Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption d'une dose orale simple de 8 mg de galantamine sous forme de comprimés pelliculés de Reminyl s'effectue rapidement. La concentration plasmatique maximale de 43 ± 13 ng/ml est atteinte au bout d'une à deux heures, la surface moyenne sous la courbe (AUC 0-infini) est de 427 ± 102 ng × h/ml. La biodisponibilité orale absolue de la galantamine est de 88,5%. Les capsules de Reminyl Prolonged Release sont bioéquivalentes aux comprimés pelliculés administrés 2 fois par jour en ce qui concerne l'AUC24 h et Cmin. La concentration plasmatique maximale Cmax après ingestion des capsules de Reminyl Prolonged Release est atteinte au bout de 4,4 heures et est à peu près 24% plus basse que celle des comprimés pelliculés de Reminyl. La prise orale des comprimés pelliculés de Reminyl avec un repas provoque un ralentissement de l'absorption (C max est atteinte plus tard et réduite de 25%), mais n'influence pas le degré d'absorption (AUC). L'absorption concomitante d'aliments n'a pas d'effet sur l'AUC des capsules Prolonged Release. Cmax était augmentée de 12% et Tmax prolongé de 30 minutes.
Après l'ingestion répétée de 12 mg de galantamine bid, la fluctuation des valeurs moyennes inférieures et supérieures se situait entre 30 et 90 ng/ml. La pharmacocinétique de la galantamine est linéaire pour les doses de 4 à 16 mg deux fois par jour.
La pharmacocinétique de la galantamine sous forme de capsules de Reminyl Prolonged Release est, dans la fourchette posologique étudiée de 8 à 24 mg, proportionnelle à la dose chez les volontaires âgés et plus jeunes. Aucune différence de pharmacocinétique n'a pu être décelée après une dose unique ou après l'administration répétée des capsules de Reminyl Prolonged Release 1× par jour; ce qui suggère qu'il n'y aucune accumulation significative du médicament. L'AUC et la demi-vie terminale après dosage unique et après administration répétée atteignent des valeurs semblables.

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Paramètre    Reminyl      Reminyl      Reminyl      
             Prolonged    Prolonged    Comprimé     
             Release      Release      pelliculé    
             Capsule      Capsule      12 mg b.i.d. 
             24 mg        24 mg        à jeun       
               avec repas   à jeun                    
             (n= 22)      (n= 22)      (n= 22)      
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AUC 24 h,                                           
ng × h/ml    1015 ± 214   968 ± 193    1050 ± 239   
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Cmax,                                               
ng/ml        70,6 ± 15,0  63,0 ± 12,0  84,3 ± 21,4  
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Cmin,                                               
ng/ml        19,9 ± 7,2   18,8 ± 4,6   21,7 ± 7,9   
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Tmax, h      4,9 ± 1,7    4,4 ± 1,7    1,2 ± 0,6    
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t½ , h       8,0 ± 2,0    8,3 ± 1,2    8,5 ± 1,3    
             (n= 8)       (n= 7)       (n= 7)       
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Distribution La liaison de la galantamine aux protéines plasmatiques est de 17,7 ± 0,8%. Dans le sang complet,
la galantamine est surtout (à 52,7%) répartie sur les cellules sanguines et le liquide plasmatique (à 39%), mais seulement à 8,4% aux protéines plasmatiques. Le taux de concentration sanguine/ plasmatique de la galantamine est de 1,17.
Les résultats d'études cliniques auprès de patients mettent en évidence que les concentrations plasmatiques de la galantamine chez les patients souffrant de maladie d'Alzheimer sont de 30 à 40% plus élevées que chez des sujets sains jeunes. La demi-vie est également un peu prolongée. Ces effets ne sont pas dus à la démence d'Alzheimer, mais à l'âge et à la fonction rénale réduite des patients.

Métabolisme
La substance active est surtout métabolisée par N-oxydation, N-déméthylation, O-déméthylation, glucuronidation et épimérisation. L'O-déméthylation a été beaucoup plus accentuée chez les personnes ayant un métabolisme extensif de CYP2D6. Après la prise de galantamine pourvue d'un traceur radioactif, le degré d'élimination de radioactivité totale dans l'urine et les selles était pareil chez les métaboliseurs lents et rapides.
Des études in vitro ont confirmé que les cytochromes P450 2D6 et 3A4 sont les isoenzymes les plus importants du cytochrome P450 en ce qui concerne le métabolisme de la galantamine.
Dans le plasma des métaboliseurs lents comme des métaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son glucuronide avaient la plus grande part à la radioactivité. Dans le plasma de métaboliseurs rapides, le glucuronide d'O-desméthyl galantamine était également important. Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O-desméthyl galantamine et O-desméthyl norgalantamine) n'a pu être décelé, après administration d'une dose simple, dans le plasma de métaboliseurs lents ou rapides sous sa forme non conjuguée. La norgalantamine était décelable dans le plasma de patients après plusieurs applications, mais ne représentait pas plus de 10% des valeurs de galantamine.

Elimination
La galantamine a une clairance d'environ 300 ml/min et un volume de distribution de 175 l en moyenne. L'élimination de la galantamine s'effectue de façon bi-exponentielle, avec une demie-vie terminale dans l'ordre de 7 à 8 h (environ 10 à 11 h chez les patients atteints de démence d'Alzheimer).
7 jours après une dose simple de 4 mg de ³H-galantamine, 90 à 97% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine, et 2,2 à 6,3% dans les selles.
Après l'application i.v. et orale, 18 à 22% de la dose ont été éliminés dans l'urine sous forme de galantamine inchangée en 24 heures, avec une clairance rénale de 65 ml/min, correspondant à 20 à 25% de la clairance plasmatique totale. La demi-vie terminale des capsules de Reminyl Prolonged Release correspond à peu près à celle des comprimés pelliculés de Reminyl.

Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de patients qui ont de légers troubles hépatiques fonctionnels (Child-Pugh-Score de 5 à 6) est comparable à celle de sujets sains. Chez les patients qui ont des troubles hépatiques fonctionnels moyens (Child-Pugh-Score de 7 à 9) l'AUC et la demi-vie de la galantamine présentaient une augmentation d'environ 30%.
La disposition par rapport à la galantamine a été étudiée chez de jeunes volontaires présentant divers degrés de troubles rénaux fonctionnels. L'élimination de la galantamine était diminuée en même temps que la clairance de créatinine. La concentration plasmatique de la galantamine était augmentée de 38% chez les volontaires souffrant d'insuffisance rénale moyenne (Cl cr = 52-104 ml/ min) et de 67% chez ceux qui avaient une insuffisance rénale grave (Clcr = 9-51 ml/min) en comparaison à des volontaires sains d'âge et de poids comparables (Cl cr Â≥ 121 ml/min). Des examens pharmacocinétiques dans la population et des simulations indiquent qu'il n'est pas nécessaire d'adapter le dosage pour les patients ayant une maladie d'Alzheimer et des troubles rénaux fonctionnels, à condition que la clairance de la créatinine soit d'au moins 9 ml/min, puisque la clairance de galantamine est plus faible chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer (voir «Posologie/Mode d'emploi»).