antiviraux. Par contre, lors de l'administration d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'une augmentation des transaminases n'était pas supérieure à celle observée chez des patientes non traitées par estrogénothérapie. Cepedant, en raison du nombre limité de femmes ayant pris ces autres médicaments contenant des estrogènes, il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante d'estrogènes avec l'une des associations de principes actifs ci-dessus.
Pour exclure d'éventuelles interactions, il convient également de consulter l'information professionnelle des médicaments utilisés de manière concomitante.
Grossesse, allaitementGrossesse
L'utilisation d'Indivina pendant la grossesse est contre-indiquée. Si une grossesse survient ou si une grossesse est supposée durant l'utilisation, il faut arrêter le médicament immédiatement et consulter le médecin. Des risques pour le foetus ont été mis en évidence lors d'études animales. Cependant, la plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu'à présent n'ont cependant pas trouvées de preuves claires d'effets embroyotoxiques ou tératogènes lorsque des estrogènes ou des progestatifs ont été administrés accidentellement durant la grossesse.
Allaitement
Le médicament ne devrait pas être utilisé durant la période d'allaitement, étant donné que la production de lait peut être réduite et la qualité du lait altérée et que de faibles quantités du principe actif passent dans le lait maternel.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesDes études relatives n'ont pas été réalisées. La participation active au trafic routier ou la commande de machines ne sont généralement pas perturbées (cf. cependant la rubrique «Effets indésirables»).
Effets indésirablesLes effets indésirables graves en rapport avec la prise d'un THS sont également décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Sous traitement avec Indivina l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était une sensation de tension au niveau des seins (14 %), qui se manifeste plus rarement avec moins d'1 mg de valérate d'estradiol. De surcroît, il peut fréquemment se produire au début du traitement des saignements utérins, qui s'atténuent toutefois normalement en cours de traitement ou disparaissent complètement.
Les effets indésirables observés sous THS (avec Indivina ou d'autres médicaments) dans les études cliniques et/ou dans le cadre de la surveillance post-commercialisation sont listés ci-dessous par systèmes d'organes et par ordre de fréquence.
Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10'000) et fréquence inconnue (effets indésirables qui proviennent presque exclusivement de la surveillance du marché et pour lesquels l'indication précise d'une fréquence n'est donc pas possible).
Infections et infestations
Occasionnels: candidose vaginale.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Fréquence inconnue: cancer du sein, cancer de l'endomètre, cancer de l'ovaire.
Affections du système immunitaire
Rare: réactions d'hypersensibilité.
Troubles du métabolite et de la nutrition
Fréquents: prise ou perte de poids.
Fréquence inconnue: hypertriglycéridémie.
Affections psychiatriques
Fréquents: fluctuations de l'humeur (comme humeur dépressif), modification de la libido, anxiété.
Fréquence inconnue: dépression.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalée.
Occasionnels: vertiges, migraines.
Fréquence inconnue: troubles de sommeil.
Affections cardiaques et vasculaires
Occasionnels: élévation de la tension arterielle.
Rares: thrombose veineuse.
Fréquence inconnue: embolie pulmonaire, événements thromboemboliques artériels (agina pectoris, infarctus du myocard, accident ischémique transitoire, attaque d'apoplexie).
Affections gastrointestinales
Fréquents: nausées, troubles abdominales.
Occasionnels: flatulence, vomissements, dyspepsie.
Fréquence inconnue: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: cholélithiase et autres affections biliaires, cholestase.
Fréquence inconnue: anomalies dans les tests de la fonction hépatique, ictère cholestatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: alopécie, éruptions, hirsutisme, prurit.
Fréquence inconnue: acné, chloasme, érythème multiforme, érythème noueux, purpura vasculaire.
Affections musculosquelettique et du tissu conjonctif
Occasionnels: crampes dans les jambes.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents: sensation de tension dans les seins (14 %).
Fréquents: pertes vaginales, saignements utérins, sensibilité douloureuse du sein à la pression, augmentation du volume mammaire, taille accrue de myomes.
Fréquence inconnue: hyperplasie de l'endomètre, mastose fibrokystique, galactorrhée, symptômes vulvo-vaginaux (p.ex. sécheresse vaginale).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: oedèmes périphériques.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageDe nombreux rapports sur des enfants qui ont pris de fortes doses de contraceptifs à base d'estrogène montraient pas d'effets indésirables sérieux. De fortes doses d'AMP comparables à celles qui sont administrées pour le traitement anticancéreux n'ont, de même, pas montré d'effets indésirables nécessitant un traitement.
Symptômes d'un surdosage
Un surdosage d'estrogènes peut causer des céphalées, des nausées et des hémorragies utérines.
Traitement
Il n'existe aucun antidote spécifique. Le traitement d'un surdosage est symptomatique.
Propriétés/EffetsCode ATC
G03FA12
Mécanisme d'action
Indivina est une association médicamenteuse de l'estrogène valérate d'estradiol et du progestatif acétate de 17-α-hydroxy-6-méthyl-progestérone (AMP) Le valérate d'estradiol est un ester d'un estrogène naturel, l'estradiol. L'AMP est un dérivé agissant par voie orale de la progestérone, une hormone naturelle.
Comme les estrogènes mènent à une prolifération de l'endomètre, l'application d'une monothérapie d'estradiol augmente le risque d'hyperplasie resp. de cancer de l'endomètre.
L'AMP est administré pour contrecarrer cet effet. L'AMP induit la phase sécrétrice dans l'endomètre.
Pharmacodynamique
L'estradiol, qui est principalement produit par le follicule ovarien chez les femmes de la ménarche à la ménopause, est l'estrogène le plus efficace au niveau des récepteurs. Après la ménopause, lorsque la fonction des ovaires a cessé, l'organisme ne produit seulement encore peu d'estradiol. La perte d'estradiol ovarien entraîne une instabilité vasomotrice et thermorégulatrice (bouffées de chaleur), des troubles du sommeil et une atrophie croissante du système urogénital chez de nombreuses femmes. Ces troubles peuvent être largement corrigés par la substitution d'estrogènes.
Chez les femmes présentant des taux d'estrogènes adéquats, l'acétate de médroxyprogestérone fait passer l'endomètre de la phase proliférative à la phase sécrétoire. Dans le cadre de l'hormonothérapie substitutive péri- et post-ménopause, cela permet de prévenir l'hyperplasie de l'endomètre et de réduire le risque accru de carcinome de l'endomètre associé à l'estrogénothérapie seule.
Efficacité clinique
Indivina est utilisé dans le traitement des symptômes climatériques chez les femmes non hystérectomisées.
L'estradiol prévient en plus l'ostéoporose chez la femme ménopausée, en réduisant la résorption osseuse.
PharmacocinétiqueAbsorption
Valérate d'estradiol
Après administration orale, le valérate d'estradiol est absorbé dans le tractus gastro-intestinal et rapidement hydrolysé en estradiol par des estérases. Les taux plasmatiques maximaux d'estradiol sont atteints après environ 4 à 6 heures et se situent aux environs de 165 pmol/l pour une dose de 1 mg de valérate d'estradiol et de 308 pmol/-l pour une dose de 2 mg. L'AUC(0–24) s'élève à 2'950 (pmol/l)×h resp. à 5482 (pmol/l)×h.
Acétate de médroxyprogestérone
L'AMP est absorbé dans le tractus gastro-intestinal sans effet notable de premier passage. Après la prise d'un comprimé d'Indivina, les taux plasmatiques maximaux sont atteints après environ 1 à 2 heures et se situent aux environs de 0.37 ng/ml pour une dose de 2.5 mg d'AMP et de 0.64 ng/ml pour une dose de 5 mg. L'AUC(0–24) s'élève à 2.566 (ng/ml)×h resp. à 4.960 (ng/ml)×h.
Distribution
Valérate d'estradiol
Dans le plasma, l'estradiol est principalement lié à la SHBG (sex hormone binding globulin) et à l'albumine, tandis que seulement ~2 % de l'estradiol dans la circulation est présent sous forme de stéroïde libre. Le volume de distribution se situe entre 9 et 15 l.
L'estradiol traverse la barrière placentaire et passe en très faibles quantités dans le lait maternel.
Acétate de médroxyprogestérone
L'AMP se lie à plus de 90 % aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine. Le volume de distribution dépasse 20 l. L'AMP passe la barrière hémato-encéphalique et la barrière foeto-placentaire.
Métabolisme
Valérate d'estradiol
Le valérate d'estradiol subit une biotransformation complète, surtout dans le foie. Le valérate d'estradiol est d'abord hydrolysé en estradiol, qui donne ensuite l'estrone qui est pharmacologiquement moins actif. Les métabolites sont ensuite glucuro- et sulfoconjugués.
Acétate de médroxyprogestérone
L'AMP est principalement hydroxylé dans le foie par voie du CYP3A4, puis soumis à une glucuro- et sulfoconjugaison.
Élimination
Valérate d'estradiol
Les métabolites d'estradiol sont essentiellement excrétés par voie rénale, en majorité sous forme de glucuronides ou sulfates conjugués, seule 5–10 % sont éliminés dans les fèces. Seule une faible proportion est excrétée par les reins sous forme intact. Les métabolites sont soumis à un cycle entéro-hépatique. La demi-vie plasmatique de l'estradiol s'élève à 70 min. environ, celle de l'estrone de 15 à 20 h.
Acétate de médroxyprogestérone
L'AMP est principalement éliminé sous forme de métabolites conjugués dans l'urine et la bile.
La demi-vie de l'AMP administré par voie orale est d'environ 24 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique d'Indivina n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique. On sait cependant que les estrogènes induisent la synthèse de protéines dans le foie, ce qui ralentie le métabolisme des estrogènes dans l'insuffisance hépatique (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique d'Indivina n'a pas été étudiée chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale.
Patients âgés
La pharmacocinétique d'lndivina n'a pas été étudiée chez les patientes agées.
Données précliniquesDes études précliniques menées avec l'estradiol ou l'AMP portant sur la toxicité après administration répétée, sur la génotoxicité et sur le potentiel carcinogène n'ont mis en évidence aucun risque particulier manifeste pour l'homme, même si un risque de carcinogénicité accru a été mis en évidence dans des études épidémiologiques ainsi qu'au cours d'études réalisées sur des animaux expérimentaux portant sur l'estradiol.
Lors d'expériences animales, l'estradiol, même à faible dosage, a montré un effet embryolétal ainsi qu'une réduction dose-dépendante de la fertilité chez le rat. Dans les expériences animales, les progestatifs ont montré un effet virilisant sur les foetus femelles après administration de doses élevées. Des études portant sur la toxicologie de reproduction menées sur des rats, des souris et des lapins n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. En ce qui concerne les expériences chez l'homme, cf. rubrique «Grossesse/Allaitement».
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent modifier les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques hépatiques et thyroïdiens, de la fonction cortico-surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines de liaison et des fractions lipidiques ou lipoprotéiniques, ainsi que les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse.
Le test à la métyrapone peut être perturbé.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver dans l'emballage d'origine, afin de proteger le contenu de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation55288 (Swissmedic).
PrésentationIndivina 1 mg/2.5 mg: 3 x 28 comprimés. [B]
Indivina 1 mg/5 mg: 3 x 28 comprimés. [B]
Indivina 2 mg/5 mg: 3 x 28 comprimés. [B]
Titulaire de l’autorisationOrion Pharma AG, 6300 Zug.
Mise à jour de l’informationJuin 2021
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