Solution injectable

Hormone folliculostimulante (FSH) humaine recombinante 

Composition

1 flacon ampoule de Purégon contient:

Principe actif: Follitropine bêta recombinante, 50, 75, 100, 150 ou 200 U.I.

Excipients: Saccharose, citrate de sodium, polysorbate 20, L-méthionine, eau pour préparations injectables q.s.p. 0,5 ml.

Propriétés/Effets

Purégon contient une FSH humaine recombinante fabriquée au moyen de cellules ovariennes de hamster chinois. La FSH est indispensable pour la croissance et la maturation des gamètes féminins et masculins et pour la production gonadique de stéroïdes.
Chez la femme, la concentration de FSH a une influence essentielle sur le déclenchement et la durée du développement folliculaire et, donc, sur la chronologie de la croissance folliculaire et sur le nombre de follicules parvenant à maturité. On peut utiliser Purégon pour stimuler le développement folliculaire.
On peut également utiliser Purégon pour favoriser le développement de plusieurs follicules dans le cadre des méthodes de procréation médicalement assistée (fécondation in vitro et transfert d'embryon [Fivete], transfert des gamètes dans les trompes [GIFT] et injection intracytoplasmique du spermatozoïde [ICSI]).

Pharmacocinétique

Après administration intramusculaire ou sous-cutanée répétée de Purégon, les concentrations maximales de FSH sont atteintes en l'espace d'environ 12 heures. Etant donné que la libération à partir du site d'injection est prolongée et que la demi-vie d'élimination est d'environ 40 heures (entre 12 et 70 heures), les taux de FSH restent élevés pendant 24-48 heures.
Comme la demi-vie d'élimination est relativement longue, les concentrations plasmatiques de FSH obtenues à l'état d'équilibre (c'est-à-dire après l'injection de 4 doses journalières) après l'administration répétée de la même dose sont environ 1,5 à 2,5 fois supérieures aux concentrations enregistrées après une injection unique. Cette augmentation contribue à l'obtention de concentrations thérapeutiques de FSH.
Il n'existe pas de différences pharmacocinétiques notables entre l'administration intramusculaire et sous-cutanée de Purégon. Dans les deux cas, la biodisponibilité absolue est d'environ 77%. Du point de vue biochimique, la FSH recombinante est très similaire à la FSH humaine d'origine urinaire; elle est distribuée, métabolisée et excrétée de la même manière. Il n'existe toutefois pas d'études spécifiques concernant la distribution, la transformation métabolique et l'excrétion de Purégon.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Pour l'instant, on ignore si les perturbations de la fonction hépatique ou rénale modifient les propriétés pharmacocinétiques de la FSH.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Stérilité due à une anovulation (y compris dystrophie ovarienne polykystique).
Hyperstimulation ovarienne contrôlée pour induire le développement de follicules multiples dans le cadre des programmes de procréation médicalement assistée (par exemple fécondation in vitro et transfert d'embryon [Fivete], transfert des gamètes dans les trompes [GIFT] et injection intracytoplasmique du spermatozoïde [ICSI]).

Posologie/Mode d'emploi

Généralités
Le traitement par Purégon (ou par une autre gonadotrope) doit uniquement être entrepris par un médecin connaissant bien le traitement des troubles de la fertilité et disposant de tout l'équipement nécessaire pour pouvoir assurer une surveillance clinique et endocrinologique correcte du traitement.
Il existe de grandes variation inter- et intra-individuelles sur le plan de la réponse ovarienne aux gonadotrophines exogènes. De ce fait, il est impossible de définir un schéma posologique universel. Il faut donc ajuster la posologie individuellement en fonction de la réponse ovarienne, ce qui exige des échographies et une surveillance des taux d'estradiol et/ou une évaluation clinique de l'activité estrogénique.
Des études cliniques comparant Purégon à de la FSH d'origine urinaire ont montré que Purégon était plus efficace que la FSH urinaire, puisque des conditions pré-ovulatoires sont obtenues avec une dose totale plus faible et après une durée de traitement plus brève.
Il est donc recommandé de choisir, pour Purégon, une dose plus faible que celle de FSH urinaire. Pour l'instant, il n'est pas prouvé que cela permette aussi de réduire le risque d'hyperstimulation ovarienne non désirée. Après une désensibilisation hypophysaire induite par un agoniste de la LH-RH, il peut être nécessaire d'administrer une dose plus élevée de Purégon pour obtenir une réponse folliculaire suffisante.
L'expérience clinique obtenue avec Purégon repose sur l'utilisation pendant trois cycles au maximum dans les deux indications. L'expérience globale acquise dans le cadre de la FIV montre qu'en général le taux de succès du traitement reste stable pendant les 4 premières tentatives et qu'il diminue ensuite progressivement.

Posologie

Anovulation
Chez les femmes qui ont des règles, il faut entreprendre le traitement pendant les 7 premiers jours du cycle menstruel.
En général, on recommande un schéma de traitement séquentiel qui commence par l'administration quotidienne de 50 U.I. de FSH. Cette dose initiale est maintenue pendant au moins 7 jours. En l'absence de réponse ovarienne, il faut progressivement augmenter la dose journalière jusqu'à obtention d'une croissance folliculaire et/ou jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques d'estradiol indiquent une réponse pharmacodynamique adéquate. Si une patiente ne répond pas au traitement après quatre semaines de traitement, il faut arrêter ce ­cycle de traitement. Pour les concentrations d'estradiol, une augmentation quotidienne de 40 à 100% est considérée comme optimale. La dose quotidienne est ensuite maintenue jusqu'à l'obtention de conditions pré-ovulatoires. Ces conditions sont obtenues quand l'échographie montre un follicule dominant d'au moins 18 mm de diamètre et/ou quand les taux plasmatiques d'estradiol atteignent 300 à 900 pg/ml (1000-3000 pmol/l). En général, il suffit de 7 à 14 jours de traitement pour obtenir ces conditions. Il faut alors arrêter l'administration de Purégon et induire l'ovulation par l'administration de 5000-10 000 U.I. de gonadotrophine chorionique humaine (hCG).
Si le nombre de follicules répondeurs est trop élevé ou si les concentrations d'estradiol augmentent trop rapidement (plus d'un doublement de la concentration par jour pendant deux ou trois jours consécutifs), il faut diminuer la dose journalière.
Comme les follicules de plus de 14 mm peuvent conduire à une grossesse, la présence de plusieurs follicules pré-ovulatoires de plus de 14 mm fait courir le risque de grossesse multiple. Dans ce cas, il ne faut pas administrer d'hCG et il faut éviter une grossesse afin de prévenir une grossesse multiple.

Hyperstimulation ovarienne contrôlée dans le cadre des programmes de procréation médicalement assistée
On utilise divers protocoles de stimulation. Comme dose initiale, il est recommandé d'utiliser une dose journalière de 100-225 U.I. pendant au moins les quatre premiers jours. Ensuite, il faut ajuster la dose cas par cas en fonction de la réponse ovarienne. Des études cliniques ont montré que des doses d'entretien comprises entre 75 et 375 U.I. pendant 6 à 12 jours étaient généralement suffisantes, mais un traitement plus long peut néanmoins parfois être nécessaire.
On peut administrer Purégon seul ou bien l'associer à un agoniste de la LH-RH pour prévenir une lutéinisation prématurée. Dans ce dernier cas, la dose totale de Purégon nécessaire peut être plus élevée.
Il faut surveiller la réponse ovarienne par échographie et par des dosages de l'estradiol. Quand l'échographie montre la présence d'au moins trois follicules mesurant entre 16 et 20 mm et que la réponse de l'estradiol est satisfaisante (concentrations plasmatiques d'environ 300-400 pg/ml [1000-1300 pmol/l] par follicule de diamètre supérieur à 18 mm), la phase finale de la maturation folliculaire est induite, 24 à 48 heures après la dernière administration de Purégon, par l'administration de 5000-10 000 U.I. d'hCG. Le prélèvement des ovules est effectué 34-35 heures plus tard.
Quand Purégon est administré en association avec un agoniste de la LH-RH, on peut administrer 2 ou 3 injections supplémentaires de 1000-3000 U.I. d'hCG en l'espace de 9 jours, après le transfert d'embryon, afin de soutenir la phase lutéale.

Mode d'administration
Purégon doit être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Si la solution contient des particules ou n'est pas limpide, il ne faut pas l'utiliser. Injecter la solution immédiatement après son aspiration dans la seringue. Pour éviter les injections douloureuses et limiter au maximum les fuites au point d'injection, il faut injecter la solution de Purégon lentement, par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Par voie sous-cutanée, il faut changer de site d'injection lors de chaque injection, afin d'éviter une lipoatrophie.
L'injection sous-cutanée de Purégon peut être effectuée par la patiente elle-même ou par son partenaire, à condition que le médecin leur fournisse au préalable des instructions adéquates.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Tumeurs de l'ovaire, du sein, de l'utérus, de l'hypothalamus ou de l'hypophyse.
Grossesse ou allaitement.
Hémorragies vaginales d'étiologie inconnue.
Hypersensibilité connue aux gonadotrophines humaines ou à des substances contenues dans Purégon.
Hypertrophie ovarienne ou kystes ovariens sans relation avec une dystrophie ovarienne polykystique.
Intolérance au fructose, par exemple en raison d'un déficit héréditaire en fructose-1,6-diphosphatase (parce que le médicament contient l'édulcorant saccharose).

Précautions
Avant d'entreprendre le traitement, il faut soigneusement élucider les causes de la stérilité du couple et rechercher d'éventuelles contre-indications à une grossesse.
Avant d'utiliser Purégon pour traiter une insuffisance de stimulation endogène des gonades, il faut exclure la présence d'anomalies anatomiques des organes génitaux.
Il faut exclure une insuffisance gonadique primitive par des dosages des gonadotrophines.
Il faut exclure la présence d'endocrinopathies extragonadiques non contrôlées (par exemple maladies de la thyroïde, des surrénales ou de l'hypophyse [hyperprolactinémie]).
Le risque de grossesse multiple est accru après induction de l'ovulation par des préparations contenant des gonadotrophines.
L'analyse de données compilées n'a pas montré d'augmentation du risque de malformation congénitale après utilisation de gonadotrophines pour l'induction de l'ovulation et dans le cadre de techniques de procréation médicalement assistée.

Hyperstimulation ovarienne non souhaitée
Avant le traitement et à intervalles réguliers sous traitement, il faut contrôler le développement folliculaire par l'échographie et doser l'estradiol plasmatique. En dehors du développement d'un nombre élevé de follicules, les concentrations d'estradiol peuvent augmenter très rapidement (plus d'un doublement par jour pendant deux ou trois jours consécutifs) et éventuellement atteindre des valeurs excessives.
Si cette hyperstimulation ovarienne non souhaitée (c'est-à-dire n'entrant pas dans le cadre d'une hyperstimulation ovarienne contrôlée dans un programme de procréation médicalement assistée tel que Fivete, GIFT ou ICSI) se produit (voir aussi «Effets indésirables»), il faut immédiatement arrêter l'administration de Purégon. Dans un tel cas, il faut éviter une grossesse et ne pas administrer d'hCG, car cela pourrait provoquer non seulement des ovulations multiples mais aussi un syndrome d'hyperstimulation ovarienne.
La fréquence du syndrome d'hyperstimulation ovarienne est d'environ 5%. Les symptômes et signes cliniques d'une hyperstimulation ovarienne légère sont des troubles gastro-intestinaux, des nausées, une diarrhée, une douleur mammaire et une augmentation de volume légère à modérée des ovaires ainsi que des kystes ovariens.
Dans de rares cas, il apparaît un syndrome d'hyperstimulation ovarienne sévère qui peut engager le pronostic vital. Il se caractérise par de gros kystes ovariens (ayant tendance à se rompre), une ascite, souvent un hydrothorax et parfois une prise de poids et des complications thromboemboliques.
Comme il n'existe pas d'antagoniste de la FSH, le traitement est symptomatique et repose essentiellement sur le repos au lit et le rétablissement/le maintien de l'équilibre hydroélectrolytique. Comme un syndrome d'hyperstimulation ovarienne s'accompagne d'une augmentation du risque de rupture des kystes ovariens, il ne faut ponctionner le liquide d'ascite, le liquide pleural ou le liquide péricardique que si cela est absolument indispensable, par exemple pour maîtriser des troubles tels que dyspnée ou tamponade péricardique.
Il faut décrire à la patiente les symptômes du syndrome d'hyperstimulation ovarienne et lui recommander de ne pas avoir de rapports sexuels si la survenue de ce syndrome est suspectée.
Chez les femmes qui se soumettent à une superovulation dans le cadre d'un programme de procréation médicalement assistée, le risque d'hyperstimulation par suite d'une réponse excessive des estrogènes et du développement de plusieurs follicules est augmenté. On peut éventuellement réduire le risque de syndrome d'hyperstimulation en aspirant tous les follicules avant l'ovulation.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse X.
Il n'existe pas de données émanant d'études contrôlées menées chez l'animal ou chez des femmes enceintes.
Il ne faut pas utiliser Purégon pendant la grossesse et l'allaitement.

Effets indésirables

Hyperstimulation ovarienne non désirée et syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Pour une description des symptômes typiques d'hyperstimulation ovarienne et de syndrome d'hyperstimulation ovarienne, se référer au paragraphe «Précautions».
On a souvent signalé des ecchymoses, des douleurs, des rougeurs, des tuméfactions et un prurit au site d'injection.
Sous traitement par des gonadotrophines, le risque de grossesse multiple et de grossesse extra-utérine est augmenté. Dans le cadre des techniques de procréation médicalement assistée, la fréquence des naissances multiples dépend du nombre d'ovules ou d'embryons transférés. Des grossesses extra-utérines sont possibles surtout chez les femmes qui présentent des anomalies tubaires.
Après stimulation ovarienne, la fréquence des fausses couches est conforme à ce qu'elle est habituellement chez les femmes présentant des troubles de la fertilité.
Dans de rares cas, des thromboembolies artérielles ont été observées sous traitement associant FSH et hCG, en présence comme en l'absence de syndrome d'hyperstimulation ovarienne.
Pendant le traitement, on n'a pas observé la formation d'anticorps dirigés contre la follitropine ou contre des protéines dérivées de la cellule hôte.

Interactions

Lors de l'utilisation simultanée de Purégon et de citrate de clomifène, la réaction folliculaire peut être accentuée.
Après une désensibilisation hypophysaire induite par un agoniste de la LH-RH, il faut parfois une dose plus forte de Purégon pour déclencher une réaction folliculaire suffisante.

Surdosage

Il est bien établi que la toxicité aiguë des préparations de gonadotrophines est très faible. L'administration d'une dose excessive de FSH pendant plus d'un jour peut toutefois induire une hyperstimulation ovarienne (voir «Précautions» et «Effets indésirables»).

Remarques particulières

Incompatibilité
Ne pas mélanger Purégon avec d'autres substances dans la même seringue.

Informations
Effets sur l'aptitude à la conduite automobile et à l'utilisation de machines: En l'état actuel des connaissances, ce médicament n'a pas d'effet sur l'attention et sur les capacités de concentration.

Conservation

Stockage

Chez le grossiste et à la pharmacie: À l'abri de la lumière entre 2 et 8 °C, ne pas congeler.

Chez la patient: À l'abri de la lumière jusque'à 25 °C; à utiliser dans les 3 mois.
Purégon peut être utilisé jusqu'à la date de péremption imprimée sur l'emballage (avec la mention «Exp.»). Il faut utiliser la solution dès son aspiration dans la seringue.

Numéros OICM

55400.

Mise à jour de l'information

Mai 2000.
RL88