Composition

Principes actifs
Ténectéplase (produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois [CHO]).
Excipients
·Poudre: L-arginine, acide phosphorique, polysorbate 20
·Solvant: eau pour préparations injectables.
·Traces résiduelles: gentamicine provenant du procédé de fabrication.

Indications/Possibilités d’emploi

Indications reconnues
Traitement thrombolytique indiqué à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde.

Posologie/Mode d’emploi

Metalyse doit être administré le plus tôt possible après le début des symptômes.
La dose de Metalyse est à ajuster en fonction du poids corporel et ne peut excéder 10 000 U. Le volume nécessaire à l'administration de la dose correcte peut être déterminé au moyen du tableau ci-dessous:

Reconstitution de la solution injectable: voir «Mode d'administration correct».
Traitement associé
Il est recommandé d'administrer le traitement antithrombotique associé conformément aux recommandations thérapeutiques internationales pour la prise en charge de l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST.
Pour une intervention coronaire percutanée primaire (PCI), voir «Mises en garde et précautions».
Lors de l'association de Metalyse avec l'énoxaparine ou avec l'abciximab, se référer à l'étude ASSENT-3 dans le chapitre «Propriétés/Effets».
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants et adolescents
L'utilisation et la sécurité de Metalyse solution injectable chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées jusqu'à présent.
Mode d'administration correct:
La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse et est destinée à un usage immédiat.
La dose requise doit être administrée sous forme d'un bolus intraveineux unique, en l'espace de 5 à 10 secondes.
Préparation de la solution injectable:
La solution Metalyse doit être reconstituée en ajoutant le volume total d'eau pour préparations injectables de la seringue prête à l'emploi au contenu du flacon de poudre.
1.Vérifiez que le bouchon du flacon est intact et enlevez le bouchon (figure 1).
2.Enlevez également le bouchon de la seringue prête à l'emploi (figure 1).
3.Vissez immédiatement la seringue prête à l'emploi sur l'adaptateur (figure 2) et perforez le bouchon du flacon à l'aide de la pointe de l'adaptateur (figure 3).
4.Ajoutez l'eau pour préparation injectable dans le flacon en poussant doucement le piston de la seringue afin d'éviter la formation de mousse (figure 4).
5.Maintenez la seringue prête à l'emploi fixée à l'adaptateur et dissolvez la poudre en agitant doucement avec un mouvement de rotation (figure 5).
6.La solution reconstituée doit être incolore à jaune pâle et transparente. N'utilisez que des solutions claires et ne contenant pas de particules.
7.Juste avant l'administration, retournez le flacon en laissant la seringue en place; la seringue se trouve maintenant sous le flacon (figure 6).
8.Aspirez dans la seringue le volume approprié de solution reconstituée de Metalyse, en fonction du poids du patient (figure 6) (voir aussi le tableau correspondant dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
9.Dévissez la seringue de l'adaptateur (figure 7).
10.Une tubulure intraveineuse déjà existante qui a exclusivement servi à l'administration d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% peut servir à l'administration de Metalyse. Metalyse ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, ni dans le même flacon, ni par le biais de la même tubulure intraveineuse (et pas non plus avec de l'héparine). Ne pas administrer à l'aide d'une tubulure contenant du glucose car Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose.
11.Administrez Metalyse par voie intraveineuse en 5 à 10 secondes.
12.La tubulure doit être rincée suite à l'injection de Metalyse à l'aide d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% afin de garantir une administration irréprochable.
13.Eliminez toute solution non utilisée.

La préparation de la solution injectable peut également être réalisée à l'aide d'une aiguille d'injection à la place de l'adaptateur fourni.
Traçabilité
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

Metalyse est contre-indiqué:
·chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ténectéplase, à la gentamicine (traces résiduelles provenant du procédé de fabrication) ou à l'un des composants
·dans les situations associées à un risque d'hémorragie, telles que:
·hémorragie sévère (manifeste ou au cours des 6 derniers mois)
·patients qui reçoivent un traitement anticoagulant oral efficace (par ex. antagonistes de la vitamine K) (INR >1,3) (voir «Mises en garde et précautions»).
·tout antécédent d'affection du système nerveux central (par ex. néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne)
·diathèse hémorragique connue
·hypertension artérielle sévère non contrôlée (voir «Mises en garde et précautions»)
·intervention chirurgicale majeure, biopsie d'un organe parenchymateux ou traumatisme sévère au cours des 2 derniers mois (y compris tout traumatisme associé à l'infarctus du myocarde en cours)
·traumatisme crânien récent
·altération sévère de la fonction hépatique, y compris défaillance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices œsophagiennes) et hépatite évolutive
·maladie gastro-intestinale ulcéreuse évolutive
·anévrisme artériel et/ou malformation artério-veineuse connus
·néoplasie associée à une majoration du risque hémorragique
·endocardite bactérienne, péricardite
·pancréatite aiguë
·accouchement
·ponction récente d'un vaisseau sanguin non compressible par ex. de la veine sous-clavière ou jugulaire
·tout antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou accident vasculaire cérébral d'origine inconnue
·accident vasculaire cérébral ischémique ou accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 derniers mois. D'autres préparations sont autorisées dans le traitement thrombolytique en cas d'accident vasculaire cérébral ischémique dans les 3 heures.

Mises en garde et précautions

Général
Chez les patients présentant un infarctus important avec susdécalage de ST, les médecins doivent choisir une thrombolyse ou une PCI comme stratégie thérapeutique primaire de reperfusion. La PCI en urgence ou la PCI élective secondaire peuvent être effectuées après administration des traitements thrombolytiques, en cas d'indication médicale; on ignore cependant quelle est l'utilisation optimale des médicaments antithrombotiques et antiagrégants plaquettaires associés dans cette situation.
La décision de traiter un patient atteint d'un infarctus du myocarde en phase aiguë par Metalyse ne peut être prise qu'après consultation d'un médecin ayant l'expérience des traitements thrombolytiques. Comme pour d'autres thrombolytiques, il est recommandé, lors de l'administration de Metalyse, de faire en sorte que les médicaments et les appareils standard de réanimation soient disponibles en toutes circonstances.
L'importance du traumatisme et le risque de fractures costales après réanimation sont à prendre en considération avant l'administration.
Hémorragies
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'utilisation de Metalyse sont des saignements. Le traitement associé avec de l'héparine peut, en l'occurrence, être coresponsable. Le traitement par Metalyse conduisant à une dissolution de la fibrine, des saignements au niveau de sites de ponction récents peuvent se produire. Lors d'une thérapie thrombolytique, il convient, par conséquent, de surveiller attentivement les éventuelles sources d'hémorragies (y compris sites d'insertion de cathéters, sites de ponction artérielle et veineuse, sites de ligatures et sites d'injections). L'utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non essentielle doivent être évitées lors du traitement par Metalyse.
Des hémorragies ont été observées, le plus souvent au site d'injection et, de façon occasionnelle, des hémorragies urogénitales ou des gingivorragies.
En cas d'hémorragie sévère, en particulier cérébrale, l'héparinothérapie concomitante doit être immédiatement interrompue. Il y a lieu d'envisager l'administration de protamine si l'héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l'hémorragie.
L'utilisation convenable de produits de transfusion est indiquée chez les rares patients pour lesquels ces mesures conservatrices ne seraient d'aucune aide.
La transfusion d'un cryoprécipité, de plasma fraîchement congelé et de thrombocytes devrait être envisagée, en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion d'un cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique.
Dans les cas suivants, l'utilisation de Metalyse est liée à un risque accru et il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque:
·rétinopathie diabétique hémorragique ou toute autre manifestation ophtalmique hémorragique
·pression artérielle systolique >160 mm Hg
·hémorragie digestive ou urogénitale récente (au cours des 10 derniers jours)
·suspicion de troubles de l'hémostase, également secondaires à de graves affections hépatiques (voir aussi sous «Contre-indications»)
·injection intramusculaire récente ou petits traumatismes survenus récemment, tels que biopsies, ponctions de gros vaisseaux
·âge avancé (c.-à-d. 75 ans et plus)
Dans une étude exploratoire, une incidence accrue d'hémorragies intracrâniennes a été constatée, sous la posologie standard de Metalyse suivie d'une PCI en cas de nécessité, chez des patients âgés de plus de 75 ans (voir «Propriétés/Effets»).
·poids corporel <50 kg
·pour l'association avec l'énoxaparine ou avec l'abciximab, se référer à l'étude ASSENT-3 dans le chapitre «Propriétés/Effets». L'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa augmente le risque hémorragique.
·Les patients sous anticoagulants oraux. L'administration de Metalyse ne peut être envisagée que si les tests appropriés démontrent que l'activité anticoagulante n'a plus de caractère cliniquement significatif (INR < 1,3, voir «Contre-indications»).
Hypersensibilité
Après un traitement par le ténectéplase, aucune formation permanente d'anticorps n'a été observée.
Cependant, on ne dispose pas d'expérience systématique concernant une administration répétée de Metalyse.
Des réactions anaphylactoïdes en liaison avec l'administration de Metalyse sont rares et peuvent être provoquées par une hypersensibilité au principe actif ténectéplase, à la gentamicine (traces résiduelles provenant du procédé de fabrication) ou à l'un des excipients.
Dans le cas d'une réaction anaphylactique, il convient d'interrompre l'injection et de mettre en œuvre une thérapie appropriée.
Thromboembolie
L'utilisation de Metalyse peut augmenter le risque d'événements thromboemboliques chez les patients présentant des thrombus existants, par exemple un thrombus du cœur gauche (sténose mitrale, fibrillation auriculaire, etc.).
Intervention coronaire
Hospitalisation dans une clinique équipée pour les interventions coronaires en vue d'une PCI (intervention coronaire percutanée):
Les patients auxquels Metalyse est administré pour une recanalisation coronaire primaire doivent être hospitalisés immédiatement dans une institution équipée pour une angiographie et une intervention coronaire effectuée dans les 6 á 24 heures ou plus tôt, si indiqué sur le plan médical (voir également «Efficacité clinique»).
Intervention coronaire percutanée (PCI)
Le schéma thérapeutique utilisé pour Metalyse dans l'étude ASSENT-4 ne doit pas être utilisé (voir sous «Propriétés/Effets») si une PCI primaire est envisagée conformément aux directives de traitement.
Arythmies
La thrombolyse intracoronaire peut déclencher des arythmies de reperfusion. Celles-ci peuvent provoquer un arrêt cardiaque, mettre la vie en danger et exiger un traitement antiarythmique conventionnel.
Enfants et adolescents
Metalyse n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité.
Excipients
Metalyse 10 000 U (50 mg) contient 4,0 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 50 mg. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Interactions

Les produits agissant sur la coagulation ou ceux modifiant les fonctions plaquettaires (inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, dérivés coumariniques, héparine et autres) sont susceptibles d'accroître le risque hémorragique avant, pendant ou après un traitement par Metalyse.

Grossesse, allaitement

Grossesse
On dispose, en ce qui concerne l'administration de Metalyse aux femmes enceintes, d'une quantité limitée de données. Les études précliniques réalisées avec le ténectéplase ont provoqué des hémorragies chez la femelle; en raison de l'activité pharmacologique connue de la préparation, une mortalité à caractère secondaire a également été constatée. Il y a eu quelques cas d'avortement et de résorption fœtale (ils n'ont été observés qu'en cas d'administration répétée). Le ténectéplase est considéré comme non tératogène (voir «Données précliniques»).
On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Metalyse chez la femme enceinte. Metalyse ne doit pas être administré pendant la grossesse et l'allaitement, sauf en cas d'évidente nécessité.
Allaitement
On ne sait pas si, chez l'être humain, le ténectéplase passe dans le lait maternel. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Metalyse chez une femme qui allaite. Le lait maternel doit être éliminé au cours des 24 premières heures suivant le traitement thrombolytique.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été étudié.

Effets indésirables

Comme c'est le cas avec d'autres agents thrombolytiques, les hémorragies représentent l'effet indésirable le plus fréquemment observé sous Metalyse. Les hémorragies peuvent survenir à toute localité ou cavité du corps, y compris hémorragies intracrâniennes, et mettre en jeu le pronostic vital ou entraîner un handicap permanent ou le décès. Les hémorragies peuvent être classées en 2 catégories:
·hémorragies superficielles, généralement au site d'injection
·hémorragies internes à toute localité ou cavité du corps.
Des hémorragies intracrâniennes peuvent être associées à des symptômes neurologiques tels que somnolence, aphasie, hémiparésie, convulsions.
La sécurité et l'efficacité de Metalyse (30-50 mg en fonction du poids corporel) ont été comparées dans l'étude en double aveugle ASSENT-2 à celles de la perfusion accélérée d'altéplase (≤100 mg) sur un collectif de 16 949 patients présentant un infarctus aigu du myocarde (lyse en l'espace de 6 heures après le début des symptômes). Il a été montré que l'incidence d'hémorragies graves et de CABGs (Coronary Artery Bypass Graft) est significativement plus faible que pour l'altéplase et qu'il existe une équivalence thérapeutique pour la mortalité à 30 jours. Des hémorragies sévères non cérébrales ont été observées chez 4,7% des patients sous Metalyse (5,9% sous altéplase). L'incidence d'hémorragies intracrâniennes se situe à 0,93% sous Metalyse (altéplase 0,94%) dans l'étude ASSENT-2.
Les effets secondaires suivants ont été observés dans le cadre de l'étude ASSENT-3 pour les différents groupes de traitement (groupe A: Metalyse et héparine non fractionnée; groupe B: Metalyse et énoxaparine; groupe C: Metalyse, à la moitié du dosage, et abciximab plus héparine non fractionnée – pour le schéma posologique exact, voir chapitre «Propriétés/Effets»):

Accident vasculaire cérébral et hémorragies intracrâniennes
Au total, 94 patients ont souffert d'un accident vasculaire cérébral durant leur hospitalisation; pour 56 d'entre eux, l'accident a été classé en tant qu'hémorragie intracrânienne. 16 autres patients ont souffert d'un accident vasculaire cérébral entre leur sortie de l'hôpital et le jour 30 suivant leur inclusion dans l'étude. 3 d'entre eux appartenaient au groupe A, 6 au groupe B et 7 au groupe C. Un de ces cas, appartenant au groupe A, a été classé en tant qu'hémorragie intracrânienne.
Hémorragies significatives d'un point de vue clinique et transfusions sanguines
Les transfusions durant l'hospitalisation ont été significativement plus fréquentes dans les groupes B et C (p=0,0327 et 0,0010) que dans le groupe A.
Thrombopénies
La survenue de thrombopénies a été significativement plus fréquente dans le groupe C (p=0,0001) que dans les groupes A et B. Dans aucun des 19 cas sévères présents, le ténectéplase seul n'a été considéré comme possible facteur déclenchant. La fréquence des thrombopénies dans le groupe C était semblable à celle de l'abciximab en association avec de l'héparine non fractionnée.
Les catégories de fréquence utilisées sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Rare: Réactions anaphylactoïdes (y compris éruption cutanée, urticaire, bronchospasmes, œdème laryngé).
Affections du système nerveux
Occasionnel: Hémorragies intracrâniennes (hémorragie cérébrale, hématomes cérébraux, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne), y compris les symptômes associés tels que somnolence, aphasie, hémiparésie et convulsions.
Affections oculaires
Occasionnel: Hémorragie oculaire, en particulier chez les patients atteints de rétinopathie diabétique.
Affections cardiaques
Occasionnel: Arythmies de reperfusion (telles qu'arythmie, arythmie idioventriculaire accélérée, asystolie, extrasystoles, fibrillation auriculaire, bloc auriculoventriculaire du premier degré jusqu'au bloc complet, bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire) se produisant selon une relation chronologique proche avec le traitement par le ténectéplase.
Rare: Hémorragie du péricarde.
Affections vasculaires
Très fréquent: Saignements (21 %).
Rare: Embolie (thromboembolie).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: Epistaxis.
Rare: Hémorragies pulmonaires.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: Hémorragies gastro-intestinales (telle qu'hémorragies gastriques, hémorragies ulcéreuses gastriques, hémorragies rectales, hématémèse, méléna, hémorragies buccales).
Occasionnel: Hémorragies rétro-péritonéales (telles qu'hématome rétro-péritonéal).
Fréquence non connue: Nausées, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: Ecchymoses.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: Hémorragies génito-urinaires (telles que hématurie, hémorragie des voies urinaires).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: Saignements au niveau du site d'injection ou de ponction.
Investigations
Rare: Diminution de la pression artérielle
Fréquence non connue: Augmentation de la température corporelle.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Fréquence non connue: Embolie graisseuse (embolie par des cristaux de cholestérol) pouvant avoir des conséquences sur les organes concernés.
Actes médicaux et chirurgicaux
Fréquence non connue: Transfusion sanguine nécessaire.
Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés, suite à l'infarctus du myocarde et/ou au traitement thrombolytique:
·Très fréquent (>10 %): hypotension, troubles de la fréquence et du rythme cardiaque, angor
·Fréquent (<10 %-1 %): récidive d'ischémie, insuffisance cardiaque, récidive d'infarctus du myocarde, choc cardiogénique, péricardite, œdème pulmonaire
·Occasionnel (<1 %-0,1 %): arrêt cardiaque, insuffisance mitrale, effusion péricardique, thrombose veineuse, tamponade cardiaque, rupture myocardique
·Rare (<0,1 %-0,01 %): embolie pulmonaire.
Ces effets cardiovasculaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital et entraîner le décès.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
En cas de surdosage, le risque d'hémorragie peut être accru.
Traitement
En cas de survenue d'une hémorragie sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma, plaquettes) doit être envisagé. Voir également «Mises en garde et précautions».

Propriétés/Effets

Code ATC
B01AD11
Mécanisme d'action
Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrinospécifique de l'activateur du plasminogène (t-PA). Il dérive du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure moléculaire. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme le plasminogène lié au thrombus en plasmine et conduit ainsi à la dissolution du thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l'inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1).
Pharmacodynamique
Après administration du ténectéplase, une augmentation dose-dépendante de la consommation d'alpha2-antiplasmine (inhibiteur plasmatique de la plasmine) a été observée, se traduisant par une augmentation simultanée du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette observation concorde avec l'activation du plasminogène attendue. Au cours des études comparatives (ténectéplase versus altéplase), des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale du ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que les sujets traités par l'altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune formation cliniquement notable d'anticorps n'a été détectée jusqu'au 30e jour. Des données relatives à l'administration répétée ne sont toutefois pas disponibles.
Efficacité clinique
Les données relatives aux taux de reperméabilisation des vaisseaux coronaires, collectées au cours des essais angiographiques contrôlés de phase I et II, suggèrent que le ténectéplase, administré sous la forme d'un bolus intraveineux unique, est efficace pour dissoudre, sur un mode dose-dépendant, les thrombus artériels liés à l'infarctus du myocarde en phase aiguë.
Etude ASSENT 2
Au cours d'une large étude comparative en double aveugle réalisée sur près de 17 000 patients (ASSENT-2), le ténectéplase s'est montré équivalent à l'altéplase en termes de réduction de la mortalité (6,2 % pour les deux traitements à 30 jours). L'incidence des saignements autres que d'origine intracrânienne a été significativement plus faible dans le groupe ténectéplase (26,4 % contre 28,9 %, p=0,0003). La réduction du risque d'hémorragies est vraisemblablement en rapport avec la fibrino-spécificité élevée du ténectéplase et la posologie adaptée au poids corporel.
Cette différence s'est traduite par une baisse des transfusions (4,3 % contre 5,5 %, p=0,0002). Les taux des hémorragies intracrâniennes ont été de 0,93 % pour le groupe ténectéplase et de 0,94 % pour le groupe altéplase.
Etude ASSENT 3
L'objectif de l'étude ASSENT 3 était d'optimiser le traitement concomitant antithrombotique par le ténectéplase afin d'améliorer les taux précoces de perméabilité et de maintenir la perfusion. A cet effet, il faut surtout supprimer l'effet procoagulant paradoxal provoqué par la libération de thrombine liée, due à la lyse. Trois traitements antithrombotiques associés différents ont été comparés chez 6 095 patients:
Groupe A: dose pleine de ténectéplase + héparine non fractionnée (HNF) versus groupe B: dose pleine de ténectéplase + héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine) versus groupe C: demie dose de ténectéplase + héparine non fractionnée + dose pleine d'abciximab.
L'héparine non fractionnée a été administrée selon les recommandations des directives de l'American College of Cardiology et de l'American Heart Association (directives de l'AHA/ACC) d'après le schéma suivant (schéma à faibles doses et rigoureusement adapté au poids): tout d'abord un bolus intraveineux unique de 60 U/kg (au maximum 4 000 U), suivi immédiatement d'une perfusion intraveineuse de 12 U/kg/heure (au maximum 1 000 U/heure) pendant les 3 premières heures, puis ajustement de la perfusion sous contrôle du TTPa afin d'obtenir un TTPa de 50 à 70 secondes, pendant jusqu'à 48 heures.
Les taux de mortalité à 30 jours s'élèvent respectivement à 6,0%, 5,4% et 6,6%, les taux d'événements hémorragiques majeurs (sauf hémorragies intracrâniennes) durant l'hospitalisation à 2,16%, 3,04% et 4,32% et les taux d'hémorragies intracrâniennes à 0,93%, 0,88% et 0,94%.
Le schéma thérapeutique recommandé par l'ACC/AHA, une administration, rigoureusement adaptée au poids, d'héparine non fractionnée à faibles doses (schéma appliqué dans ASSENT 3 simultanément au ténectéplase), entraîne une diminution des hémorragies systémiques par rapport au schéma posologique plus agressif comportant de l'héparine non fractionnée, évalué dans ASSENT 2, et ce, avec des taux comparables d'hémorragies intracrâniennes, mais sans perte d'efficacité.
Etude ASSENT 3 PLUS
ASSENT 3 PLUS, une étude complémentaire d'ASSENT 3, avait pour but d'évaluer l'utilisation en situation préhospitalière. L'efficacité et la sécurité d'une dose pleine de ténectéplase + héparine non fractionnée (HNF) versus une dose pleine de ténectéplase + héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine) ont été évaluées chez 1 639 patients. Le protocole de l'étude et la posologie des médicaments étaient identiques à ceux d'ASSENT 3. Un traitement préhospitalier de reperfusion par la ténectéplase et l'HNF ou l'énoxaparine a permis un traitement dans les 2 heures suivant l'apparition des symptômes chez >50% des patients avec STEMI.
D'après les résultats des études ASSENT 3 et 3 PLUS, le traitement complémentaire par l'énoxaparine en situation non seulement préhospitalière, mais aussi hospitalière, a diminué l'incidence des complications ischémiques par rapport à un traitement complémentaire par l'HNF: l'incidence du critère d'évaluation combiné de l'efficacité après 30 jours (décès, réinfarctus, ischémie réfractaire) a été respectivement de 11,4% versus 15,4% dans ASSENT 3 et de 14,2% versus 17,4 % dans ASSENT 3 PLUS. En situation préhospitalière, le ténectéplase plus l'énoxaparine aux posologies utilisées a cependant été associé à une augmentation du risque d'événements hémorragiques majeurs et d'hémorragies intracrâniennes chez les patients >75 ans.
Les données sur la perméabilité des vaisseaux coronaires et les données limitées sur le résultat clinique ont montré que les patients atteints d'un infarctus du myocarde aigu ont été traités avec succès plus de 6 heures encore après le début des symptômes.
Etude ASSENT 4 PCI
L'étude ASSENT 4 PCI avait pour but d'évaluer chez 4 000 patients atteints d'un infarctus du myocarde étendu si, par rapport à une intervention coronaire percutanée primaire (PCI) seule, de meilleurs résultats pouvaient être obtenus lorsque ces patients étaient prétraités dans les 60 à 180 minutes avant la PCI par une dose pleine de ténectéplase et l'administration simultanée d'un bolus unique de jusqu'à 4 000 U d'héparine non fractionnée. L'étude a été prématurément stoppée après 1 667 patients randomisés car la mortalité était augmentée dans le groupe PCI plus ténectéplase.
Le critère d'évaluation principal, composé de décès, choc cardiogénique et insuffisance congestive en l'espace de 90 jours, est survenu avec une fréquence significativement accrue dans le groupe ayant reçu le traitement d'exploration (ténectéplase, suivi immédiatement d'une PCI de routine): 18,6% (151/810) versus 13,4% (110/819) dans le groupe traité par PCI seule, p=0,0045.
Cette différence significative entre les groupes, quant au critère d'évaluation principal après 90 jours, est apparue déjà pendant le séjour hospitalier et après 30 jours.
Sur le plan numérique, tous les composants du critère clinique d'évaluation combiné plaidaient en faveur du traitement par la PCI seule: décès: 6,7% versus 4,9%, p=0,14; choc cardiogénique: 6,3% versus 4,8%, p=0,19; insuffisance congestive: 12,0% versus 9,2%, p=0,06. Les critères d'évaluation secondaires, réinfarctus et nouvelle revascularisation du vaisseau atteint, étaient significativement augmentés dans le groupe prétraité par le ténectéplase: réinfarctus: 6,1% versus 3,7%, p=0,0279; nouvelle revascularisation du vaisseau: 6,6% versus 3,4%, p=0,0041.
Les effets indésirables suivants sont survenus plus fréquemment dans le groupe PCI prétraité par le ténectéplase: hémorragie intracrânienne: 1% versus 0%, p=0,0037; AVC: 1,8% versus 0%, p<0,0001; hémorragies importantes: 5,6% versus 4,4%, p=0,3118; hémorragies bénignes: 25,3% versus 19,0%, p=0,0021; transfusions sanguines: 6,2% versus 4,2%, p=0,0873; oblitération vasculaire brutale: 1,9% versus 0,1%, p=0,0001.
Etude STREAM
Dans l'étude exploratoire STREAM, la sécurité de Metalyse suivie d'une PCI facultative a été comparée à celle d'une PCI primaire. L'étude a compris des patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde, avec élévation du segment ST dans les 3 heures consécutives à l'apparition des symptômes, et pour lesquels aucune PCI primaire ne pouvait être effectuée au cours de la première heure après le premier contact médical. Le traitement combiné comportait une fibrinolyse précoce avec le ténectéplase sous forme d'injection en bolus ainsi qu'un traitement antiplaquettaire et anticoagulant supplémentaire, suivi d'une angiographie dans les 6 à 24 heures, avec une intervention coronaire d'urgence (rescue-PCI) en cas de nécessité.
La population de l'étude comprenait 1892 patients.
Incidence observée des hémorragies non intracrâniennes sévères et bénignes:

Incidence de l'ensemble des AVC et hémorragies intracrâniennes:

Pharmacocinétique

Absorption / Distribution
Le ténecteplase est une protéine recombinante administrée par voie intraveineuse qui active le plasminogène.
Après un bolus intraveineux de 30 mg de ténectéplase chez des patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde, la concentration plasmatique du ténectéplase est estimée à 6,45 ± 3.60 µg/ml (moyenne + SD). Après l'administration de doses de 5 à 50 mg, la phase de distribution se situe entre 31% ± 22% et 69% ± 15% (moyenne ± SD) de l'AUC totale.
Le temps de séjour moyen dans le corps est d'environ une heure et le volume de distribution moyen (± SD) à l'état d'équilibre (Vss) se situe entre 6,3 ± 2 l et 15 ± 7 l.
Métabolisme
Le ténectéplase est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques, et catabolisé en peptides de petite taille. Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que celle du t-PA endogène, ce qui entraîne une demi-vie plus longue.
Élimination
Après un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, la clairance plasmatique de l'antigène du ténectéplase suit un profil biphasique. Dans la fourchette des doses thérapeutiques, la clairance du ténectéplase n'est pas dose-dépendante. La demi-vie initiale est de 24 ± 5,5 minutes, correspondant à 5 fois la valeur de la demi-vie du t-PA endogène. La demi-vie terminale est de 129 ± 87 minutes et la clairance plasmatique de 119 ± 49 ml/min.
La clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l'accroissement pondéral (pour une augmentation de poids corporel de 10 kg, la clairance plasmatique augmente en moyenne de 9,6 ml/min) et diminue légèrement avec l'âge (chez les patients âgés, la clairance plasmatique diminue en moyenne de 16,1 ml/min par 10 ans d'âge). Elle est en général plus faible chez la femme que chez l'homme, mais cette différence peut s'expliquer par un poids corporel généralement plus faible.
Linéarité / non-linéarité
L'analyse de linéarité de la dose sur la base de l'AUC indique que le ténectéplase présente une pharmacocinétique non linéaire si la dose se situe entre 5 à 50 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
On ne connaît pas l'effet d'un dysfonctionnement hépatique sur la pharmacocinétique du ténectéplase chez l'homme.
Troubles de la fonction rénale
Les reins ne semblent jouer aucun rôle dans l'élimination du ténectéplase. Une altération des fonctions rénales ne devrait donc pas influer sur les paramètres pharmacocinétiques du produit.

Données précliniques

Cette classe de protéines recombinantes n'est pas considérée comme mutagène ou carcinogène; c'est pourquoi les études de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas été effectuées.
Compte tenu de l'indication et de l'administration unique de ténectéplase prévue chez l'homme, les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une espèce sensible, le lapin.
Le ténectéplase n'a pas montré de propriété tératogène. L'administration réitérée a provoqué des hémorragies avec décès comme cause secondaire. Cela a entraîné, dans quelques cas, un avortement et une résorption des fœtus. Ces effets n'ont pas été observés après administration unique de ténectéplase.
L'administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n'a été associée à aucune irritation vasculaire locale.

Remarques particulières

Incompatibilités
Metalyse est incompatible avec les solutés glucosés. Metalyse ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Aucun autre médicament ne doit être administré par la même voie intraveineuse que Metalyse (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» sous «Mode d'administration correct»).
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Conservation de la solution reconstituée
Une stabilité chimique et physique de 24 heures à 2-8 °C et de 8 heures à +30 °C a été démontrée pour la solution reconstituée.
D'un point de vue microbiologique, il est recommandé d'utiliser la solution immédiatement après sa reconstitution. Si la reconstitution a été effectuée dans des conditions d'asepsie, la conservation ne doit généralement pas excéder 24 heures à 2-8 °C.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de la portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le récipient dans son emballage afin de maintenir le contenu à l'abri de la lumière.

Numéro d’autorisation

55'418 (Swissmedic)

Présentation

Emballage de 1 flacon de lyophilisat à 10 000 U (50 mg) de ténectéplase et 1 seringue prête à l'emploi avec 10 ml d'eau pour préparations injectables.
Catégorie de remise: B

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle

Mise à jour de l’information

Février 2025