Mises en garde et précautions

Anamnèse et examen médical
Avant chaque thérapie hormonale substitutive (THS), il convient de pratiquer un examen clinique généraI et gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins une fois par an. Ces examens comprennent un examen général (y compris mesure de la tension artérielle) et un examen gynécologique (examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens, y compris cytologie du col utérin et éventuellement analyses de laboratoire pertinentes). L'anamnèse personnelle et familiale doivent être également considérées. Il est indispensable de peser soigneusement le rapport bénéfice/risque individuel de chaque patiente. Il convient de toujours choisir la dose minimale efficace et la durée d'utilisation la plus courte possible.
Des hémorragies peuvent survenir durant les premiers mois de traitement. On recherchera la cause gynécologique de toute hémorragie inattendue, y compris, si les circonstances l'exigent, en effectuant un examen d' ultrasons transvaginal et une biopsie de l'endomètre.
Prophylaxie de l'ostéoporose post-ménopausique
Les préparations de THS ne doivent être utilisées dans la prévention de I'ostéoporose que lorsque d'autres thérapies n'entrent pas en ligne de compte ou si la patiente souffre également de symptômes de la ménopause nécessitant un traitement. Dans tous les cas, le rapport bénéfice/risques doit être évalué avant, et régulièrement pendant le traitement.
Motifs d'un arrêt immédiat du traitement
La THS doit être immédiatement arrêté si une des contre-indications apparaît ou si l'une des situations suivantes se manifeste:
·symptômes ou suspicion d'une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle (y compris thrombose de la rétine) il s'agit aussi de:
·première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées d'une intensité inhabituelle;
·perte soudaine de la vision, partielle ou complète;
·troubles soudains de l'audition;
·élévation importante de la tension artérielle;
·ictère, hépatite ou aggravation de la fonction hépatique;
·croissance perceptible de myomes;
·augmentation de crises d'épilepsie;
·grossesse.
Dans le cas de troubles visuels, la patiente doit être soumise à un examen ophtalmologique soigneux pour exclure la présence d'un œdème papillaire ou de lésions vasculaires de la rétine avant de poursuivre l'utilisation du médicament.
Circonstances qui nécessitent une surveillance particulière
Si les troubles suivants sont présents, sont apparus peu de temps auparavant et/ou se sont aggravés lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal précédent, la patiente doit faire l'objet d'une surveillance attentive. On tiendra compte du fait que ces troubles peuvent se manifester ou s'aggraver pendant le traitement avec Indivina:
·facteurs de risque favorisant le développement de cancers hormonodépendants (p.ex. cancer du sein chez des parentes du 1er degré);
·hyperplasie de l'endomètre dans l'anamnèse;
·transformations bénignes du sein;
·léiomyomes et endométriose;
·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (cf. «Maladies thromboemboliques» ci-dessous);
·migraine;
·hypertension;
·diabète mellitus;
·dyslipidémie;
·affections du foie ou de la vésicule biliaire;
·ictère gravidique;
·asthme;
·épilepsie;
·lupus érythémateux systémique;
·danse de Saint-Guy;
·sclérose en plaques;
·dépression chronique sévère;
·drépanocytose;
·maladies osseuses métaboliques associées à une hypercalcémie;
·otosclérose;
·antécédent d'herpès gestationnel.
Maladies tumorales
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont montré un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient une thérapie hormonale de substitution sur plusieurs années. Le risque est particulièrement accru lors d'une durée d'utilisation de plus de 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif chez les femmes ayant utilisé une THS pendant 5 ans ou plus était de 1.35 (CI 95 % 1.21–1.49). Toutefois, dans certaines études, une augmentation du risque a également été observée après une durée de traitement plus courte (1 à 4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus élevée avec une thérapie combinée estrogène-progestatif qu'avec une monothérapie estrogénique.
Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d'une THS ainsi qu'ensuite chaque année. La femme devrait effectuer chaque mois un auto-examen des seins. En fonction de l'âge et des facteurs de risques individuels, une mammographie devrait en outre être effectuée. Les patientes doivent être instruites des modifications des seins qu'elles doivent signaler au médecin.
Deux larges méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée de la THS et diminue après sa cessation. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base rapporté à l'âge dépend de la durée de l'utilisation antérieure d'une THS. Avec une durée d'utilisation de plus de 5 ans, le risque peut être augmenté pendant 10 ans ou plus après l'arrêt du traitement.
L'étude «Women's Health Initiative» (WHI), une large étude prospective randomisée et contrôlée contre placebo, a montré, après une période de traitement moyenne de 5.6 ans, une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe sous THS combinée avec estrogène et acétate de médroxyprogestérone par rapport au placebo (RR 1.24 [95 % CI 1.02–1.50]). Le risque n'était par contre pas plus élevé sous monothérapie (RR 0.77 [95 % CI 0.59–1.01]).
L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes lors de l'entrée dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes a reçu une THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ayant jamais été traitées par THS. Il a été enregistré 9'634 cas de cancer du sein invasif et 637 décès suite à un cancer du sein après un temps d'observation moyen de 2.6 resp. 4.1 ans. Les femmes qui utilisaient une THS au moment de l'entrée de l'étude montraient un risque plus élevé en matière de morbidité (RR 1.66 [95 % CI 1.58–1.75]) et éventuellement, à un moindre degré, en matière de mortalité suite à un cancer du sein (1.22 [95 % CI 1.00–1.48]), en comparaison aux femmes n'ayant jamais reçu une telle thérapie. Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie combinée d'estrogènes et de progestatifs (RR 2.00 [95 % CI 1.88–2.12]). Pour la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1.30 [95 % CI 1.21–1.40]. Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmentait avec la durée de l'utilisation.
Une THS augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut affecter, dans certains cas, la détection radiologique du carcinome mammaire.
Hyperplasie et carcinome de l'endomètre
La prise prolongée d'estrogènes augmente le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un carcinome de l'endomètre. Le risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Après l'arrêt du traitement, le risque pourrait rester accru au moins pendant 10 ans. Il a pu être montré que l'administration d'un progestatif en plus du traitement estrogénique conduit à une diminution du risque d'hyperplasie endométriale, qui est considérée comme étape préalable à un carcinome de l'endomètre.
Un suivi médical de toutes les femmes qui suivent une THS est important. Lors de saignements récurrents ou persistants, il convient de pratiquer les méthodes diagnostiques appropriées, y compris une biopsie de l'endomètre afin d'exclure une tumeur maligne.
Carcinome ovarien
Plusieurs études épidémiologiques suggèrent qu'une THS pourrait être associé à un risque accru de cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque sous THS a été constatée aussi bien lors de l'utilisation d'un estrogène seul que lors de l'utilisation combinée d'un estrogène et d'un progestatif. Tandis que la plupart des études ne révèlent une augmentation du risque qu'à partir d'un traitement prolongé (traitement d'au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (avec prise en compte de 17 études prospectives et de 35 études rétrospectives) n'a pas constaté un tel rapport avec la durée du traitement.
Au cours de l'étude WHI, une augmentation statistiquement non significative du risque a été constatée (HR 1.41; CI 95 % 0.75–2.66).
Les carcinomes de l'ovaire étant beaucoup plus rares que le cancer du sein, l'augmentation du risque absolu est faible chez les femmes actuellement ou récemment sous THS.
Tumeurs hépatiques
Dans des rares cas on a observé après utilisation de principes actifs hormonaux du type de ceux contenus dans Indivina des transformations hépatiques bénignes, plus rarement malignes, qui ont sporadiquement entraîné des hémorragies intra-abdominales représentant une menace vitale. Si de fortes douleurs épigastriques, une hépatomégalie ou des signes d'hémorragie intra-abdominale se manifestent, il faudra envisager la possibilité d'une tumeur du foie dans le diagnostic différentiel.
Maladies thromboemboliques
Maladie coronarienne et attaque cérébrale
Une thérapie hormonale substitutive ne doit pas être instituée pour la prévention de maladies cardio-vasculaires.
Des études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardio-vasculaires.
L'étude WHI, réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de I'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans), a montré pour une durée moyenne d'observation de 5.2 ans un risque cardiovasculaire plus élevé sous THS avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone que sous placebo (RR 1.24 [95 % CI 1.00–1.54], augmentation absolue du risque de 6 cas pour 10'000 années-femmes). Le risque était le plus élevé lors de la première année de traitement (RR 1.81 [95 % CI 1.09–3.01]). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis < 10 ans, RR 0.89; ménopause entre 10 et 19 ans, RR 1.22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1.71). De même, le risque d'attaque cérébrale était plus élevé dans l'étude WHI sous thérapie combinée estrogène-progestatif (RR 1.31 [95 % CI 1.02–1.68]).
Dans le bras monothérapie estrogénique de l'étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins (0.625 mg par jour) ou ont reçu le placebo (n = 10'793). La durée moyenne d'observation était de 6.8 ans. Sous monothérapie estrogénique, il n'a pas été détecté d'influence significative sur le risque d'attaque cardiovasculaire (RR 0.91 [95 % CI 0.75–1.12]. Par contre le risque d'accident vasculaire cérébral etait plus élevé (RR 1.39 [95 % CI 1.10–1.77].
L'étude «Heart and Estrogen/Progestin Replacement study (HERS et HERS II)», une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4.1 ans (HERS) et de 2.7 ans (HERS II) sur plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen en début d'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronaire préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous THS orale avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogésterone. Le risque relatif était de 0.99 (95 % CI 0.84–1.17). Le risque était le plus élevé pendant la première année du traitement THS (RR 1.52 [95 % CI 1.01–2.29]).
Le risque relatif de subir un accident vasculaire cérébral est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Vu que le risque de base de subir un accident vasculaire cérébral dépend toutefois fortement de l'âge, le risque total des femmes sous THS augmente avec l'âge.
Les données concernant la THS commencée à un âge relativement jeune (p.ex. avant 55 ans) sont limitées. Elles suggèrent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes relativement jeunes proches de la ménopause que dans la population (en tendance plus âgée) examinée dans les études mentionnées ci-dessus. Cela ne s'applique pas aux accidents vasculaires cérébraux.
Bien qu'il ne soit pas clair dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire une THS. Pour les femmes à risque pour les accidents cérébro-vasculaires ou cardio-vasculaires, il convient d'envisager d'autres thérapies.
Maladies thromboemboliques veineuses
La THS est liée à une augmentation du risque de thromboembolie veineuse (TEV), p.ex. de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant une THS en comparaison aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
L'étude WHI, en particulier, a montré une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par la THS s'élevait à 8 cas par 10'000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2.13 (95 % CI 1.39–3.25). L'élévation du risque n'a été observée que chez les femmes sous thérapie de substitution hormonale et n'était pas présente chez d'anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d'utilisation.
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV pendant une période de plus de 5 ans est estimé à 3 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 50–59 ans et à 8 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 60–69 ans. Chez les femmes en bonne santé, qui suivent une THS pendant plus de 5 ans, il se produit 2 à 6 cas supplémentaires pour le groupe d'âge 50–59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge 60–69 ans.
Une tendance vers un risque plus élevé de thromboembolie veineuse a aussi été observée dans le bras de l'étude sous monothérapie estrogénique. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 [95 % CI 0.87–2.47], celui d'une embolie pulmonaire 1.34 [95 % CI 0.70–2.55].
En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d'une maladie thromboembolique, le traitement doit être immédiatement interrompu. Les patientes présentant des facteurs de risque pour des événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué et d'autres thérapies doivent si possible être considérées. Les facteurs de risque pour les thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse correspondante, individuelle ou familiale de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité sévère (Body Mass Index supérieur à 30 kg/m²), le lupus érythémateux disséminé et les maladies malignes. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. Sur le rôle éventuel des varices dans le développement de thromboembolies veineuses iI n'existe pas de consensus. Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être clarifiée, afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les patientes avec ce diagnostic, une thérapie hormonale substitutive est contre-indiquée.
Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication à une TSH.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être élevé de manière transitoire par une longue immobilisation, d'importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous TSH, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques, afin d'éviter des thromboembolies post-opératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire de la TSH devrait être envisagée. En cas d'opération élective, elle doit avoir lieu 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu'après la totale re-acquisition de la mobilité. Chez les patientes déjà sous anticoagulants, une THS ne doit être prescrit qu'après une évaluation soigneuse du rapport avantages risques.
Démence
Dans l'étude Woman's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, plus de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans), traitées avec une préparation orale d'estrogènes équins et d'acétate de medroxyprogestérone ont été surveillées pendant 4 ans. En outre, 1'464 femmes hystérectomisées d'âge 65 à 79 ans uniquement traitées avec des estrogènes conjugués ont été observées pendant 5.2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone, ni la monothérapie estrogénique n'ont montré d'effet positif sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'un trouble des performances cérébrales (démence probable) était par contre plus élevé sous THS combinée (RR 2.05 [95 % CI 1.21–3.48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
Bien qu'il ne soit pas clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres modes d'administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation bénéfice/risques d'une THS.
Autres précautions
Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. Les patientes avec des troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent donc faire l'objet d'une surveillance particulière.
Les patientes qui présentent une hypertriglycéridémie préexistante (surtout dans le cas d'une forme héréditaire) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pendant le traitement estrogénique car de rares cas d'augmentation importante du taux plasmatique de triglycérides, associée à un risque accru de pancréatite, ont été rapportés chez de telles patientes sous traitement estrogénique.
Il n'existe aucune relation avérée entre la prise d'une THS et l'apparition d'une hypertension clinique. Bien que des augmentations modérées de la pression artérielle ont été rapportées sous TSH, il est rare que l'on observe une augmentation cliniquement significative des valeurs. Si pendant une THS des valeurs durablement élevées de la tension artérielle sont mesurées, il faut envisager un arrêt de la thérapie.
Les femmes diabétiques doivent être surveillées étroitement quant à leurs valeurs glycémiques, surtout au début du traitement. Bien qu'une THS puisse influencer l' insulinorésistance périphérique et la tolérance au glucose, il n'est généralement pas nécessaire de modifier le schéma thérapeutique.
La fonction hépatique doit être contrôlée régulièrement. La THS doit être arrêté si les paramètres hépatiques indiquent une détérioration. Si la patiente développe un ictère ou un prurit généralisé, il faut immédiatement interrompre l'administration d'Indivina.
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont révélé une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladie de la vésicule biliaire (surtout cholélithiase) et une incidence accrue de cholécystectomie avec la THS. Ceci doit être envisagé en particulier chez les patientes présentant des facteurs de risque supplémentaires de cholélithiase (comme p.ex. obésité, hyperlipidémie).
Chez les femmes atteintes d'un prolactinome, une surveilance médicale étroite est requise (y compris une détermination du taux de prolactine à intervalles réguliers) car des cas isolés d'augmentation de la taille du prolactinome ont été rapportés sous traitement d'estrogènes. Lors d'une suspicion de prolactinome (galactorrhée, maux de tête, troubles visuels ou aussi lors d'une ménopause prématurée), celui-ci doit être exclu avant l'instauration du traitement par Indivina.
Chez les femmes souffrant d'un angio-oedème héréditaire ou acquis, les estrogènes exogènes peuvent en induire ou en aggraver les symptômes.
Des myomes utérins peuvent augmenter de volume au cours d'une estrogénothérapie. Si cela se produit, la THS devra être arrêté.
Si la THS a pour effet de réactiver une endométriose, l'arrêt du traitement est également recommandé.
L'apport exogène d'estrogènes entraîne une augmentation des concentrations sériques de la globuline liant la thyroxine (TBG). Cela n'a pas de signification clinique chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale. Des études suggèrent que chez les patientes recevant un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation estrogénique (comme Indivina) pourrait augmenter les besoins en thyroxine. Chez les patientes recevant un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne doit donc être surveillée régulièrement (par un dosage de la TSH), en particulier durant les premiers mois de la THS.
Un chloasma peut apparaître occasionnellement, surtout chez les femmes ayant une anamnèse de chloasma gravidique. Les patientes ayant une tendance au chloasma devraient s'abstenir de s'exposer au soleil ou au rayonnement ultraviolet pendant le traitement.
Les risques susmentionnés d'une THS ont été décrits principalement lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune information sur l'applicabilité de ces données à des patientes ayant une ménopause précoce (p.ex. perte de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans des suites de maladies endocriniennes/génétiques, ovariectomie, traitement d'un cancer malin, etc.) et jusqu'à l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, on procèdera à une évaluation particulière du rapport bénéfice/risque, en tenant compte également de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgie versus autres causes).
Chez les patientes présentant une ménopause précoce, le diagnostic et l'instauration du traitement devraient se faire si possible dans un centre approprié qui dispose d'une expérience dans le traitement de ce tableau clinique.
Indivina n'a pas d'effet contraceptif.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.