Association estrogène/progestatif pour la substitution hormonale CompositionPrincipes actifs: valérate d'estradiol et acétate de médroxyprogestérone (MPA).
9 comprimés blancs: 2 mg valérate d'estradiol, excip. pro compr.
12 comprimés bleus: 2 mg de valérate d'estradiol et 10 mg de MPA, couleur: E132, excip. pro compr.
7 comprimés roses: 1 mg de valérate d'estradiol, couleur: E172, excip. pro compr.
Propriétés/EffetsDiviseq est une association médicamenteuse pour le traitement des symptômes de la ménopause chez la femme dont l'utérus est intact.
Le valérate d'estradiol est un ester de l'estrogène naturel estradiol, et le MPA (acétate de 17-a-hydroxy-6-méthyl-progestérone) est un dérivé agissant par voie orale de la progestérone, une hormone naturelle.
Comme l'estradiol stimule la croissance de l'endomètre, l'application d'estradiol seul augmente le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. Le MPA est administré pour contrecarrer cet effet. Le MPA induit la phase sécrétrice dans l'endomètre.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après administration orale, le valérate d'estradiol est absorbé dans le tractus gastro-intestinal et rapidement hydrolysé en estradiol par des estérases. Les taux plasmatiques maximaux d'estradiol sont atteints après environ 5 à 6 heures et se situent autour de 250 pmol/l. Le MPA est absorbé dans le tractus gastro-intestinal sans effet notable de premier passage. Après la prise d'un comprimé de Diviseq, les taux plasmatiques maximaux sont atteints après environ 1 à 2 heures et se situent autour de 1,54 ng/ml.
Distribution
Dans le plasma, l'estradiol est principalement lié à la SHBG (sex hormone binding globulin) et à l'albumine.
Le MPA se répartit dans les tissus extravasculaires. La concentration sérique varie beaucoup d'un individu à l'autre.
Le MPA se lie à plus de 90% aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine. Le MPA passe la barrière hémato-encéphalique et la barrière foeto-placentaire.
Élimination
Le valérate d'estradiol subit une biotransformation complète. Le valérate d'estradiol est d'abord hydrolysé en estradiol, qui donne ensuite l'estrone. L'estrone est hydroxylée en diverses positions (principalement en 2-hydroxy-estrone). Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie rénale, sous forme de glucuronides ou sulfates conjugués. Seule une faible proportion est excrétée par les reins sous forme d'estradiol intact. La demi-vie plasmatique de l'estradiol s'élève à 70 min. environ, celle de l'estrone à 15 à 20 h.
Outre l'excrétion rénale, il y a aussi une circulation entéro-hépatique significative des métabolites d'estrogènes. Toutefois, seule une part minime de la dose est éliminée dans les fèces.
La demi-vie du MPA administré par voie orale est 40 à 60 heures. Le MPA est principalement hydroxylé et conjugué dans le foie et éliminé dans l'urine et la bile.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
La biotransformation du valérate d'estradiol s'effectue en large mesure dans le foie. C'est la raison pour laquelle Diviseq est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles graves de la fonction hépatique.
Indications/Possibilités d'emploiIndications reconnues
Traitement hormonal substitutif lors de symptômes causés par une déficience en estrogènes, chez la femme ménopausée dont l'utérus est intact.
L'action de Diviseq sur la masse osseuse n'a pas été étudiée.
Posologie/Mode d'emploiPrendre un comprimé par jour pendant 28 jours dans l'ordre prévu de l'emballage. Prendre le comprimé avec un peu d'eau, sans le croquer, de préférence toujours à la même heure, par exemple le soir avant le coucher. Après la prise du dernier comprimé d'une boîte, continuer directement avec la prochaine boîte, sans phase d'interruption.
Diviseq est une préparation séquentielle triphasique d'estrogène et de progestatif. Le régime de prise des comprimés imite le cycle menstruel naturel: le cycle commence par une phase d'estrogène (2 mg de valérate d'estradiol pendant 9 jours, comprimés blancs) suivie d'une phase d'association d'estrogène et de progestatif (2 mg de valérate d'estradiol et 10 mg de MPA pendant 12 jours, comprimés bleus) et se terminant par une deuxième phase d'estrogène (1 mg de valérate d'estradiol pendant 7 jours, comprimés roses). L'hémorragie de privation survient généralement pendant cette dernière phase ou vers la fin de la prise des comprimés bleus.
Les femmes postménopausées peuvent commencer le traitement à tout moment. Les femmes avant la ménopause commencent la prise le 5e jour de règles.
Les comprimés sont pris régulièrement une fois par jour. Si la prise d'un comprimé devait avoir été oubliée, il faudrait la rattraper le plus vite possible. Si l'oubli remonte à plus de 12 heures, il ne faut plus prendre le comprimé. L'omission de prise d'un comprimé peut provoquer des saignements intermenstruels.
Attention: Diviseq n'a pas d'action anticonceptionnelle.
Limitations d'emploiContre-indications
Grossesse en cours ou supposée, allaitement, néoplasies dépendantes des estrogènes ou de la progestérone, diagnostiquées ou supposées, telles que les carcinomes de l'endomètre ou les carcinomes mammaires, saignements génitaux d'origine inconnue, maladies hépatiques aiguës et chroniques, maladie de Dubin-Johnson et syndrome de Rotor, maladie thrombo-embolique actuelle ou antérieure, insuffisance cardiaque, pathologie rénale grave, hypersensibilité à l'un des composants du Diviseq, tumeurs hépatiques actuelles ou passées, ictère cholestatique, ictère de grossesse idiopathique ou fort prurit gravidique dans l'anamnèse, antécédents d'herpès gestationnel, porphyrie, anémie à hématies falciformes, ostéosclérose aggravée lors de grossesses par le passé, hypertension difficile à contrôler, diabète avec lésions vasculaires manifestes.
Précautions
Avant le début du traitement avec Diviseq, il est nécessaire de procéder à un examen gynécologique approfondi, dans lequel on prendra en considération aussi bien l'anamnèse personnelle que l'anamnèse familiale. L'éventualité d'une grossesse doit être exclue. Si nécessaire, l'état de l'endomètre sera examiné. Les patientes traitées avec des estrogènes subiront des examens cliniques et gynécologiques à intervalles réguliers, au minimum une fois par an. Lors de l'emploi pendant la périménopause, des hémorragies intermenstruelles peuvent survenir en raison de la production hormonale endogène. Normalement, une hémorragie de privation ressemblant à une menstruation commence à la suite ou pendant les derniers jours de la phase de progestatif. Il faut informer le médecin de toute hémorragie génitale inattendue ou prolongée. On recherchera la cause gynécologique de toute hémorragie inattendue, y compris, si les circonstances l'exigent, en effectuant un examen du vagin aux ultrasons et une biopsie de l'endomètre.
Lorsqu'on suspecte la présence d'un prolactinome (en présence de galactorrhée, céphalées, troubles de la vue ou en cas de ménopause précoce), on l'exclura avant d'instaurer le traitement avec Diviseq.
Risque de cancer du sein
Dans une méta-analyse, qui se rapporte à 51 études épidémiologiques, il a été rapporté que le risque de carcinome mammaire diagnostiqué est légèrement élevé chez les femmes recevant ou ayant reçu un traitement de substitution hormonale (HRT). Ces résultats peuvent être dus à un diagnostic plus précoce, à des effets biologiques de la HRT ou à une combinaison de ces deux facteurs. Le risque augmente avec la durée de la HRT et diminue progressivement dans les cinq années suivant l'arrêt du traitement. Lors du diagnostic, les carcinomes mammaires des femmes sous HRT sont plus souvent localisés au sein que ceux des patientes non traitées par HRT. Chez les femmes sans HRT, un carcinome mammaire est diagnostiqué chez environ 45 femmes sur 1000 entre l'âge de 50 de 70 ans; le risque relatif augmente avec l'âge. Chez des patientes ayant reçu une HRT pendant 5-15 ans, l'augmentation du nombre de cas de carcinomes mammaires était de 2-12 (5 ans + 2; 10 ans + 6; 15 ans + 12), dépendant de l'âge au début du traitement.
La prise simultanée d'un progestatif semble ne pas protéger du risque de carcinome du sein, mais peut augmenter ce risque.
Ainsi, le rapport bénéfice/risques d'une thérapie à long terme doit être soigneusement évalué avant le début d'un traitement prolongé.
Il est recommandé à toutes les femmes qui prennent Diviseq de se soumettre à des examens réguliers de leurs seins, y compris la mammographie si cela s'avère indiqué. Le rapport risque/bénéfice sera soigneusement étudié chez les femmes qui présentent une anamnèse personnelle ou familiale de cancer du sein. Il faut également surveiller attentivement les femmes qui ont ou ont eu des nodules dans le sein ou une mastopathie fibrocytaire.
Des données épidémiologiques indiquent que le THS augmente légèrement le risque de maladie thrombo-embolique (p.ex. de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire). Le risque est 2 à 3 fois plus élevé que chez les femmes qui ne reçoivent pas de THS (environ un cas supplémentaire de maladie thrombo-embolique chaque année sur 5000 femmes recevant un THS).
Il est connu qu'une anamnèse personnelle ou familiale de maladie thrombo-embolique et l'obésité (Body Mass Index >30 kg/m2) constituent des facteurs de risque additionnels de maladie thrombo-embolique. Pour les femmes qui présentent des facteurs de risque additionnels, le bénéfice d'un THS doit être soigneusement évalué par rapport aux risques encourus. Il n'y a pas encore d'unanimité sur le rôle des varices dans les maladies thrombo-emboliques.
Le risque de maladie thrombo-embolique peut être passagèrement augmenté en cas d'alitement prolongé (à la suite d'un accident ou d'une opération). Chez les femmes sous THS, on prendra des mesures prophylactiques après une opération. Lorsqu'un alitement prolongé est prévisible, notamment si l'on a planifié une intervention abdominale ou une opération orthopédique aux membres inférieurs, il faut envisager de cesser le THS 4 à 6 semaines avant la date de l'opération.
On a rapporté une élévation du risque de maladies de la vésicule biliaire chez les femmes suivant un THS.
On évaluera soigneusement les bénéfices et les risques et on appliquera une surveillance stricte chez les femmes qui souffrent des maladies suivantes: maladies cardiovasculaires (y compris les troubles cérébro-vasculaires), hypertension, troubles sévères du métabolisme lipidique, maladies métaboliques des os accompagnées d'hypercalcémie, lupus érythémateux.
Quelques maladies peuvent s'aggraver ou se manifester à nouveau sous THS. Les femmes sous traitement avec Diviseq qui présentent les maladies suivantes (actuelles ou antérieures) feront l'objet d'une surveillance stricte: migraine ou céphalées intenses, épilepsie, sclérose en plaques, élévation du taux de prolactine, diabète (tolérance au glucose réduite, ce qui peut éventuellement nécessiter une adaptation de la dose), asthme, troubles fonctionnels hépatiques ou rénaux, fibrose de l'utérus, dépressions.
Attention: Diviseq n'a pas d'action anticonceptionnelle.
Indications pour l'arrêt immédiat du traitement
Premiers signes d'une thrombophlébite, d'une thrombose veineuse profonde ou des troubles thrombo-emboliques, hépatite, hépatomégalie faisant suspecter le développement d'une tumeur du foie, jaunisse, prurit généralisé, apparition de céphalées migraineuses ou de céphalées fréquentes inhabituellement intenses, apparition de troubles cérébrovasculaires, d'une embolie pulmonaire, d'une thrombose rétinienne, d'états dépressifs sévères, troubles soudains de l'audition et de la vue, hausse marquée de la tension artérielle, hausse de la fréquence des accès épileptiques, croissance mesurable de myomes, grossesse.
On recommande en outre d'interrompre le traitement 4-6 semaines avant une intervention chirurgicale majeure.
Chez les patientes chez qui une aggravation aiguë de l'aptitude visuelle, une diplopie ou, pour la première fois, des céphalées migraineuses ou des céphalées fréquentes inhabituellement intenses apparaissent, le traitement doit être arrêté. On soumettra les patientes à un examen ophtalmologique approfondi, afin d'exclure la présence d'un oedème papillaire du nerf optique ou de lésions vasculaires de la rétine, avant de reprendre le traitement.
Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse X.
Il existe des évidences de risque foetal basées sur l'expérience chez l'être humain et chez l'animal et les risques dépassent largement les bénéfices thérapeutiques possibles.
Allaitement: les estrogènes et les progestatifs passent dans le lait maternel et peuvent provoquer des effets indésirables chez le bébé.
Diviseq est contre-indiqué pendant la grossesse et la période d'allaitement.
Effets indésirablesLes effets indésirables d'un THS surviennent en général pendant les premiers mois de traitement. Les plus fréquents sont: des troubles hémorragiques (saignements génitaux imprévus / irréguliers, spotting, dans un pourcentage de 9 à 14%), des douleurs de la poitrine (6 à 21%) et des céphalées (2 à 16%).
Occasionnels
Psychiatrie: Altérations de l'humeur (y compris anxiété et humeur dépressive), troubles du sommeil, changements au niveau de la libido.
SNC: Migraine, vertige.
Cardiovasculaire: Hypertension.
Tractus gastro-intestinal: Nausée, douleurs abdominales, flatulences.
Foie/bile: Modifications de la concentration des enzymes hépatiques, altérations fonctionnelles de la vésicule biliaire.
Organes génitaux: Tensions prémenstruelles.
Effets généraux: Modification du poids corporel, oedèmes, fatigue.
Rares
Cardiovasculaire: Maladies thrombo-emboliques, palpitation.
Peau: Prurit, chloasma, alopécie, hirsutisme.
InteractionsL'utilisation simultanée de substances qui induisent les enzymes hépatiques, comme les barbituriques, la phénitoïne, la carbamazépine et la rifampicine peut réduire l'effet des estrogènes de manière significative.
L'utilisation simultanée de substances qui inhibent les enzymes hépatiques, comme le kétoconazole, peut renforcer l'effet du valérate d'estradiol contenu dans Diviseq.
Diviseq peut atténuer l'effet des antihypertenseurs, des anticoagulants oraux et des antidiabétiques.
La biodisponibilité du MPA faiblit en association avec l'aminogluthéthimide.
SurdosageUn surdosage d'estrogènes peut causer des nausées, des céphalées et des saignements génitaux. De nombreux rapports sur des enfants qui ont pris de fortes doses de contraceptifs à base d'estrogènes montrent qu'il n'apparaît pas d'effets négatifs sérieux. Le traitement d'un surdosage aux estrogènes est symptomatique. De fortes doses de MPA comparables à celles qui sont administrées pour le traitement de certains cancers n'ont pas montré d'effets indésirables nécessitant un traitement.
Remarques particulièresEffet sur les méthodes diagnostiques
L'usage d'associations estrogènes/progestatifs peut altérer les résultats de tests fonctionnels thyroïdiens et hépatiques. Le test à la métyrapone peut montrer une réaction affaiblie.
Conservation
Conserver à température ambiante (15-20° C) en un endroit sec. Le médicament ne peut pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage avec la mention «EXP».
Mise à jour de l'informationFévrier 2002.
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