Mises en garde et précautions

Infections
Avant, pendant et après un traitement par Enbrel, les patients doivent être examinés quant à l'apparition d'une infection, en tenant compte de la demi-vie d'élimination moyenne de l'étanercept de 70 h environ (de 7 à 300 h).
Des infections graves, sepsis, tuberculoses et infections opportunistes (infections fongiques invasives, listériose et légionellose comprises), ont été rapportées avec l'étanercept (voir «Effets indésirables»). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (protozoaires compris). Dans certains cas, en particulier lors d'infections fongiques et d'autres infections opportunistes, l'infection n'a pas été diagnostiquée, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du traitement approprié et parfois par un décès. Lors de la recherche d'infections chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Les patients qui développent une nouvelle infection pendant leur traitement par Enbrel doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Le traitement par Enbrel sera interrompu si le patient développe une infection grave ou un sepsis. Il ne faut pas instaurer de traitement par Enbrel chez les patients présentant une infection active y compris une infection chronique ou localisée. Il ne faut utiliser Enbrel que sous surveillance médicale soigneuse chez les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou ayant des affections prédisposant au risque infectieux, comme un diabète avancé ou difficile à contrôler.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses extrapulmonaires ont été rapportés chez des patients traités par étanercept.
Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive («latente») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose, sur d'éventuels contacts antérieurs avec la tuberculose et sur un traitement immunosuppresseur antérieur et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, c'est-à-dire un test cutané à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients. Il est rappelé aux prescripteurs que le test cutané à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez un patient gravement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être instauré. En cas de diagnostic d'une tuberculose inactive («latente»), un traitement antituberculeux doit être mis en œuvre avant d'initier Enbrel. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, marasme/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients ayant des antécédents d'infections par le virus de l'hépatite B (VHB) qui ont reçu de manière concomitante un antagoniste du TNF, y compris l'étanercept. Les patients à risque d'infection par le VHB devront faire l'objet d'un dépistage d'infection préalable à VHB avant l'initiation d'un traitement par Enbrel. Des précautions devront être prises lors de l'administration d'Enbrel à des patients ayant des antécédents d'infections par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB et, si nécessaire, un traitement approprié devra être initié.
Aggravation d'hépatite C
Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant de l'étanercept.
Administration concomitante d'Enbrel et de l'anakinra
L'administration concomitante de l'étanercept et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque d'infections graves et de neutropénies comparativement à l'étanercept en monothérapie. Cette association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent, l'association d'Enbrel et de l'anakinra n'est pas recommandée (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Enbrel avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Après commercialisation, des cas d'aggravation d'ICC ont été rapportés, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous étanercept. Par ailleurs, quelques rares (<0.1%) apparitions d'une nouvelle insuffisance cardiaque congestive ont été signalées, y compris une insuffisance cardiaque congestive chez des patients sans antécédent connu de pathologie cardiovasculaire. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux vastes études cliniques ayant pour objectif d'étudier l'utilisation de l'étanercept dans le traitement de l'ICC ont été arrêtées de façon prématurée pour cause de manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données de l'une de ces études montrent une tendance possible à l'aggravation de l'ICC chez les patients ayant été traités par l'étanercept.
Par ailleurs, une étude clinique avec l'infliximab (un anticorps monoclonal se fixant au TNF-α) en tant que traitement de l'insuffisance cardiaque a été arrêtée prématurément suite à une hausse de la mortalité constatée chez les patients traités par l'infliximab. Pour cette raison, il convient d'utiliser l'étanercept avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.
Réactions allergiques
Le protège-aiguille de la seringue préremplie et du stylo prérempli contient du latex (caoutchouc naturel séché) pouvant causer des réactions d'hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsque Enbrel est administré à des personnes présentant une sensibilité connue ou possible au latex.
Lors des essais cliniques, des réactions allergiques ont été fréquemment observées en relation avec l'administration d'étanercept. L'expérience montre que depuis l'introduction sur le marché, des cas de réactions allergiques, y compris œdème de Quincke et urticaire, ainsi que des réactions graves, ont été rapportés.
En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel sera interrompu immédiatement et une thérapie appropriée sera instituée.
Immunosuppression
Il est possible que les traitements anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à l'encontre des infections et des tumeurs malignes, vu que le TNF est un médiateur des processus inflammatoires et qu'il module la réponse immunitaire cellulaire. Divers cas de tumeurs malignes (y compris cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après commercialisation. Dans une étude englobant 49 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept, aucune diminution de l'hypersensibilité retardée ni des taux d'immunoglobuline, et aucun changement dans la numération de la formule sanguine n'ont été observés. Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelles. Les patients fortement exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé. Dans le cadre d'études contrôlées, on a observé un nombre plus élevé de cas de lymphomes chez les patients recevant des antagonistes du TNF que chez les patients témoins. Cependant, l'apparition de lymphomes était rare, et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients sous antagonistes du TNF. De plus, l'évaluation du risque est rendue plus difficile par la présence d'un risque de base accru de lymphome chez les patients atteints de longue date d'arthrite rhumatoïde et de maladie inflammatoire très active. Au stade actuel des connaissances, on ne peut pas exclure un risque potentiel de lymphome ou d'autre maladie maligne chez les patients traités par des antagonistes du TNF.
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel chez des patients immunodéprimés ou atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et maladies lymphoprolifératives
Tumeurs solides (excepté cancers cutanés) et troubles hématopoïétiques malins, leucémie
Des cas de lymphomes ont été observés chez les patients traités avec des inhibiteurs du TNF-α (étanercept inclus). Lors des phases contrôlées d'études cliniques avec l'étanercept, on a observé 3 cas de lymphomes parmi les 4'509 patients sous étanercept, alors qu'aucun cas n'était décelé chez les 2'040 patients témoins (la durée de la période contrôlée allait de 3 à 24 mois). Lors des phases contrôlées et en ouvert d'études cliniques avec l'étanercept, on a noté 9 cas de lymphomes parmi les 5'723 patients totalisant 11'201 années-patients de traitement. Ceci correspond à 3 fois le nombre attendu dans la population en général. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis pourraient être exposés à un plus grand risque (jusqu'au multiple) de lymphome, en particulier dans la phase très active de leur maladie.
Chez des enfants et des adolescents traités par des inhibiteurs du TNF (y compris l'étanercept), il a été fait état de tumeurs malignes (plus spécifiquement de lymphome hodgkinien et non-hodgkinien) qui ont eu dans certains cas une issue fatale. La plupart des patients concernés étaient traités simultanément par des immunosuppresseurs.
Dans l'état actuel des connaissances, il n'est pas possible d'exclure un risque de développement de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes hématopoïétiques ou solides chez les patients traités par des inhibiteurs du TNF (voir section «Effets indésirables, Tumeurs malignes»).
Après la commercialisation, il a été fait état de cas de leucémie aiguë ou chronique en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs du TNF en cas de polyarthrite rhumatoïde ou d'autres indications. Même en l'absence de traitement par un inhibiteur du TNF, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent présenter un risque accru (environ 2 fois plus élevé que celui de la population générale) de développer une leucémie.
Cancer de la peau
Des cas de cancer de la peau mélanomateux et de cancer de la peau non mélanomateux (non-melanoma skin cancer, NMSC) ont été rapportés chez des patients traités par des anti-TNF, y compris l'étanercept.
Le taux d'incidence standardisé («standardized incidence ratio») des mélanomes observés dans le cadre des études conduites avec l'étanercept (rapport entre le nombre de cas observés et le nombre de cas attendus dans la population générale) était de 1.6 chez les patients présentant une PR (IC: 0.5-3.8), de 3.2 chez les patients présentant un psoriasis (IC: 0.67-9.43) et de 2.1 pour l'ensemble des patients (IC: 0.95-3.9).
Chez 3'306 patients rhumatologiques adultes (polyarthrite rhumatoïde (PR), arthrite psoriasique (Apso), spondylarthrite ankylosante (SA)) traités par étanercept lors des essais cliniques contrôlés, correspondant à environ 2'669 années-patients sous traitement, le taux observé de NMSC était de 0.41 événement par 100 années-patients versus 0.37 événement par 100 années-patients chez les 1'521 patients du groupe témoin correspondant à 1'077 années-patients. Chez 1'245 patients psoriasiques adultes traités par étanercept dans le cadre d'essais cliniques contrôlés, correspondant à environ 283 années-patients sous traitement, le taux de NMSC était de 3.54 événements par 100 années-patients versus 1.28 événement par 100 années-patients chez les 720 patients du groupe témoin correspondant à 156 années-patients.
Des cas de cancer à cellules de Merkel ont été rapportés au cours de la phase de post-marketing chez des patients traités par étanercept. Des contrôles réguliers de la peau sont donc recommandés sous Enbrel. En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés avec placebo et comparateur actif mené sur l'étanercept, un plus grand nombre de cas de cancers de la peau non mélanomateux a été observé chez les patients recevant l'étanercept par rapport au groupe témoin, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.
Vaccins
L’administration de vaccins vivants à des patients traités par Enbrel n’est pas recommandée.
Il est par ailleurs recommandé d’éviter l’administration de vaccins vivants à des nourrissons ayant été exposés à Enbrel in utero, et ceci pendant les 16 semaines suivant la dernière dose d’Enbrel administrée à leur mère, hormis en l’absence de taux sérique d’Enbrel détectable chez le nourrisson ou si le bénéfice du vaccin surpasse nettement le risque théorique d’administration de vaccins vivants aux nourrissons (voir «Grossesse, Allaitement»).
Dans la mesure du possible, il est recommandé de mettre à jour les vaccinations des patients pédiatriques conformément au calendrier de vaccination actuellement en vigueur avant de commencer le traitement par Enbrel. Deux patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des symptômes d’une méningite aseptique, suivie d’une guérison sans séquelles. Les patients largement exposés au virus de la varicelle doivent interrompre provisoirement le traitement par Enbrel; dans ces cas, un traitement prophylactique par l’immunoglobuline varicella-zoster doit être envisagé.
Formation d'auto-anticorps/maladies auto-immunes
L'étanercept est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir «Effets indésirables»).
Chez certains patients, y compris les patients avec polyarthrite rhumatoïde positifs pour le facteur rhumatoïde, les notifications de pharmacovigilance ont rapporté des cas rares d'apparition d'auto-anticorps associés à des éruptions se présentant sur le plan clinique ou à la biopsie comme un lupus sub-aigu ou comme un lupus discoïde. Des cas de syndrome de type lupus ont aussi été rapportés.
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et des cas isolés d'anémie aplasique, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par étanercept. C'est pourquoi une attention particulière doit être portée aux patients traités par Enbrel ayant des antécédents de dyscrasie sanguine. Tous les patients traités par Enbrel et leurs parents/soignants doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une dyscrasie sanguine ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignements, pâleur) chez le patient, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération sanguine complète, doivent être pratiqués en urgence; si une dyscrasie sanguine est confirmée, le traitement par Enbrel doit être arrêté.
Troubles neurologiques
Dans de rares cas, des affections démyélinisantes du SNC ont été rapportées chez les patients adultes traités par étanercept. Des neuropathies périphériques démyélinisantes ont en outre été rapportées (syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathies démyélinisantes, polyneuropathies chroniques inflammatoires démyélinisantes, neuropathies motrices multifocales et autres), de même que des myélites transverses et des névrites optiques (voir aussi «Effets indésirables»). La relation de cause à effet avec le traitement par étanercept demeure toutefois incertaine.
Il est de ce fait recommandé d'effectuer une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, y compris une évaluation neurologique, avant de prescrire Enbrel aux patients souffrant d'une maladie démyélinisante centrale ou périphérique préexistante ou de survenue récente ainsi qu'aux patients chez lesquels on considère que le risque de développer une maladie démyélinisante centrale ou périphérique est accru.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par étanercept ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, l'étanercept n'a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par étanercept était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé pour traiter l'hépatite alcoolique. Les médecins doivent utiliser Enbrel avec précaution chez les patients souffrant également d'hépatite alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Dans une étude contrôlée par placebo effectuée chez 89 patients adultes traités par étanercept en association avec une thérapie standard (y compris cyclophosphamide ou méthotrexate, et corticostéroïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, l'étanercept ne s'est pas avéré être un traitement efficace contre la granulomatose de Wegener. La fréquence de tumeurs malignes non cutanées de types divers était significativement plus élevée chez les patients traités par étanercept que chez les patients du groupe témoin. Enbrel n'est pas recommandé pour le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés consécutivement à l'initiation de l'étanercept chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.
Administration concomitante d'inhibiteurs du TNFα et de l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et de l'étanercept au cours d'études cliniques a entraîné une augmentation de l'incidence des événements indésirables graves, y compris des infections graves. Cette association n'a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent, cette association n'est pas recommandée.
Teneur en sodium
La solution injectable Enbrel en seringue préremplie et la solution injectable Enbrel MyClic en stylo prérempli contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 25 mg/0.5 ml ou de 50 mg/ml, c.-à-d. qu'elles sont essentiellement «sans sodium».