OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: Galantaminum ut Galantamini hydrobromidum.

Excipients 

Comprimé pelliculé de 4 mg et 8 mg: excip pro compr. obducto.

Comprimé pelliculé de 12 mg: jaune orangé S (E 110), excip pro compr. obducto.

Prolonged Release Capsules de 8 mg, 16 mg et 24 mg: excip pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé de 4 mg (blanc): Galantamini Hydrobromid. 5,127 mg (corresp. Galantamin. 4 mg).
Comprimé pelliculé de 8 mg (rose): Galantamini Hydrobromid. 10,254 mg (corresp. Galantamin. 8 mg).
Comprimé pelliculé de 12 mg (orange-brun): Galantamini Hydrobromid. 15,380 mg (corresp. Galantamin. 12 mg).
Prolonged Release Capsule de 8 mg (blanche): Galantamini Hydrobromid. 10,25 mg (corresp. Galantamin. 8 mg).
Prolonged Release Capsule de 16 mg (rose): Galantamini Hydrobromid. 20,51 mg (corresp. Galantamin. 16 mg).
Prolonged Release Capsule de 24 mg (couleur caramel): Galantamini Hydrobromid. 30,76 mg (corresp. Galantamin. 24 mg).

Indications/Possibilités d'emploi

Pour le traitement symptomatique de patients qui souffrent d'une démence de type Alzheimer légère à moyenne.

Posologie/Mode d'emploi

Les comprimés pelliculés de Reminyl devraient être pris 2× par jour, de préférence avec le petit déjeuner et le repas du soir.
Les capsules de Reminyl Prolonged Release devraient être prises 1× par jour le matin, de préférence avec le petit déjeuner.
Veiller à un apport liquidien suffisant durant le traitement par Reminyl.

Dosage initial
Le dosage initial recommandé est de 8 mg/jour (un comprimé pelliculé à 4 mg 2× par jour ou une capsule Prolonged Release à 8 mg 1× par jour) pendant 4 semaines.

Dosage d'entretien
Le dosage d'entretien initial est de 16 mg/jour (un comprimé pelliculé à 8 mg 2× par jour ou une capsule Prolonged Release à 16 mg 1× par jour) pendant au moins 4 semaines.
Une augmentation de la dose jusqu'au dosage d'entretien maximum recommandé de 24 mg/jour (un comprimé pelliculé à 12 mg 2× par jour ou une capsule Prolonged Release à 24 mg 1× par jour) ne doit avoir lieu qu'après un examen approfondi, en tenant compte du bénéfice clinique et de la tolérance.
Une réduction de la posologie à 16 mg/jour peut être prise en considération chez les patients qui ne répondent pas mieux à la posologie d'entretien maximale ou qui ne la tolèrent pas. Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique pour le patient est présent. C'est pourquoi le bénéfice clinique de la galantamine doit être régulièrement évalué. Une interruption du traitement doit être prise en considération dès que l'effet thérapeutique n'est plus visible (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).
On n'a pas constaté d'effet de rebond après l'arrêt abrupt de médication (par exemple avant une opération).

Enfants et adolescents
L'administration de Reminyl/Reminyl Prolonged Release aux enfants et aux adolescents n'est pas recommandée; on ne dispose pas de données sur l'application de Reminyl/Reminyl Prolonged Release chez les patients pédiatriques.

Instructions spéciales pour le dosage 

Troubles fonctionnels hépatiques et rénaux
Le taux plasmatique de la galantamine peut être augmenté chez les patients souffrant de troubles moyens à graves des fonctions hépatiques ou rénales. Chez les patients qui ont des troubles hépatiques fonctionnels moyens, le traitement peut débuter par 4 mg 1× par jour pendant au moins 1 semaine (cette recommandation se fonde sur les modèles pharmacocinétiques). Il est préférable dans ce cas de prendre Reminyl le matin.
Les patients devraient ensuite continuer avec un dosage de 8 mg par jour (un comprimé pelliculé à 4 mg 2× par jour ou une capsule Prolonged Release à 8 mg 1× par jour) pendant au moins 4 semaines. Chez ces patients la dose d'entretien de 16 mg/jour (un comprimé pelliculé à 8 mg 2× par jour ou une capsule Prolonged Release à 16 mg 1× par jour) ne doit pas être dépassée. Reminyl/Reminyl Prolonged Release est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles fonctionnels hépatiques graves (Child-Pugh-Score >9) (voir «Contre-indications»).
Pour les patients ayant une clairance de créatinine >9 ml/min, il n'est pas nécessaire d'adapter le dosage. Reminyl/Reminyl Prolonged Release est contre-indiqué pour les patients souffrant de troubles graves des fonctions rénales (Clcr <9 ml/min) (voir «Contre-indications»).

Co-médication
Une réduction de la dose peut être envisagée chez les patients qui prennent en même temps des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (comme la paroxétine) ou du CYP3A4 (comme le kétoconazole).

Contre-indications

Reminyl/Reminyl Prolonged Release ne doit pas être administré aux patients qui ont une hypersensibilité connue au bromhydrate de galantamine ou à d'autres composants du médicament. Comme on ne dispose pas de données concernant l'application de Reminyl/Reminyl Prolonged Release chez les patients qui souffrent de troubles graves des fonctions hépatiques (CHILD-Pugh-Score >9) ou rénales (Cl cr <9 ml/min), Reminyl/Reminyl Prolonged Release est contre-indiqué chez ces patients.

Mises en garde et précautions

Reminyl n'est indiqué que pour le traitement des patients atteints de démence de type Alzheimer légère à moyenne. Dans deux études contrôlées par un placebo ayant duré 2 ans chez des personnes montrant un trouble cognitif léger d'origine diverse («mild cognitive impairment»), on n'a pas pu prouver un bénéfice de la galantamine et, de plus, un accroissement significatif du taux de mortalité s'est manifesté sous galantamine par rapport au placebo (voir description détaillée des études à la section «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer ne doit être établi selon les critères en vigueur que par un médecin ayant l'expérience de cette maladie. Le traitement par Reminyl/Reminyl Prolonged Release doit être supervisé par un médecin et ne doit être instauré que si un proche peut s'assurer de la prise régulière du médicament par le patient. Les patients Alzheimer ont tendance à perdre du poids. Le traitement par des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, y compris la galantamine, a été mis en relation avec une perte de poids chez les patients recevant ce type de médicaments. C'est pourquoi le poids des patients est à surveiller au cours du traitement.
Par son effet inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la galantamine peut renforcer l'effet de myorelaxants de type succinylcholine. Reminyl/Reminyl Prolonged Release doit donc être arrêté à temps avant une anesthésie.
Comme d'autres cholinomimétiques, Reminyl/Reminyl Prolonged Release doit être appliqué prudemment dans les cas suivants:

Troubles cardiovasculaires: à cause de leur action pharmacologique, les cholinomimétiques peuvent avoir un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque (comme la bradycardie) (voir «Effets indésirables»). Cette propriété peut avoir une importance particulière pour les patients souffrant de la maladie du sinus ou d'autres troubles du système de conduction, tout comme pour les patients prenant des médicaments qui font baisser la fréquence cardiaque (comme la digoxine et les bêtabloquants). La prudence est donc recommandée en cas d'administration de cholinomimétiques à des patients ayant fait un infarctus et se trouvant dans la période post-infarctus immédiate, aux patients chez qui des fibrillations auriculaires réapparaissent, qui ont eu un bloc auriculo-ventriculaire
du 2 ème degré ou d'un degré plus élevé, ou qui souffrent d'une angine de poitrine instable. Dans les études cliniques, l'emploi de Reminyl/Reminyl Prolonged Release a été lié à des syncopes et rarement à une bradycardie grave.

Troubles gastro-intestinaux: les patients présentant un risque élevé d'ulcères gastriques, par exemple ceux qui ont des antécédents d'ulcères ou une prédisposition aux ulcères, doivent être surveillés en conséquence. Ceci est également valable pour les patients prenant en même temps des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Dans des études cliniques, cependant, il n'y a pas eu d'incidence accrue d'ulcères ou d'hémorragies gastro-intestinales par rapport à un placebo. L'application de Reminyl/Reminyl Prolonged Release n'est pas indiquée chez les patients qui présentent une obstruction gastro-intestinale ou qui se trouvent en convalescence après une opération gastro-intestinale.

Troubles neurologiques: les cholinonimétiques sont décrits comme pouvant déclencher des crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent être également une manifestation de la maladie d'Alzheimer. Dans de rares cas, une aggravation des symptômes parkinsoniens peut se produire.

Troubles pulmonaires: à cause de leur action pharmacologique, les cholinomimétiques ne doivent être prescrits que prudemment chez les patients qui ont des antécédents d'asthme ou d'autres maladies pulmonaires obstructives ou des infections pulmonaires actives (par ex. pneumonie). Troubles urogénitaux: Reminyl/Reminyl Prolonged Release n'est pas recommandé aux patients souffrant de rétention urinaire ou se trouvant en convalescence après une opération de la vessie. Troubles psychiatriques: Comme les cholinomimétiques peuvent être associés à l'aggravation d'une dépression, Reminyl/Reminyl Prolonged Release ne devrait être prescrit qu'avec prudence à des patients à tendance suicidaire.

Réactions d'hypersensibilité Chez les patients présentant une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autre inhibiteurs des prostaglandines, il faut utiliser les comprimés pelliculés de Reminyl 12 mg avec prudence.
Reminyl ne doit pas être administré chez les patients souffrant de problèmes héréditaires rares comme l'intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou la malabsorption du glucose et du galactose.

Interactions

Interactions pharmacodynamiques
Vu son mécanisme d'action, Reminyl/Reminyl Prolonged Release ne doit pas être prescrit en même temps que d'autres cholinomimétiques. La galantamine antagonise l'effet des médicaments anticholinergiques (par ex. bipéridone). Logiquement, puisque c'est un cholinomimétique, il peut y avoir une interaction pharmacodynamique avec des médicaments qui réduisent la fréquence cardiaque (par exemple la digoxine et les bêtabloquants). La galantamine peut également renforcer l'effet de myorelaxants de type succinylcholine pendant une anesthésie.

Interactions pharmacocinétiques
Plusieurs phénomènes métaboliques sont impliqués, ainsi que l'excrétion rénale, dans l'élimination de la galantamine. Selon les études in vitro, les isoenzymes CYP2D6 et CYP3A4 contribuent principalement au métabolisme de la galantamine.
L'inhibition de l'acidité gastrique n'altère pas l'absorption de la galantamine. L'administration simultanée avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption de la galantamine mais ne modifie pas l'importance de son absorption. Il est recommandé de prendre la galantamine avec de la nourriture afin de minimiser les effets indésirables de type cholinergique.

Autres médicaments pouvant influencer le métabolisme de la galantamine
Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par ex. paroxétine, amitriptyline, fluoxétine, fluvoxamine, quinidine) et CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine, ritonavir) peuvent faire augmenter l'AUC de la galantamine. Des études pharmacocinétiques à doses multiples ont montré que l'AUC de la galantamine augmente lors de l'administration simultanée de kétoconazole resp. de paroxétine de 30% resp. 40%. L'administration simultanée d'érythromycine a conduit à une augmentation de l'AUC de 10%. Des études pharmacocinétiques menées chez des patients Alzheimer ont montré que la clairance de la galantamine diminuait de 25 à 33% en cas d'administration simultanée d'amitriptyline, de fluoxétine, de fluvoxamine, de paroxétine ou de quinidine.
C'est pourquoi il est possible qu'apparaissent de manière accrue des effets indésirables cholinergiques, surtout nausées et vomissements, au début d'un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou CYP3A4. Dans ces conditions et pour des raisons de tolérance, une réduction de la dose d'entretien de galantamine peut être envisagée.

Effet de la galantamine sur le métabolisme d'autres médicaments
Les doses thérapeutiques de galantamine (24 mg par jour) n'ont pas d'influence sur la cinétique de la digoxine et de la warfarine. La galantamine n'a pas d'influence sur la prolongation du temps de prothrombine par la warfarine.
Des études in vitro ont montré que la galantamine n'a qu'une très faible action inhibitrice sur les isoenzymes les plus importantes du système du cytochrome P450 chez l'homme.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
L'expérimentation animale suggère un léger retard du développement chez les foetus et les animaux nouveau-nés (voir «Données précliniques»).
On ne dispose pas d'études auprès de femmes enceintes. Reminyl/Reminyl Prolonged Release ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement
On ne sait pas si la galantamine passe dans le lait maternel. Les patientes ne doivent donc pas allaiter pendant la durée du traitement par Reminyl/Reminyl Prolonged Release.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

La maladie d'Alzheimer peut altérer graduellement l'aptitude à prendre part activement au trafic routier ou à utiliser des machines. De plus, à l'instar d'autres cholinomimétiques, Reminyl/Reminyl Prolonged Release peut provoquer somnolence et obnubilation, principalement en début du traitement; c'est pourquoi l'aptitude à la conduite sera jugée par le médecin traitant.

Effets indésirables

Les effets secondaires les plus fréquents (fréquence Â≥ 5% et effets deux fois plus fréquents que sous placebo) observés dans les études cliniques étaient les suivants: nausée, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, anorexie, abattement, vertiges, céphalées, fatigue, somnolence et perte de poids. Nausées, vomissements et anorexie ont été plus souvent observés chez les femmes.
Autres effets indésirables observés souvent dans les études cliniques (fréquence Â≥5% et Â≥ au placebo): confusion, dépression, chute, traumatisme, insomnie, rhinite et infection urinaire. Dans une étude clinique aléatoire, en double-aveugle, contrôlée par un placebo, les effets secondaires observés sous capsules de Reminyl Prolonged Release et sous comprimés pelliculés de Reminyl étaient semblables en type d'effets et en fréquence.
La plupart de ces effets secondaires sont survenus pendant la phase de titration. La nausée et les vomissements, qui étaient les effets secondaires les plus fréquents, duraient moins d'une semaine et la plupart des patients n'ont eu qu'un seul épisode de ce genre. La prescription d'un antiémétique et un apport liquidien suffisant peuvent être utiles dans ces circonstances.
Effets secondaires observés dans les études cliniques et après le lancement sur le marché (les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (>1/10); fréquents (>1/100, <1/10); occasionnels (>1/1,000, <1/100); rares (>1/10,000, <1/1,000); très rares (<1/10,000), cas isolés compris):

Infections 

Fréquents: rhinite, infections des voies urinaires.

Troubles du métabolisme et de l'alimentation 

Fréquents: anorexie, perte de poids, déshydratation (y compris de rares cas ayant entraîné une insuffisance rénale et une défaillance rénale), hypokaliémie.

Troubles psychiatriques 

Fréquents: confusion, dépression (très rarement avec tendance suicidaire), insomnie, agressivité, agitation, hallucinations.

Système nerveux 

Très fréquents: vertige (10%).

Fréquents: somnolence, syncope, tremor, céphalées, paresthésies.

Occasionnels: maladie cérébro-vasculaire, attaques ischémiques passagères.

Très rares: convulsions, aggravation de la maladie de Parkinson.

Oreille et oreille interne 

Occasionnels: tinnitus.

Coeur 

Fréquents: palpitations, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire.

Occasionnels: arythmie auriculaire, infarctus du myocarde, ischémie myocardique.

Vaisseaux 

Très rares: hypotension.

Troubles gastro-intestinaux 

Très fréquents: vomissements (13%), nausée (25%).

Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie.

Très rares: dysphagie, hémorragies gastro-intestinales.

Peau 

Rares: éruption cutanée.

Très rares: transpiration accrue.

Système musculo-squelettique 

Fréquents: arthralgie.

Occasionnels: crampes dans les jambes.

Reins et voies urinaires 

Rares: incontinence urinaire.

Troubles généraux 

Fréquents: asthénie, abattement/fatigue, fièvre, malaise, chute, traumatisme.
Certains de ces effets indésirables peuvent être consécutifs aux propriétés cholinomimétiques de galantamine ou représenter, dans certains cas, les signes d'une manifestation ou d'une aggravation du processus de la maladie souvent sous-jacente dans la population âgée.
Chez les patients présentant une prédisposition particulière (asthme, urticaire chronique ou hypersensibilité aux antirhumatismaux non-stéroïdiens), le colorant azoïque contenu dans les comprimés pelliculés de Reminyl 12 mg (E 110, jaune orangé) peut provoquer des réactions d'hypersensibilité au niveau de la peau et des voies respiratoires.

Surdosage

Symptômes
Les symptômes d'un surdosage significatif de galantamine sont probablement les mêmes que pour les autres cholinomimétiques. Ils concernent en général le système nerveux central, le système nerveux parasympathique et les synapses neuromusculaires.
A part une faiblesse musculaire et des fasciculations, quelques ou tous les signes d'une crise cholinergique peuvent survenir: nausée grave, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, écoulement de larmes, évacuation d'urine, défécation, transpiration, bradycardie, hypotension, collapsus et convulsions. L'affaiblissement croissant des muscles, en association avec
l'hypersécrétion trachéale et le bronchospasme, peut mener à des difficultés respiratoires avec danger de mort.
Un rapport de la surveillance post-marketing fait état de bradycardie, allongement du QT, tachycardie ventriculaire et torsade de pointes, accompagnés d'une brève perte de connaissance après l'ingestion par inadvertance de huit comprimés de 4 mg (32 mg en tout) en un jour. Deux cas supplémentaires de prise accidentelle de 32 mg (nausée, vomissements et sécheresse de la bouche; nausée, vomissements et douleurs abdominales substernales) et un cas avec 40 mg (vomissements) ont entraîné une hospitalisation de courte durée (pour observation) avec rétablissement complet. Un patient, auquel 24 mg par jour avaient été prescrits et qui avait souffert d'hallucinations pendant 2 ans auparavant, reçut par erreur 24 mg 2 fois par jour pendant 34 jours et eut des hallucinations qui rendirent nécessaire son hospitalisation. Un autre patient à qui on avait prescrit 16 mg/jour de la solution orale prit par erreur 160 mg (40 ml) et manifesta des sueurs, vomissements, une bradycardie et une heure plus tard une menace de syncope qui rendirent nécessaire un traitement à l'hôpital. Ses symptômes disparurent dans les 24 heures.

Traitement
Comme dans chaque cas de surdosage, il faut avoir recours aux mesures de soutien habituelles. Dans les cas graves, on peut donner des anticholinergiques tels que l'atropine comme antidote général. On recommande une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg i.v., puis des doses supplémentaires en fonction de la réaction clinique.
Comme la stratégie thérapeutique contre les surdosages évolue en permanence, il est conseillé de consulter un centre toxicologique afin d'apprendre quels sont les derniers traitements élaborés contre les surdosages.

Propriétés/Effets

Code ATC: N06DA04

Pharmacodynamie et mécanisme d'action
La galantamine (un alcaloïde avec groupe amino tertiaire) est un inhibiteur sélectif, compétitif et réversible de l'acétylcholinestérase. La galantamine favorise en outre l'effet intrinsèque de l'acétylcholine au niveau des récepteurs nicotiniques, probablement par la liaison à un site allostérique du récepteur. On peut donc atteindre une augmentation de l'activité du système cholinergique, associée à une amélioration des fonctions cognitives, chez les patients atteints d'une démence de type Alzheimer.

Efficacité clinique 

Capsules
L'efficacité des capsules de Reminyl Prolonged Release a été étudiée dans une étude aléatoire, en double-aveugle et contrôlée par un placebo, d'une durée de 6 mois, au cours de laquelle une augmentation de la dose était possible après 4 semaines et un schéma posologique flexible de 16 mg ou 24 mg/jour était utilisé. Au bout de 6 mois, Reminyl Prolonged Release s'est révélé supérieur au placebo de façon statistiquement significative en ce qui concerne l'évaluation ADAScog et montrait une tendance numérique favorable aux capsules de Reminyl Prolonged Release pour l'évaluation CIBICplus (la significativité statistique n'a pas été atteinte). En outre, Reminyl Prolonged Release avait des résultats statistiquement significatifs meilleurs que le placebo pour l'amélioration des activités de la vie quotidienne (ADCS-ADL). L'efficacité des capsules de Reminyl Prolonged Release et des comprimés pelliculés de Reminyl, médication contrôle active de cette étude, était similaire.

Comprimés pelliculés
Les doses de comprimés pelliculés de Reminyl efficaces dans des études cliniques étaient de 16 mg, 24 mg et 32 mg/jour. Les doses de 16 et 24 mg/jour se sont révélées les plus favorables selon le rapport bénéfice/risque; c'est pourquoi elles sont recommandées comme doses d'entretien (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'efficacité de la galantamine a été étudiée pour quatre critères spécifiques de succès thérapeutique:
L'Alzheimer Disease Assessment Scale - ADAScog - (une mesure des fonctions et performances cognitives), le Clinician Interview Based Impression of Change-Plus - CIBICplus - (une évaluation globale à l'aide d'interviews cliniques des patients et des soignants par un médecin indépendant),
différentes mesures d'activités quotidiennes et Neuropsychiatric Inventory - NPI - (une échelle de mesure pour les troubles du comportement).
Dans les études cliniques, les résultats mesurés (échelles) chez les patients traités à la galantamine étaient significativement meilleurs statistiquement, en ce qui concerne les variables d'ADAScog et de CIBICplus, que ceux des patients qui avaient reçu un placebo. Chez les patients traités 6 mois à la galantamine, les résultats pour ADAScog étaient significativement meilleurs que l'évaluation de base. En comparaison avec des patients qui n'ont pas reçu de traitement, on a pu constater un avantage substantiel et durable au niveau des fonctions cognitives.
Le traitement à la galantamine contribue significativement à conserver la capacité d'effectuer des gestes quotidiens tels que se vêtir, se laver, préparer des repas, faire les courses, etc. Cette constatation à été faite à l'aide du DAD (Disability Assessment in Dementia) et de l'ADCS-ADL-Inventory (Alzheimer's Disease Cooperative Study), où l'évaluation est faite par les soignants. Avec des doses quotidiennes de 16 mg et de 24 mg de galantamine, les valeurs NPI ont pu être maintenues pendant toute la durée d'observation. Chez les patients qui ont reçu un placebo, par contre, les valeurs ont nettement empiré à cause de l'apparition de troubles du comportement. Un traitement de longue durée (une combinaison de 6 mois en double aveugle suivis de 6 mois de traitement ouvert) indique que la capacité cognitive et fonctionnelle des patients a été conservée à son niveau initial pendant une année entière.
Lors d'une autre étude clinique, randomisée, en double-aveugle et contrôlée par placebo, l'efficacité du produit a été statistiquement significative par rapport au placebo chez les patients atteints de démence d'Alzheimer avec participation vasculaire.

Mild Cognitive Impairment
L'efficacité et la tolérance de la galantamine ont été étudiées sur des personnes atteintes de trouble cognitif léger («mild cognitive impairment») dans deux études aléatoires en double-aveugle, contrôlées par un placebo, pendant une période de deux ans chacune. Ce trouble peut constituer un stade préliminaire d'une évolution démentielle, la majorité des personnes souffrant de ce trouble pouvant développer par la suite une démence de type Alzheimer. Dans les deux études, on n'a pas pu prouver une efficacité de la galantamine par rapport au placebo quant aux résultats escomptés primaires (entre autres: retard d'une évolution démentielle). En outre, dans la phase en double-aveugle (plus 30 jours après la dernière prise du médicament), un accroissement significatif du taux de mortalité sous galantamine (13/1026) s'est manifesté par rapport au placebo (1/1022). Les taux de mortalité globale dans les deux études étaient remarquablement bas. On n'a pas pu déceler de profil de risque spécifique pour l'apparition accrue de décès sous Reminyl, il est toutefois possible que le traitement cholinergique par Reminyl chez les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques, pulmonaires ou psychiatriques représente un risque accru d'apparition des décès (voir «Mises en garde et précautions»). Par contre, dans les études contrôlées par un placebo sur la démence de type Alzheimer menées sur une durée de six mois, on n'a pas décelé d'accroissement de la mortalité sous galantamine par rapport au placebo.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption d'une dose orale simple de 8 mg de galantamine sous forme de comprimés pelliculés de Reminyl s'effectue rapidement. La concentration plasmatique maximale de 43 ± 13 ng/ml est atteinte au bout d'une à deux heures, la surface moyenne sous la courbe (AUC 0-infini) est de 427 ± 102 ng × h/ml. La biodisponibilité orale absolue de la galantamine est de 88,5%. Les capsules de Reminyl Prolonged Release sont bioéquivalentes aux comprimés pelliculés administrés 2 fois par jour en ce qui concerne l'AUC24 h et Cmin. La concentration plasmatique maximale Cmax après ingestion des capsules de Reminyl Prolonged Release est atteinte au bout de 4,4 heures et est à peu près 24% plus basse que celle des comprimés pelliculés de Reminyl. La prise orale des comprimés pelliculés de Reminyl avec un repas provoque un ralentissement de l'absorption (C max est atteinte plus tard et réduite de 25%), mais n'influence pas le degré d'absorption (AUC). L'absorption concomitante d'aliments n'a pas d'effet sur l'AUC des capsules Prolonged Release. Cmax était augmentée de 12% et Tmax prolongé de 30 minutes.
Après l'ingestion répétée de 12 mg de galantamine bid, la fluctuation des valeurs moyennes inférieures et supérieures se situait entre 30 et 90 ng/ml. La pharmacocinétique de la galantamine est linéaire pour les doses de 4 à 16 mg deux fois par jour.
La pharmacocinétique de la galantamine sous forme de capsules de Reminyl Prolonged Release est, dans la fourchette posologique étudiée de 8 à 24 mg, proportionnelle à la dose chez les volontaires âgés et plus jeunes. Aucune différence de pharmacocinétique n'a pu être décelée après une dose unique ou après l'administration répétée des capsules de Reminyl Prolonged Release 1× par jour; ce qui suggère qu'il n'y aucune accumulation significative du médicament. L'AUC et la demi-vie terminale après dosage unique et après administration répétée atteignent des valeurs semblables.

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Paramètre    Reminyl      Reminyl      Reminyl      
             Prolonged    Prolonged    Comprimé     
             Release      Release      pelliculé    
             Capsule      Capsule      12 mg b.i.d. 
             24 mg        24 mg        à jeun       
               avec repas   à jeun                    
             (n= 22)      (n= 22)      (n= 22)      
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AUC 24 h,                                           
ng × h/ml    1015 ± 214   968 ± 193    1050 ± 239   
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Cmax,                                               
ng/ml        70,6 ± 15,0  63,0 ± 12,0  84,3 ± 21,4  
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Cmin,                                               
ng/ml        19,9 ± 7,2   18,8 ± 4,6   21,7 ± 7,9   
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Tmax, h      4,9 ± 1,7    4,4 ± 1,7    1,2 ± 0,6    
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t½ , h       8,0 ± 2,0    8,3 ± 1,2    8,5 ± 1,3    
             (n= 8)       (n= 7)       (n= 7)       
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Distribution La liaison de la galantamine aux protéines plasmatiques est de 17,7 ± 0,8%. Dans le sang complet,
la galantamine est surtout (à 52,7%) répartie sur les cellules sanguines et le liquide plasmatique (à 39%), mais seulement à 8,4% aux protéines plasmatiques. Le taux de concentration sanguine/ plasmatique de la galantamine est de 1,17.
Les résultats d'études cliniques auprès de patients mettent en évidence que les concentrations plasmatiques de la galantamine chez les patients souffrant de maladie d'Alzheimer sont de 30 à 40% plus élevées que chez des sujets sains jeunes. La demi-vie est également un peu prolongée. Ces effets ne sont pas dus à la démence d'Alzheimer, mais à l'âge et à la fonction rénale réduite des patients.

Métabolisme
La substance active est surtout métabolisée par N-oxydation, N-déméthylation, O-déméthylation, glucuronidation et épimérisation. L'O-déméthylation a été beaucoup plus accentuée chez les personnes ayant un métabolisme extensif de CYP2D6. Après la prise de galantamine pourvue d'un traceur radioactif, le degré d'élimination de radioactivité totale dans l'urine et les selles était pareil chez les métaboliseurs lents et rapides.
Des études in vitro ont confirmé que les cytochromes P450 2D6 et 3A4 sont les isoenzymes les plus importants du cytochrome P450 en ce qui concerne le métabolisme de la galantamine.
Dans le plasma des métaboliseurs lents comme des métaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son glucuronide avaient la plus grande part à la radioactivité. Dans le plasma de métaboliseurs rapides, le glucuronide d'O-desméthyl galantamine était également important. Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O-desméthyl galantamine et O-desméthyl norgalantamine) n'a pu être décelé, après administration d'une dose simple, dans le plasma de métaboliseurs lents ou rapides sous sa forme non conjuguée. La norgalantamine était décelable dans le plasma de patients après plusieurs applications, mais ne représentait pas plus de 10% des valeurs de galantamine.

Elimination
La galantamine a une clairance d'environ 300 ml/min et un volume de distribution de 175 l en moyenne. L'élimination de la galantamine s'effectue de façon bi-exponentielle, avec une demie-vie terminale dans l'ordre de 7 à 8 h (environ 10 à 11 h chez les patients atteints de démence d'Alzheimer).
7 jours après une dose simple de 4 mg de ³H-galantamine, 90 à 97% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine, et 2,2 à 6,3% dans les selles.
Après l'application i.v. et orale, 18 à 22% de la dose ont été éliminés dans l'urine sous forme de galantamine inchangée en 24 heures, avec une clairance rénale de 65 ml/min, correspondant à 20 à 25% de la clairance plasmatique totale. La demi-vie terminale des capsules de Reminyl Prolonged Release correspond à peu près à celle des comprimés pelliculés de Reminyl.

Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de patients qui ont de légers troubles hépatiques fonctionnels (Child-Pugh-Score de 5 à 6) est comparable à celle de sujets sains. Chez les patients qui ont des troubles hépatiques fonctionnels moyens (Child-Pugh-Score de 7 à 9) l'AUC et la demi-vie de la galantamine présentaient une augmentation d'environ 30%.
La disposition par rapport à la galantamine a été étudiée chez de jeunes volontaires présentant divers degrés de troubles rénaux fonctionnels. L'élimination de la galantamine était diminuée en même temps que la clairance de créatinine. La concentration plasmatique de la galantamine était augmentée de 38% chez les volontaires souffrant d'insuffisance rénale moyenne (Cl cr = 52-104 ml/ min) et de 67% chez ceux qui avaient une insuffisance rénale grave (Clcr = 9-51 ml/min) en comparaison à des volontaires sains d'âge et de poids comparables (Cl cr Â≥ 121 ml/min). Des examens pharmacocinétiques dans la population et des simulations indiquent qu'il n'est pas nécessaire d'adapter le dosage pour les patients ayant une maladie d'Alzheimer et des troubles rénaux fonctionnels, à condition que la clairance de la créatinine soit d'au moins 9 ml/min, puisque la clairance de galantamine est plus faible chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les examens précliniques n'ont révélé aucun risque spécifique pour l'être humain autres que ceux prévisibles d'après l'effet pharmacologique de la galantamine. Cette affirmation se base sur les études conventionnelles menées dans le cadre de la sécurité pharmacologique, la toxicité chronique, la génotoxicité et la cancérogénité.
Les études sur la reproduction ont montré un léger retard du développement chez les rats et les lapins après administration aux femelles gravides de doses inférieures au seuil de toxicité.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Estampille

55289 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Janssen-Cilag SA, Baar.

Mis à jour de l'information

Mars 2005.