Pharmacocinétique

La nicotine est dibasique et présente une valeur de pKa1 d'env. 3 et une valeur de pKa2 d'env. 8. La nicotine est faiblement basique et son passage à travers la membrane cellulaire dépend de la valeur du pH. La nicotine est légèrement soluble dans l'eau et les lipides en fonction du degré de ionisation. La nicotine contient deux stéréoisomères: forme (S) et (R). Mais seule la nicotine (S) est biologiquement active.
Les études pharmacocinétiques sur les produits Nicorette Microtab ont été effectuées avec des fumeurs adultes.
Absorption
La quantité de nicotine absorbée à partir d'un comprimé sublingual dépend de la quantité libérée dans la cavité buccale et de la part de nicotine avalée ensuite. La plus grande partie de la quantité de nicotine libérée par un comprimé sublingual est absorbée par la muqueuse buccale. La biodisponibilité absolue de la nicotine après une administration sublinguale est d'env. 50%. La biodisponibilité systémique de la nicotine avalée est inférieure en raison de l'élimination au premier passage. Les concentrations de nicotine élevées et à la croissance rapide mesurées après avoir fumé sont rares dans le cadre du traitement par comprimé sublingual à la nicotine. Les concentrations plasmatiques de la nicotine à l'état d'équilibre, atteintes après une dose horaire de 1 comprimé de 2 mg pendant 10 heures, se situent aux environs de 10 ng/ml, ce qui correspond à environ 50% du taux sérique normalement atteint après avoir fumé.
Les valeurs moyennes représentatives des paramètres de PC pour les comprimés sublinguaux 2 mg figurent dans le tableau ci-dessous.

* Valeur médiane.
** 2 mg par heure sur une période de 11 heures.
Le fait de boire des boissons acides telles que du jus d'orange ou la prise d'un antiacide lors de l'administration d'un comprimé sublingual n'a aucun effet sur la biodisponibilité de la nicotine.
Distribution
Le volume de distribution après l'administration intraveineuse de la nicotine est de 2-3 l/kg. La liaison de la nicotine aux protéines plasmatiques est inférieure à 5%. Il ne faut donc pas s'attendre à ce que des changements de la liaison de la nicotine par l'utilisation de médicaments concomitants ou par une altération due à une maladie des protéines plasmatiques aient une influence significative sur la cinétique de la nicotine.
La nicotine traverse la barrière hémato-encéphalique et placentaire et passe dans le lait maternel.
Métabolisme
Les résultats des études pharmacocinétiques indiquent que la métabolisation et l'élimination de la nicotine sont indépendantes de la composition de la nicotine et que les résultats des études sur l'administration intraveineuse de nicotine peuvent être utilisés pour décrire la diffusion, le métabolisme, la métabolisation et l'élimination.
La nicotine est principalement métabolisée dans le foie. Sa métabolisation se produit également dans une moindre mesure dans les poumons et le cerveau. L'enzyme CYP2 A6 participe principalement au métabolisme de la nicotine. 17 produits de dégradation différents de la nicotine ont été identifiés, tous probablement moins efficaces que la substance initiale. Le métabolite principal dans le plasma, la cotinine, est éliminé avec une demi-vie d'environ 14 à 20 heures et atteint des concentrations dix fois supérieures à la nicotine.
Élimination
La demi-vie est de 2 à 3 heures.
La clairance plasmatique totale moyenne de la nicotine est de 66,6 à 90,0 l/h.
Normalement, environ 10 à 15% de la nicotine est éliminée intacte par voie rénale. Cependant, en cas de débit urinaire accru et d'une acidification de l'urée à un pH inférieur à 5, jusqu'à 23% peuvent être éliminés. Les principaux métabolites de la nicotine éliminés par l'urine sont la cotinine et la trans-3-hydroxycotinine. Seule une petite partie de la cotinine (10-12% de la dose) est éliminée intacte par voie rénale. La cotinine est métabolisée en des substances polaires solubles à l'eau et se trouve dans l'urine (28-37% de la dose) en particulier sous forme hydroxylée (trans-3hydroxycotinine).
Les hommes et les femmes ne présentent aucune différence en matière de pharmacocinétique.
Linéarité/non-linéarité
On observe une légère divergence de la linéarité de la dose de
AUCinf et de Cmax quand des doses uniques de 1, 2 et 3 comprimés sont administrées. Cette divergence peut être expliquée par le fait qu'une plus grande partie de la dose accrue est avalée et subit le métabolisme du premier passage.
Après l'administration de comprimés sublinguaux de 2 mg ou 4 mg, des valeurs AUC∞ moyennes de 17 et 27,6 ng/ml × h respectivement ont été observées.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La clairance de la nicotine n'est pas affectée chez les fumeurs atteints de cirrhose hépatique et de légère insuffisance hépatique (score de Child-Pugh 5), alors qu'elle diminue en cas d'insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7) (la clairance globale a diminué en moyenne de 40-50%). Il n'existe aucune donnée sur la pharmacocinétique de la nicotine chez les fumeurs ayant un score de Child-Pugh supérieur à 7.
Troubles de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale grave, il faut compter sur une atteinte de la clairance de la nicotine et de ses métabolites. Chez les participants à l'étude atteints de maladies rénales graves, la clairance de la nicotine avait diminué de 50% en moyenne.
Chez les patients sous hémodialyse qui fumaient, des taux de nicotine accrus ont été observés.
Patients âgés
Chez les patients âgés, une clairance globale faiblement réduite de la nicotine a été démontrée, mais les écarts varient et ne justifient pas d'adaptation globale de la dose en fonction de l'âge.