Pharmacocinétique

Aux doses thérapeutiques recommandées et chez des patients présentant une clairance de la créatinine normale ou légèrement abaissée (≥60 ml/min), on constate une corrélation linéaire entre la dose administrée et la concentration plasmatique.
Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltrable (non lié aux protéines plasmatiques) après administration unique d’une perfusion de deux heures de 85 mg/m² ou de 130 mg/m² d’oxaliplatine, sont donnés dans le tableau suivant:

Dose         Cmax    AUC 0–48   AUC 0-inf Vss  Cl   
             (µg/ml) (µg/ml.h)  (µg/ml.h) (L)  (L/h)
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85 mg/m²                                            
Moyenne      0,681   3,58       4,25      295  18,5 
SD           0,077   0,986      1,18      142  4,71 
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130 mg/m²                                           
Moyenne      1,21    8,20       11,9      582  10,1 
SD           0,10    2,40       4,60      261  3,07

Distribution
Au terme d’une perfusion de deux heures d’oxaliplatine à la dose de 130 mg/m², 15% du platine administré est retrouvé dans la circulation systémique, les 85% restant étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. Deux heures après la fin de la perfusion, le platine est pratiquement réparti à égalité entre les hématies et le plasma. Dans le plasma environ 25–50% du platine est présent sous forme libre. Le platine libéré du complexe se lie de manière irréversible aux protéines plasmatiques (albumine, gammaglobulines) et aux érythrocytes. Le temps de demi-vie d’élimination terminale du platine lié correspond à l’élimination normale de l’albumine et des érythrocytes.

Métabolisme
L’oxaliplatine est rapidement et fortement dégradé de manière non enzymatique.
Dans un délai de 2 heures, on n’a pas décelé de produit d’origine intact.
in vitro , aucune biotransformation de la partie diaminocyclohexane (DACH) médiée par les cytochromes P450 humains n’a été observée. Aucune interaction avec des médicaments médiés au niveau des cytochromes P450 n’est attendue.
in vivo , environ 17 dérivés du platine ont été mis en évidence dans le plasma, certains ayant une activité cytotoxique (mono- et dichloro DACH platine ainsi que mono- et diaquo DACH platine) et d’autres complexes sans activité cytotoxique.

Elimination
Après une dose unique de 130 mg/m² d’Eloxatine, environ 54% de la dose est éliminée dans les urines et moins de 3% dans les fèces dans un délai de 5 jours.
La clairance du platine ultrafiltrable est de 10,1–18,5 l/h ce qui est équivalent ou supérieur au débit moyen de filtration glomérulaire (7,5 l/h).
La clairance rénale du platine est significativement corrélée à la filtration glomérulaire.
La courbe de concentration plasmatique du platine ultrafiltrable est triphasique, caractérisée par deux phases de distribution relativement courtes (t= 0,28 h et t= 16,3 h) suivies d’une troisième phase terminale d’élimination beaucoup plus longue (t= 273 h). Cette dernière phase correspond à l’élimination de produits inactifs.

Cinétique pour certains groupes de patients
La clairance du platine est diminuée significativement (de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h) chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. L’effet sur la pharmacocinétique de l’oxaliplatine chez les patients insuffisants rénaux sévères n’a pas été étudié.

Insuffisance hépatique
En cas d’insuffisance hépatique faible à modérée, aucun effet significatif n’a été observé sur la clairance du platine ultrafiltrable. Il n’y a pas d’expérience en cas d’insuffisance hépatique sévère.

Sujets âgés
Le profil de tolérance de l’oxaliplatine utilisé seul apparaît chez les sujets âgés (≥65 ans) similaire à celui des patients plus jeunes.