Dispositif transdermique de substitution hormonale biphasique destiné aux femmes ménopausées 

Composition

Principe actif: hémihydrate d'estradiol, lévonorgestrel.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Système transdermique (patch).

----------------------------------------------------
Prépa-   Phase*  Principe actif/          Taux de   
ration           quantité                 libération
                                                    
----------------------------------------------------
Fem7     I       hémihydrate d'estradiol  50 µg/24 h
Combi            1,5 mg                             
50 µg    II      hémihydrate d'estradiol  50 µg/24 h
                 1,5 mg                             
                 lévonorgestrel           10 µg/24 h
                 1,5 mg                             
----------------------------------------------------

Excipients:
Feuillet détachable: polyéthylène térephtalate (PET).
Matrice adhésive: Polyisoprène-co-styrol, glycérolester de colophane hydogénée.

Description de la forme galénique

----------------------------------------------------
Prépa-   Phase*   Forme galénique          Taille du
ration                                     patch    
----------------------------------------------------
Fem7     I        Patch transdermique      15 cm²   
Combi    II       Patch transdermique      15 cm²   
50 µg                                               
----------------------------------------------------

Propriétés/Effets

Le patch Phase I de Fem7 Combi contient de l'estradiol (l'estrogène que produit l'organisme féminin), et celui de phase II combine l'estradiol au lévonorgestrel (un progestatif synthétique). L'estradiol sert de substitut hormonal pendant et après la ménopause. L'addition de lévonorgestrel, dans la seconde moitié du cycle, contribue à réguler ce dernier et prévient aussi l'hyperplasie de l'endomètre. Les doses de lévonorgestrel nécessaires à cette protection sont moins élevées s'il est administré par voie transdermique plutôt que par voie orale.
L'estradiol est essentiellement produit par les follicules ovariens, depuis la puberté jusqu'à la ménopause. Il s'agit de l'estrogène le plus efficace au niveau des récepteurs. Après la ménopause, lorsque cesse l'activité ovarienne, le corps ne produit plus que de faibles quantités d'estradiol dans le foie et le tissu adipeux à partir de l'estrone.
Le lévonorgestrel est un progestatif puissant, qui inhibe la prolifération de l'endomètre induite par les estrogènes, et déclenche la phase sécrétoire. Dans la plupart des cas, la thérapie cyclique estradiol/lévonorgestrel provoque une menstruation; cependant, selon la concentration d'estradiol, une aménorrhée est également possible. L'apport du progestatif permet de diminuer le risque d'hyperplasie de l'endomètre qu'entraîne la prise de l'estrogène. En outre, le lévonorgestrel exerce une action inhibitrice dose-dépendante sur la sécrétion hypophysaire de gonadotrophine. C'est par ailleurs un agoniste androgénique partiel: il peut donc affecter la lipidémie et provoquer des effets androgènes à doses élevées. Cependant, l'éventualité de ces effets secondaires est des plus improbables aux doses présentes dans Fem7 Combi.
Chez de nombreuses femmes, la perte de la production ovarienne d'estradiol provoque une déstabilisation vasomotrice et des troubles de la thermorégulation (bouffées de chaleur), ainsi que des troubles de sommeil et une atrophie croissante de la muqueuse et d'autres tissus de la région urogénitale. La prophylaxie de l'ostéoporose n'est pas assurée par Fem7 Combi TTS. La substitution oestrogénique réduit, chez la femme ménopausée, les LDL (qui sont potentiellement athérogènes) et augmente les HDL (qui neutralisent le cholestérol): d'où augmentation du rapport HDL/LDL. Des études contrôlées ont montré que cette amélioration du profil lipidique est l'un des facteurs expliquant la réduction du risque cardiovasculaire chez la femme ménopausée sous substitution estrogénique. Bien qu'en théorie les progestatifs puissent amoindrir cet effet antiathéromateux, il semble que dans le cas des traitements combinés hormonaux de substitution, leur dosage réduit n'affecte pas cet effet préventif.
Les estrogènes exercent aussi un effet bénéfique sur le quotient d'activité ostéoblastes/ostéoclastes. Des études épidémiologiques ont d'ailleurs confirmé que les estrogènes réduisent la perte de substance osseuse au cours de la ménopause. Plusieurs facteurs semblent favoriser l'ostéoporose post-ménopausique: une ménopause précoce, de l'ostéoporose dans l'anamnèse familiale, un récent traitement corticoïde au long cours, une forte consommation de tabac et une constitution fine.
Chez l'animal, le dérivé de colophane Foral 85E, qui est utilisé comme excipient dans le patch, présente une faible action de sensibilisation. Des cas isolés de réactions allergiques au dérivé du colophane ne sont pas à exclure.

Pharmacocinétique

Absorption

Estradiol
Trois heures après l'application du premier patch Fem7 Combi, les taux plasmatiques d'estradiol atteignent des valeurs thérapeutiques, de façon dose-dépendante, qui se maintiennent pendant toute la durée du port du patch (7 jours).
Lorsque les patchs combinent l'estradiol au lévonorgestrel, les paramètres pharmacocinétiques de l'estradiol ne sont pas affectés par la diffusion simultanée de lévonorgestrel.

Lévonorgestrel
L'application par voie transdermique du lévonorgestrel à la dose quotidienne de 10 mg combiné à l'apport transdermique d'estradiol conduit, dans un délai moyen de 91 ± 6,0 h (semaine 3) à 63 ± 6,3 h (semaine 4) à des moyennes de concentrations plasmatiques maximales de 156 ± 18,8 pg LNG/ml (semaine 3) à 189 ± 26,8 pg LNG/ml (semaine 4).

Métabolisme

Estradiol
L'estradiol administré par voie transdermique se soustrait à l'effet de premier passage hépatique et rejoint directement la circulation sanguine, sous forme inchangée et aux concentrations physiologiques. Fem7 Combi assure des taux d'estradiol comparables à ceux des phases folliculaires précoces à intermédiaires.

Distribution/Elimination

Lévonorgestrel
Le lévonorgestrel résorbé par voie percutanée se lie aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine (50%) et à la SHBG (47,5%). Son affinité pour cette dernière est plus élevée que celle des autres progestatifs courants. Les taux plasmatiques moyens du lévonorgestrel après application transdermale de Fem7 Combi sont de 120 ± 14,8 pg LNG/ml (semaine 3) puis de 156 ± 22,5 pg LNG/ml (semaine 4). Deux facteurs contribuent vraisemblablement à cette variabilité: d'une part la concentration de SHBG avant le début du traitement et d'autre part la variation de cette concentration suite à l'apport de l'estrogène. En effet, ce dernier augmente la concentration de SHBG, alors que le lévonorgestrel la réduit, du moins lorsqu'il est administré seul. Jusqu'à présent, aucune explication sur la grande variabilité des concentrations plasmatiques de lévonorgestrel n'a été fournie. La demi-vie d'élimination du lévonorgestrel se situe, en administration transdermique, entre 28-30 h (intervalle: 16-46 h).

Estradiol
Après le retrait du patch, le taux d'estradiol retourne à sa valeur initiale en 12-24 h.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications démontrées
Traitement de substitution hormonale des troubles de la ménopause chez les femmes à l'utérus intact.
L'efficacité de Fem7 Combi dans la prophylaxie de l'ostéoporose n'a pour l'instant pas été étudiée.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie
Chaque cycle thérapeutique de Fem7 Combi comprend deux patchs contenant de l'estradiol en phase I et deux patchs combinant estradiol et lévonorgestrel en phase II.
Un patch de phase I est utilisé chaque semaine pendant les deux premières semaines, et un patch de phase II chaque semaine pendant les deux semaines suivantes. Chaque patch reste donc appliqué pendant sept jours avant d'être remplacé. Pour garantir la régularité de ces saignements, il faut s'assurer de bien prendre les patchs dans l'ordre indiqué. Des menstruations surviennent lors du retrait du patch chez la majorité des patientes.
En cas de signes de surdosage, comme p. ex. des douleurs mammaires, le traitement devra être envisagé avec une préparation moins dosée.
Aucune utilisation n'est indiquée chez l'enfant.

Mode d'emploi
Le patch doit être collé sur la peau dès son retrait du sachet. Les sites d'application doivent être propres, secs et dépourvus de lésion, et ne doivent pas donner lieu à des plis trop marqués. Les régions les plus propices sont le haut des fesses, le ventre et les hanches. Fem7 Combi ne doit pas être appliqué sur les seins ni dans leur proximité.
Ne pas appliquer deux patchs de suite au même emplacement. Une fois le patch retiré du sachet hermétique, décoller l'un des deux volets protecteurs en évitant de toucher la face adhésive. Appliquer celle-ci sur la peau et retirer ensuite la deuxième moitié du feuillet protecteur. Presser fermement la paume de la main sur le patch pendant 30 secondes au moins (il est nécessaire de le réchauffer à la température du corps pour obtenir une adhé­rence optimale). Si un patch ou une partie du patch se détache prématurément (avant le 7ème jour), retirer celui-ci et le remplacer par un nouveau patch de la même phase.
Le traitement se déroule en continu, c'est-à-dire qu'aucune pause n'intervient en fin de cycle et l'emballage suivant est entamé sans discontinuer.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Fem7 Combi ne doit pas être utilisé dans les cas suivants: thrombose veineuse profonde, troubles thromboemboliques ou thromboembolie veineuse avérée (même en cas d'antécédent); présence ou suspicion d'un cancer du sein (même en cas d'antécédent); tumeur utérine ou ovarienne; présence ou suspicion d'un néoplasme estrogène-dépendant; maladie hépatique aiguë ou chronique, y compris cancer du foie (même en cas d'antécédent), maladie de Rotor ou de Dubin-Johnson; maladie rénale grave; insuffisance cardiaque sévère; saignements vaginaux d'origine inconnue; endométriose grave; sensibilité connue à l'un des composants du patch; présence ou suspicion d'une grossesse; allaitement.
Fem7 Combi est également contre-indiqué en cas de diabète sévère avec atteinte vasculaire, drépanocytose, trouble du métabolisme lipidique, Herpes gestationis dans l'anamnèse, otospongiose s'étant aggravée au cours d'une grossesse, jaunisse ou prurit persistant au cours d'une grossesse.

Précautions
Avant d'instaurer un traitement de substitution hormonale, il est recommandé de procéder à un examen médical et gynécologique complet, ainsi qu'à une anamnèse familiale. Au cours du traitement, effectuer régulièrement des contrôles médicaux et gynécologiques, et procéder à des examens réguliers des seins.
La prise d'estrogènes sans compensation progestative augmente le risque d'une hyperplasie ou d'un cancer de l'endomètre. Fem7 Combi réduit donc significativement ce risque, puisque cette préparation associe un progestatif à l'estradiol. Les patientes présentant une endométriose doivent toutefois être surveillées attentivement.
Dans une méta-analyse qui se rapporte à 51 études épidémiologiques, il a été rapporté que le risque de carcinome mammaire diagnostiqué est légèrement élevé chez les femmes recevant ou ayant reçu un traitement de substitution hormonale (HRT). Ces résultats peuvent être dus à un diagnostic plus précoce, à des effets biologiques de la HRT ou à une combinaison de ces deux facteurs.
Le risque augmente avec la durée de la HRT et diminue progressivement dans les 5 années suivant l'arrêt du traitement. Lors du diagnostic, les carcinomes mammaires des femmes sous HRT sont souvent plus localisés au sein que ceux des patientes non traitées par HRT. Chez les femmes sans HRT, un carcinome mammaire est diagnostiqué chez environ 45 femmes sur 1000 entre l'âge de 50 et 70 ans; le risque relatif augmente avec l'âge. Chez les patientes ayant reçu une HRT pendant 5-15 ans, l'augmentation du nombre de cas de carcinomes mammaires était de 2-12‰ (5 ans +2; 10 ans +6; 15 ans +12), dépendant de l'âge au début du traitement.
Les femmes utilisant une association d'estrogènes et de progestatifs avaient un risque égal, voire plus élevé de cancer du sein, en comparaison avec des patientes qui ne prenaient que des estrogènes.
Ainsi, le rapport bénéfice/risques d'une thérapie à long terme doit être soigneusement évalué avant le début d'un traitement prolongé.
Des études épidémiologiques indiquent que le traitement hormonal de substitution (THS) est associé à une augmentation du risque relatif de maladies thrombo-emboliques veineuses (MTEV), c. à d. de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. Ce risque augmente de 2-3 fois par rapport à celui observé chez les femmes ne recourant pas au THS. Il en résulte un cas supplémentaire de MTEV sur 5000 patientes en bonne santé sous THS. Les facteurs de risque des MTEV sont, notoirement, un antécédent personnel ou familial de MTEV, une surcharge pondérale importante (index de masse corporelle >30 kg/m2) ainsi que le tabac. Chez les femmes soumises à l'un de ces risques, le rapport bénéfice/risque du THS doit être soigneusement évalué. Le risque de MTEV augmente transitoirement en cas d'alitement prolongé, de traumatisme important ou d'intervention chirurgicale majeure. Dans un contexte péri-opératoire, des mesures préventives pour empêcher la survenue d'une MTEV doivent être mises en oeuvre chez les femmes sous THS.
Au cas où une période d'alitement prolongé devrait suivre une intervention programmée (notamment abdominale ou orthopédique d'un membre inférieur), interrompre temporairement le TSH, si possible quatre semaines avant l'intervention.
Au cas où une MTEV surviendrait au cours du traitement, ce dernier doit être immédiatement interrompu.
Le THS peut interférer avec certains tests de la fonction endocrine et hépatique.
Une surveillance étroite est recommandée en présence des maladies suivantes: épilepsie, diabète, hypertension, insuffisance hépatique ou rénale légère à modérée, tumeur mammaire bénigne, porphyrie, otosclérose, antécédents de myome utérin, d'endométriose ou de tumeur hypophysaire, antécédents familiaux de cancer du sein, sclérose en plaque ou varices.

Motifs justifiant l'arrêt immédiat du traitement
Première manifestation migraineuse ou recrudescence de céphalées d'intensité inhabituelle, troubles subis de la perception (p.ex. troubles visuels ou auditifs), premiers signes de thrombophlébite ou de thromboembolie (p.ex. douleurs inhabituelles aux jambes ou gonflement de celles-ci, douleurs respiratoires ou toux d'origine indéterminée), douleur et/ou sensation d'oppression dans la poitrine, intervention chirurgicale programmée (interrompre le traitement quatre semaines avant l'opération), immobilisation (p.ex. après un accident), survenue d'une jaunisse, d'une hépatite ou d'un prurit généralisé, fréquence accrue des crises épileptiques, forte élévation de la pression artérielle, grossesse.
Il est recommandé d'être prudent avec les patientes chez lesquels un traitement estrogénique préalable a provoqué un ictère, une hépatite, une cholélithiase ou un cancer du foie.
De nombreuses femmes traitées aux stéroïdes peuvent être sujette à une cholestase.
Au cas où surviendraient, après instauration du traitement, des signes de jaunisse, des maux de tête de type migraineux, des troubles visuels ou une hausse significative de la pression artérielle, le traitement doit être interrompu jusqu'à la clarification de la cause.
Des saignements peuvent survenir occasionnellement. Ils sont parfois imputables à une mauvaise compliance. Cependant, il peut s'agir également d'un processus pathologique de l'endomètre. Par conséquent, si la cause des saignements est incertaine, procéder à un examen de l'endomètre (accompagné d'une biopsie).
Fem7 Combi n'est pas un contraceptif, et il n'est pas non plus destiné au traitement de l'infertilité.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse X.
Des études chez l'animal ou chez l'homme ont mis en évidence des anomalies foetales. Ce médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez celles qui souhaitent l'être. Il ne doit pas être utilisé en période d'allaitement.

Effets indésirables

Peau et tissu sous-cutané

Fréquent: Réactions cutanées transitoires localisées au point d'application et disparaissant généralement deux à trois jours après le retrait du patch. Elles s'apparentent à celles observées parfois avec un simple sparadrap.

Occasionnel: Chloasma. Cette pigmentation du visage peut survenir aussi bien pendant la grossesse que sous contraceptifs oraux incluant un progestatif (y compris le lévonorgestrel).
Pris à hautes doses (comme c'est le cas dans un but contraceptif), le lévonorgestrel provoque parfois des effets androgènes (acné, hirsutisme).

Sang et système lymphatique

Occasionnel: Modifications affectant certains facteurs de coagulation.

Métabolisme et nutrition

Occasionnel: Augmentation de la lipémie. Les données cliniques relatives à Fem7 Combi 50 µg indiquent cependant que ce phénomène n'est pas cliniquement significatif à la dose de lévonorgestrel utilisée dans cette préparation.

Organes sexuels et glande mammaire

Fréquent: sensation de tension mammaire.

Très fréquent: aménorrhée.

Fréquent: saignements irréguliers, spotting.

Occasionnel: hyperplasie de l'endomètre.

Voies digestives

Fréquent: nausée, crampes abdominales, météorisme.

Foie et bile

Rare: Troubles hépatiques, cholestase, ictère cholestatique. L'apport estrogénique, qu'il soit oral ou transdermique, peut orienter la composition de la bile vers une tendance accrue aux cholélithiases.

Système nerveux

Fréquent: céphalées.

Occasionnel: migraine, angoisses, symptômes dépressifs, vertige.

Système cardiovasculaire

Rare: thromboembolie veineuse, thrombophlébite, détérioration des veines variqueuses.

Rare: le THS peut augmenter la pression artérielle.

Musculature, squelette, tissu conjonctif et os

Occasionnel: crampes du mollet (sans lien avec les thromboses veineuses, elles régressent après trois à six semaines de traitement; réduire le dosage d'estrogène si elles persistent).

Autres effets et effets au site d'application

Occasionnel: oedème et/ou variations pondérales. Réactions allergiques (cf. «Propriétés/Effets»).

Rare: affections mammaires bénignes et malignes, cancer de l'utérus, aggravation d'une épilepsie, galactorrhée, adénome hépatique.

Interactions

Les inducteurs des enzymes hépatiques (barbituriques, carbamazépine, rifampicine, phénylbutazone, méprobamate, hydantoïne) peuvent affecter la pharmacocinétique et l'efficacité de l'estradiol et du lévonorgestrel. On ne sait pas cependant si ces derniers restent sensibles aux effets des inducteurs lorsqu'ils sont administrés par voie transdermique, puisque ce procédé supprime l'effet de premier passage. Fem7 Combi a une influence sur la tolérance au glucose: il peut donc s'avérer nécessaire d'ajuster la dose des antidiabétiques oraux ou de l'insuline.
La prise simultanée de médicaments hépatotoxiques, de dantrolène notamment, peut augmenter le risque d'hépatotoxicité.

Surdosage

Un surdosage se traduit généralement par une sensation de tension mammaire, des gonflements au niveau abdominal et pelvien, des angoisses et de l'excitabilité. Le surdosage est peu probable en raison du mode d'administration. Cependant, le cas échéant, les symptômes disparaissent avec le retrait du patch.

Remarques particulières

Conserver Fem7 Combi hors de portée des enfants.
Conserver Fem7 Combi à moins de 30 °C et à l'abri de la lumière. Les patchs ne doivent être retirés de leur sachet qu'immédiatement avant d'être appliqués.
Ne pas utiliser le médicament après la date imprimée sur l'emballage à la mention «EXP».

Numéros OICM

55411.

Mise à jour de l'information

Avril 2002.
RL88