Propriétés/Effets

Code ATC
A10AE04
Mécanisme d'action
L'insuline glargine se distingue de l'insuline humaine par l'acide aminé glycine au lieu de l'asparagine en position A21 et par deux arginines supplémentaires à l'extrémité C-terminale de la chaîne B.
L'insuline glargine est peu soluble à pH neutre. Elle est totalement soluble au pH acide de la solution injectable de Lantus (pH 4,0). Après injection dans le tissu sous-cutané, la solution acide est neutralisée, ce qui induit la formation de micro-précipités à partir desquels de petites quantités d'insuline glargine sont libérées de façon continue. En conséquence, le profil concentration/temps est lisse, sans pics, prévisible, et l'effet prolongé.
L'insuline glargine est métabolisée en deux métabolites actifs M1 et M2.
Fixation au récepteur de l'insuline: des études in vitro indiquent que l'affinité de l'insuline glargine et de ses métabolites M1 et M2 pour le récepteur de l'insuline humaine est similaire à celle de l'insuline humaine.
Fixation au récepteur de l'IGF-1 (Insulin-like Growth Factor – Facteur de croissance apparenté à l'insuline) in vitro: l'affinité de l'insuline glargine pour le récepteur de l'IGF-1 humain est environ huit fois plus grande que celle de l'insuline humaine, tandis que les métabolites M1 et M2 se fixent au récepteur de l'IGF-1 avec une affinité légèrement plus faible que celle de l'insuline humaine.
Le principal effet de l'insuline, y compris l'insuline glargine, est de réguler la glycémie. L'insuline et ses analogues diminuent la glycémie en stimulant la captation périphérique du glucose, en particulier dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux, et en inhibant la production hépatique de glucose. L'insuline inhibe la lipolyse dans l'adipocyte, inhibe la protéolyse et stimule la synthèse des protéines.
Pharmacodynamique
Des études de pharmacologie clinique ont montré que des doses identiques d'insuline glargine et d'insuline humaine, administrées par voie intraveineuse, étaient équipotentes. Comme pour toutes les insulines, l'activité physique et d'autres paramètres peuvent affecter le profil d'action de l'insuline glargine au fil du temps.
Des études de clamp euglycémique menées chez des sujets sains et des patients atteints de diabète de type 1 ont montré que l'effet de l'insuline glargine sous-cutanée apparaissait plus lentement que celui de l'insuline NPH humaine, que cet effet était régulier, sans pics, et que sa durée d'action était prolongée.

Cet effet plus prolongé de l'insuline glargine est directement lié au fait que la résorption de cette insuline est plus lente. En conséquence, une seule administration par jour suffit. Le profil d'action de l'insuline et des analogues de l'insuline tels que l'insuline glargine peut varier considérablement d'un sujet à l'autre et chez un même sujet. En raison de l'évolution homogène de l'effet de l'insuline glargine, les variations sont cependant plus faibles que pour l'insuline NPH.
Efficacité clinique
Dans dix études multicentriques, ouvertes, menées sur une longue période (16 à 52 semaines), plus de 2500 patients diabétiques ont été traités par Lantus.
Chez les diabétiques de type 1 et de type 2, l'abaissement des valeurs d'hémoglobine glyquée sous Lantus administré 1 fois par jour avant le coucher est comparable aux valeurs obtenues avec l'insuline NPH administrée 1 à 2 fois par jour. Cependant, à la fin des études avec Lantus, les valeurs de glycémie à jeun (dans 1 étude sur 3 chez les diabétiques de type 1) de même que la fréquence des hypoglycémies nocturnes (dans 1 étude sur 3 chez les diabétiques de type 1 et dans les 2 études chez les diabétiques de type 2) étaient significativement plus faibles qu'avec l'insuline NPH.
Toutefois, la différence concernant les hypoglycémies nocturnes chez les diabétiques de type 1 n'a été observée que dans le groupe qui avait reçu précédemment l'insuline NPH 1 fois par jour (au lieu de 2 fois par jour) et cela seulement à partir du deuxième mois de traitement.
Toutes études confondues, le taux global d'hypoglycémies sous Lantus ne se différencie pas de celui sous insuline NPH.
Trois études ultérieures menées chez les diabétiques de type 1 et/ou chez les diabétiques de type 2 ont montré que Lantus pouvait être administré 1 fois par jour avant le coucher, mais également avant le repas du soir ou avant le petit déjeuner.
Pédiatrie
Dans deux études, l'efficacité et la sécurité d'emploi de Lantus (1 fois par jour avant le coucher) ont été démontrées chez l'enfant à partir de 6 ans et chez l'adolescent. Des patients diabétiques de type 1 âgés de 6 à 15 ans (n = 349) ont reçu durant 28 semaines un traitement associant de l'insuline humaine avec soit Lantus 1 fois par jour avant le coucher, soit de l'insuline humaine NPH 1 ou 2 fois par jour. Les taux d'hémoglobine glyquée et la fréquence des hypoglycémies étaient semblables dans les deux groupes.
Une étude de 24 semaines en groupes parallèles a été menée chez 125 enfants diabétiques de type 1 âgés de 1 à 6 ans (moyenne: 4,2 ans), comparant l'insuline glargine, donnée une fois par jour le matin, à l'insuline NPH, donnée une ou deux fois par jour comme insuline basale. Les deux groupes ont reçu des bolus d'insuline avant les repas. Dans le groupe insuline glargine, il n'y avait pas d'enfants âgés de moins de deux ans (un enfant dans le groupe NPH). Dix enfants âgés de deux à quatre ans ont été traités par l'insuline glargine contre 16 avec l'insuline NPH.
L'objectif principal qui était de démontrer la non-infériorité de l'insuline glargine par rapport à l'insuline NPH sur le nombre total d'hypoglycémies n'a pas été atteint. Le nombre d'événements hypoglycémiques a eu tendance à être plus élevé avec l'insuline glargine [rapport des taux d'hypoglycémies insuline glargine/NPH = 1,18 (IC 95 %: 0,97-1,44)].
Les variations de l'hémoglobine glyquée et de la glycémie ont été comparables entre les deux groupes de traitement. Aucun nouveau signal de tolérance n'a été identifié dans cette étude.
Données à long terme
L'étude ORIGIN* (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) a été menée chez 12 537 participants à haut risque cardiovasculaire (CV) et présentant une anomalie de la glycémie à jeun (AGJ), une intolérance au glucose ou un diabète de type 2 à un stade précoce. Les participants, randomisés, ont reçu soit de l'insuline glargine soit un traitement de référence pour leur hyperglycémie. La durée médiane de suivi était d'environ 6,2 années.
* The ORIGIN Trial Investigators - Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia – N Engl J Med 2012; 367:319-328 July 26, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1203858
Le premier co-critère principal d'efficacité a été le temps jusqu'au premier cas de décès d'origine CV, d'infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire cérébral non fatal. Le second co-critère principal a été le temps jusqu'à la survenue de l'un des événements du premier co-critère principal ou d'une procédure de revascularisation (cardiaque, carotide ou périphérique) ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
Aucune différence n'a été constatée entre l'insuline glargine et le traitement de référence pour les deux co-critères principaux d'efficacité.
L'insuline glargine n'a pas altéré le risque relatif de morbidité et de mortalité CV comparativement au traitement standard. Le taux d'HbA1c médian sous traitement a fluctué de 5,9 à 6,4 % dans le groupe insuline glargine et entre 6,2 % et 6,6 % dans le groupe traitement standard pendant toute la durée du suivi. Les taux d'hypoglycémie sévère (nombre de patients affectés pour 100 patients par année d'exposition) ont été de 1,05 dans le groupe insuline glargine et de 0,30 dans le groupe traitement standard.
Au cours de cette étude de six ans, 42 % des patients du groupe insuline glargine n'ont jamais présenté d'hypoglycémie. L'incidence globale des cancers (tous types confondus) ou décès par cancer était similaire entre les deux groupes de traitement.
Informations complémentaires
Rétinopathie:
Les effets de Lantus (1 injection par jour) sur la rétinopathie diabétique ont été évalués sur 5 ans dans une étude en ouvert contrôlée versus NPH (administré 2 fois par jour) chez 1024 patients diabétiques de type 2, chez qui la progression de la rétinopathie de 3 points ou plus sur l'échelle de ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) a été recherchée par photographie du fond d'œil. Aucune différence significative n'a été observée dans la progression de la rétinopathie diabétique entre les groupes Lantus et insuline NPH.