Propriétés/Effets

Code ATC
B01AD11
Mécanisme d'action
Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrinospécifique de l'activateur du plasminogène (t-PA). Il dérive du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure moléculaire. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme le plasminogène lié au thrombus en plasmine et conduit ainsi à la dissolution du thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l'inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1).
Pharmacodynamique
Après administration du ténectéplase, une augmentation dose-dépendante de la consommation d'alpha2-antiplasmine (inhibiteur plasmatique de la plasmine) a été observée, se traduisant par une augmentation simultanée du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette observation concorde avec l'activation du plasminogène attendue. Au cours des études comparatives (ténectéplase versus altéplase), des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale du ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que les sujets traités par l'altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune formation cliniquement notable d'anticorps n'a été détectée jusqu'au 30e jour. Des données relatives à l'administration répétée ne sont toutefois pas disponibles.
Efficacité clinique
Les données relatives aux taux de reperméabilisation des vaisseaux coronaires, collectées au cours des essais angiographiques contrôlés de phase I et II, suggèrent que le ténectéplase, administré sous la forme d'un bolus intraveineux unique, est efficace pour dissoudre, sur un mode dose-dépendant, les thrombus artériels liés à l'infarctus du myocarde en phase aiguë.
Etude ASSENT 2
Au cours d'une large étude comparative en double aveugle réalisée sur près de 17 000 patients (ASSENT-2), le ténectéplase s'est montré équivalent à l'altéplase en termes de réduction de la mortalité (6,2 % pour les deux traitements à 30 jours). L'incidence des saignements autres que d'origine intracrânienne a été significativement plus faible dans le groupe ténectéplase (26,4 % contre 28,9 %, p=0,0003). La réduction du risque d'hémorragies est vraisemblablement en rapport avec la fibrino-spécificité élevée du ténectéplase et la posologie adaptée au poids corporel.
Cette différence s'est traduite par une baisse des transfusions (4,3 % contre 5,5 %, p=0,0002). Les taux des hémorragies intracrâniennes ont été de 0,93 % pour le groupe ténectéplase et de 0,94 % pour le groupe altéplase.
Etude ASSENT 3
L'objectif de l'étude ASSENT 3 était d'optimiser le traitement concomitant antithrombotique par le ténectéplase afin d'améliorer les taux précoces de perméabilité et de maintenir la perfusion. A cet effet, il faut surtout supprimer l'effet procoagulant paradoxal provoqué par la libération de thrombine liée, due à la lyse. Trois traitements antithrombotiques associés différents ont été comparés chez 6 095 patients:
Groupe A: dose pleine de ténectéplase + héparine non fractionnée (HNF) versus groupe B: dose pleine de ténectéplase + héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine) versus groupe C: demie dose de ténectéplase + héparine non fractionnée + dose pleine d'abciximab.
L'héparine non fractionnée a été administrée selon les recommandations des directives de l'American College of Cardiology et de l'American Heart Association (directives de l'AHA/ACC) d'après le schéma suivant (schéma à faibles doses et rigoureusement adapté au poids): tout d'abord un bolus intraveineux unique de 60 U/kg (au maximum 4 000 U), suivi immédiatement d'une perfusion intraveineuse de 12 U/kg/heure (au maximum 1 000 U/heure) pendant les 3 premières heures, puis ajustement de la perfusion sous contrôle du TTPa afin d'obtenir un TTPa de 50 à 70 secondes, pendant jusqu'à 48 heures.
Les taux de mortalité à 30 jours s'élèvent respectivement à 6,0%, 5,4% et 6,6%, les taux d'événements hémorragiques majeurs (sauf hémorragies intracrâniennes) durant l'hospitalisation à 2,16%, 3,04% et 4,32% et les taux d'hémorragies intracrâniennes à 0,93%, 0,88% et 0,94%.
Le schéma thérapeutique recommandé par l'ACC/AHA, une administration, rigoureusement adaptée au poids, d'héparine non fractionnée à faibles doses (schéma appliqué dans ASSENT 3 simultanément au ténectéplase), entraîne une diminution des hémorragies systémiques par rapport au schéma posologique plus agressif comportant de l'héparine non fractionnée, évalué dans ASSENT 2, et ce, avec des taux comparables d'hémorragies intracrâniennes, mais sans perte d'efficacité.
Etude ASSENT 3 PLUS
ASSENT 3 PLUS, une étude complémentaire d'ASSENT 3, avait pour but d'évaluer l'utilisation en situation préhospitalière. L'efficacité et la sécurité d'une dose pleine de ténectéplase + héparine non fractionnée (HNF) versus une dose pleine de ténectéplase + héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine) ont été évaluées chez 1 639 patients. Le protocole de l'étude et la posologie des médicaments étaient identiques à ceux d'ASSENT 3. Un traitement préhospitalier de reperfusion par la ténectéplase et l'HNF ou l'énoxaparine a permis un traitement dans les 2 heures suivant l'apparition des symptômes chez >50% des patients avec STEMI.
D'après les résultats des études ASSENT 3 et 3 PLUS, le traitement complémentaire par l'énoxaparine en situation non seulement préhospitalière, mais aussi hospitalière, a diminué l'incidence des complications ischémiques par rapport à un traitement complémentaire par l'HNF: l'incidence du critère d'évaluation combiné de l'efficacité après 30 jours (décès, réinfarctus, ischémie réfractaire) a été respectivement de 11,4% versus 15,4% dans ASSENT 3 et de 14,2% versus 17,4 % dans ASSENT 3 PLUS. En situation préhospitalière, le ténectéplase plus l'énoxaparine aux posologies utilisées a cependant été associé à une augmentation du risque d'événements hémorragiques majeurs et d'hémorragies intracrâniennes chez les patients >75 ans.
Les données sur la perméabilité des vaisseaux coronaires et les données limitées sur le résultat clinique ont montré que les patients atteints d'un infarctus du myocarde aigu ont été traités avec succès plus de 6 heures encore après le début des symptômes.
Etude ASSENT 4 PCI
L'étude ASSENT 4 PCI avait pour but d'évaluer chez 4 000 patients atteints d'un infarctus du myocarde étendu si, par rapport à une intervention coronaire percutanée primaire (PCI) seule, de meilleurs résultats pouvaient être obtenus lorsque ces patients étaient prétraités dans les 60 à 180 minutes avant la PCI par une dose pleine de ténectéplase et l'administration simultanée d'un bolus unique de jusqu'à 4 000 U d'héparine non fractionnée. L'étude a été prématurément stoppée après 1 667 patients randomisés car la mortalité était augmentée dans le groupe PCI plus ténectéplase.
Le critère d'évaluation principal, composé de décès, choc cardiogénique et insuffisance congestive en l'espace de 90 jours, est survenu avec une fréquence significativement accrue dans le groupe ayant reçu le traitement d'exploration (ténectéplase, suivi immédiatement d'une PCI de routine): 18,6% (151/810) versus 13,4% (110/819) dans le groupe traité par PCI seule, p=0,0045.
Cette différence significative entre les groupes, quant au critère d'évaluation principal après 90 jours, est apparue déjà pendant le séjour hospitalier et après 30 jours.
Sur le plan numérique, tous les composants du critère clinique d'évaluation combiné plaidaient en faveur du traitement par la PCI seule: décès: 6,7% versus 4,9%, p=0,14; choc cardiogénique: 6,3% versus 4,8%, p=0,19; insuffisance congestive: 12,0% versus 9,2%, p=0,06. Les critères d'évaluation secondaires, réinfarctus et nouvelle revascularisation du vaisseau atteint, étaient significativement augmentés dans le groupe prétraité par le ténectéplase: réinfarctus: 6,1% versus 3,7%, p=0,0279; nouvelle revascularisation du vaisseau: 6,6% versus 3,4%, p=0,0041.
Les effets indésirables suivants sont survenus plus fréquemment dans le groupe PCI prétraité par le ténectéplase: hémorragie intracrânienne: 1% versus 0%, p=0,0037; AVC: 1,8% versus 0%, p<0,0001; hémorragies importantes: 5,6% versus 4,4%, p=0,3118; hémorragies bénignes: 25,3% versus 19,0%, p=0,0021; transfusions sanguines: 6,2% versus 4,2%, p=0,0873; oblitération vasculaire brutale: 1,9% versus 0,1%, p=0,0001.
Etude STREAM
Dans l'étude exploratoire STREAM, la sécurité de Metalyse suivie d'une PCI facultative a été comparée à celle d'une PCI primaire. L'étude a compris des patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde, avec élévation du segment ST dans les 3 heures consécutives à l'apparition des symptômes, et pour lesquels aucune PCI primaire ne pouvait être effectuée au cours de la première heure après le premier contact médical. Le traitement combiné comportait une fibrinolyse précoce avec le ténectéplase sous forme d'injection en bolus ainsi qu'un traitement antiplaquettaire et anticoagulant supplémentaire, suivi d'une angiographie dans les 6 à 24 heures, avec une intervention coronaire d'urgence (rescue-PCI) en cas de nécessité.
La population de l'étude comprenait 1892 patients.
Incidence observée des hémorragies non intracrâniennes sévères et bénignes:

Incidence de l'ensemble des AVC et hémorragies intracrâniennes: