Composition

Principes actifs
Glyceroli trinitras
Nitroglycerin Sintetica 1 mg/ml et 0.2 mg/ml
Excipients
Glucosum, propylenglycolum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile.
Nitroglycerin Sintetica 0.2 mg/ml contient 12.5 g de glucose par poche.
Nitroglycerin Sintetica 0.1 mg/ml
Excipients
Natrii chloridum, glucosum , propylenglycolum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile.
Ce médicament contient 32 mg de sodium par flacon.

Indications/Possibilités d’emploi

Syndrome grave d'angine de poitrine; angine de Prinzmetal; insuffisance cardiaque gauche aiguë avec ou sans infarctus du myocarde, en particulier lorsque les pressions de remplissage sont trop élevées et le débit cardiaque diminué; œdème pulmonaire aigu et pré-œdème pulmonaire; crise hypertensive et hypotension contrôlée.

Posologie/Mode d’emploi

Les solutions de trinitrate de glycérol (nitroglycérine) sont destinées à la perfusion intraveineuse continue au moyen d'appareils à perfusion automatiques.
Nitroglycerin Sintetica 1 mg/ml peut être administrée aussi bien diluée que non diluée; elle est prête à l'emploi pour les pompes à perfusion.
La Nitroglycerin Sintetica 0.2 mg/ml (200 µg/ml) en poches et la Nitroglycerin Sintetica 0.1 mg/ml (100 µg/ml) sont prêtes à l'emploi.
La posologie doit être adaptée aux besoins individuels de chaque patient et à l'évolution des différents paramètres de contrôle.
Posologie usuelle
Comme l'expérience le prouve, le domaine de dosage usuel s'étend de 0.75 à 8.0 mg/heure. Des doses plus élevées sont possibles (jusqu'à 10 mg/heure). La posologie usuelle pour atteindre une hypotension péri-opératoire contrôlée est de 5 à 25 microgrammes par minute qui au cours du processus peut être portée à 10–200 microgrammes par minute en fonction de la réponse.
Il est recommandé de n'effectuer l'administration intraveineuse du trinitrate de glycérol que sous monitorage continu de l'ECG et des paramètres hémodynamiques du patient et d'adapter la dose conformément à ces valeurs mesurées.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale sévère, une réduction de la dose peut être nécessaire.
Enfants et adolescents de moins de 18 ans
A ce jour, l'utilisation et la sécurité d'emploi de Nitroglycerin Sintetica n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.
Patients âgés
En général, l'utilisation chez les personnes âgées sera effectuée avec prudence, étant donné que celles-ci peuvent réagir plus sensiblement au traitement par le trinitrate de glycérol (nitroglycérine).
Durée du traitement
Sur la base des données cliniques, hémodynamiques et de l'ECG: durée du traitement jusqu'à 3 jours.
Remarques
La solution de Nitroglycerin Sintetica est compatible avec les solutions pour perfusion d'usage clinique courant, comme par ex. la solution isotonique de NaCl, les solutions de glucose à 5-30%.

Tableau de dilution/Schéma de dosage

* ou Nitroglycerin Sintetica 0.1 mg/ml (1 mg/10 ml).
** ou une perfusion de Nitroglycerin Sintetica 0.2 mg/ml (50 mg/250 ml).
1 ml = 20 gouttes standard = 60 microgouttes pédiatriques.

Contre-indications

Ce médicament ne doit pas être administré dans les cas suivants:
·Hypersensibilité au principe actif, à d'autres dérivés nitrés ou à un des excipients conforme à la composition.
·Collapsus circulatoire aigu (choc cardiogénique, collapsus vasculaire).
·Infarctus du myocarde aigu avec basses pressions de remplissage (exception: unité de soins intensifs et surveillance cardiocirculatoire permanente).
·Hypotension marquée (tension artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg).
·Hypovolémie sévère.
·Anémie sévère.
·Cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMOH).
·Péricardite constrictive.
·Tamponnade péricardique,
·Oedème pulmonaire toxique.
·Etats accompagnés de pression intracrânienne élevée.
Lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la phosphodiestérase (p.ex. sildénafil (Viagra®), vardénafil (Levitra®) ou tadalafil (Cialis®)), Nitroglycerin Sintetica est contre-indiqué, étant donné que l’effet vasodilatateur peut être potentialisé par les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Mises en garde et précautions

En raison de son effet pharmacologique (inhibition de la dégradation du GMPc), les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (p.ex.le sildénafil, le vardénafil ou le tadalafil) potentialisent l'effet hypotenseur des dérivés nitrés et autres substances libérant de l'oxyde nitrique, ce qui peut conduire à une hypotension grave, souvent résistante au traitement. C'est pourquoi l'administration des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 est contre-indiquée pendant le traitement avec la Nitroglycerin Sintetica. Le patient doit être informé de cette interaction pouvant mettre la vie en danger.
Chez les patients atteints de diabète sucré, il faut tenir compte du fait que la solution de Nitroglycerin Sintetica 1 mg/ml contient 49 mg/ml de glucose. Chez ces patients, la glycémie doit être surveillée.
Nitroglycerin Sintetica ne doit être administré qu'avec une prudence particulière et uniquement sous contrôle médical en cas de:
·pressions de remplissage basses, p.ex. en cas d'infarctus du myocarde aigu, d'insuffisance ventriculaire gauche: une baisse de la tension artérielle systolique en dessous de 90 mmHg devrait être évitée (cf. «Contre-indications»);
·rétrécissement des valvules du ventricule gauche (sténose aortique et/ou mitrale);
·de tendance aux troubles de la régulation de la circulation sanguine (dysrégulation orthostatique).
Un développement d'une tolérance ainsi que la survenue d'une tolérance croisée vis-à-vis d'autres dérivés nitrés ont été rapportés. Afin d'empêcher une diminution ou une perte de l'effet, il convient d'éviter une posologie élevée en continu.
Les matériaux en polyéthylène (PE), polypropylène (PP) ou polytétrafluoréthylène (PTFE) ont fait leurs preuves lors de la perfusion de la solution de NItroglycerin Sintetica. Le matériel de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyuréthane (PU) entraîne des pertes de principe actif considérables par adsorption. Lorsque ces matériaux sont utilisés, la dose doit être adaptée aux exigences du patient.
Hypoxémie, ventilation/perfusion perturbée
Chez les patients atteints d'hypoxémie due à une anémie (y compris les formes dues à un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase), le traitement sera effectué avec prudence, étant donné que ces patients présentent une biotransformation diminuée du trinitrate de glycérol.
La prudence est de rigueur chez les patients atteints d'hypoxémie et/ou de trouble de la ventilation/perfusion pulmonaire suite à une affection cardiaque ou pulmonaire. Chez ces patients, l'administration de trinitrate de glycérol peut entraîner une détérioration supplémentaire de l'hypoxémie ou de la relation ventilation/perfusion. Ceci peut déclencher une ischémie du myocarde en cas d'une maladie coronaire préexistante.
Traitement à long terme par les dérivés nitrés, symptômes lors de l'arrêt brusque
L'arrêt brusque d'un traitement à long terme par dérivés nitrés a été lié à de mauvais résultats pour le patient. Par conséquent, un traitement à long terme ne doit pas être arrêté brusquement.
Cardiomyopathie hypertrophique (CMH)
L'utilisation de dérivés nitrés en cas de troubles de l'angine de poitrine dus à une CMH peut aggraver ceux-ci et déclencher une hypotension et des syncopes.
Patients présentant un déficit volémique (également sous diurétiques)
De tels patients présentent un risque accru de développer une hypotension, une bradycardie paradoxale et une incidence accrue d'angine de poitrine. Un déficit volémique doit être corrigé avant l'utilisation de Nitroglycerin Sintetica.
Nitroglycerin Sintetica 0.1 mg/ml
Ce médicament contient 32 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1.6% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Nitroglycerin Sintetica 0.2 mg/ml
Contient 12.5 g de glucose par poche. Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré.

Interactions

La prise simultanée d'autres vasodilatateurs, antihypertenseurs (p.ex. antagonistes du calcium, inhibiteurs de l'ECA), neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques et d'alcool peut renforcer l'effet hypotenseur de la solution de Nitroglycerin Sintetica.
En cas d'administration simultanée de dihydroergotamine (DHE), la solution de Nitroglycerin Sintetica peut entraîner une élévation du taux de DHE, et de cette manière renforcer son action.
Ceci exige une prudence particulière, étant donné que la DHE antagonise l'effet du trinitrate de glycérol et qu'elle peut entraîner un rétrécissement des vaisseaux coronaires.
L'administration concomitante d'une solution de trinitrate de glycérol et d'activateur du plasminogène tissulaire (AP-t) peut accélérer la clairance plasmatique de l'AP-t.
Lors de l'administration concomitante d'héparine par voie intraveineuse et de solution de trinitrate de glycérol, une réduction partielle de l'effet de l'héparine peut survenir.
L'utilisation concomitante de Nitroglycerin Sintetica et d'AAS peut potentialiser l'effet hypotenseur de Nitroglycerin Sintetica.
L’effet hypotenseur des dérivés nitrés et autres substances libérant de l’oxyde nitrique en administration aiguë ou chronique est renforcé par le sildénafil (Viagra), le vardénafil (Levitra) ou le tadalafil (Cialis). C’est pourquoi l’administration du sildénafil est contre-indiquée pendant le traitement avec Nitroglycerin Sintetica. Si toutefois le sildénafil a été administré, l’utilisation de Nitroglycerin Sintetica est contre-indiquée dans les 24 heures qui suivent la prise du sildénafil (Viagra).

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Les données concernant l'emploi chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes. L'expérimentation animale n'a mis en évidence aucun indice parlant pour un effet tératogène. Dans ces circonstances, le médicament ne doit pas être administré durant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Allaitement
Il ne faut pas allaiter pendant le traitement par Nitroglycerin Sintetica.
Les données disponibles pour la détermination du risque encouru par le nourrisson pendant l'allaitement sont insuffisantes et non expressives. Les données montrent que les dérivés nitrés passent dans le lait maternel et qu'ils peuvent entraîner des methémoglobinémies chez le nourrisson. L'importance du passage de la nitroglycérine dans le lait maternel humain n'a pas été déterminée. Un risque ne peut pas être exclu pour l'enfant allaité.
Une décision doit être prise s'il faut interrompre l'allaitement ou s'il faut renoncer au traitement par Nitroglycerin Sintetica ou s'il faut interrompre le traitement par Nitroglycerin Sintetica. Ce faisant, il faut tenir compte à la fois de l'avantage de l'allaitement pour l'enfant et de l'avantage du traitement pour la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Même en cas d'utilisation conforme aux recommandations, ce médicament peut modifier la capacité de réaction de telle sorte que l'aptitude à participer au trafic routier ou à utiliser des machines peut être entravée. Ceci est particulièrement valable en début de traitement et en association avec l'alcool.

Effets indésirables

Les catégories suivantes ont été définies pour les mentions concernant les fréquences des effets secondaires: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 <1/10), peu fréquent (≥1/1'000 <1/100), rare (≥1/10'000 <1/1'000) très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Pendant l'utilisation du trinitrate de glycérol (nitroglycérine), les effets secondaires suivants peuvent survenir:
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées.
Fréquent: vertiges (y compris vertiges orthostatiques), somnolence.
Affections cardiaques
Fréquent: tachycardie.
Peu fréquent: potentialisation de la symptomatologie de l'angine de poitrine.
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension orthostatique.
Peu fréquent: collapsus circulatoire (dans certains cas, également accompagné d'arythmies bradycardiques et de syncopes).
Fréquence indéterminée: hypotension, flush.
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent: nausées, vomissements.
Très rare: aigreurs.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: réaction cutanée allergique (p.ex. éruption), dermatite de contact allergique.
Fréquence indéterminée: dermatite exfoliative.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: asthénie.
Peu fréquent: érythème et prurit.
Des réactions hypotensives sévères ont été rapportées lors de l'utilisation de dérivés nitrés organiques, y compris nausées, vomissements, anxiété, pâleur et transpiration excessive.
Le développement d'une tolérance, ainsi que l'apparition d'une tolérance croisée à d'autres dérivés nitro, ont été décrits en relation avec des traitements chroniques continus, comprenant des doses élevées de trinitrate de glycérol. Afin d'éviter un affaiblissement de l'efficacité ou une perte d'efficacité, il convient d'éviter d'administrer des doses élevées de manière continue.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Les symptômes principaux d'un surdosage sont la chute de la pression sanguine avec troubles de la régulation orthostatique, la tachycardie réflexe et les céphalées. Une sensation de faiblesse, des vertiges, une obnubilation ainsi qu'un flush, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent apparaître.
En cas d'administration de doses très élevées (>20 mg/kg de poids corporel), il faut s'attendre à l'apparition d'une méthémoglobinémie, à une cyanose et à une tachypnée.
Pâleur, transpiration, céphalées, asthénie et diarrhée constituent également des signes d'un surdosage par les solutions de trinitrate de glycérol.
Traitement
Les mesures thérapeutiques doivent principalement viser à faire remonter la pression sanguine. Dans les cas bénins, l'installation du patient en position horizontale avec les jambes surélevées, la mise en place d'un bandage de compression au niveau des jambes ou l'installation du patient avec la tête en bas et les jambes surélevées permet la disparition de la symptomatologie.
Lors d'intoxications sévères, il convient d'appliquer les directives concernant la thérapie des intoxications et/ou des états de choc.
Une méthémoglobinémie sera traitée - si nécessaire - par des substances rédox (p.ex. Bleu de toluidine 4%®).

Propriétés/Effets

Code ATC
C01DA02
Mécanisme d’action
Au niveau moléculaire, l'action des dérivés nitrés – à l'instar de celle du facteur de relaxation provenant de l'endothélium (EDRF) – s'explique très probablement par une élévation de la concentration en guanosine monophosphate cyclique (GMPc), laquelle est considérée comme médiateur de la relaxation.
Dans la phlébite survenant à la suite d'une perfusion, on assiste d'abord à une vasoconstriction veineuse initiale, probablement due à l'irritation de l'endothélium. L'action directe des dérivés nitrés sur la musculature vasculaire entraîne une dilatation des veines pouvant supprimer les vasospasmes. Les dérivés nitrés augmentent la synthèse des prostacyclines par les cellules endothéliales et contribuent ainsi à l'amélioration de la phlébite de perfusion en réduisant l'agrégation des plaquettes.
Pharmacodynamique
Nitroglycerin Sintetica induit une baisse du tonus de la musculature lisse des vaisseaux et de la musculature bronchique. Cette diminution du tonus est plus marquée pour les vaisseaux veineux à grande capacité que pour ceux de type résistif. Il en résulte, outre une légère diminution de la pression artérielle, une réduction du retour veineux au cœur et un abaissement des pressions de remplissage excessives. Ces trois éléments induisent une diminution de la tension de la paroi du myocarde, ce qui permet une diminution des besoins en oxygène et une amélioration passive de l'irrigation des couches internes du cœur.
Efficacité clinique
Aucune donnée disponible

Pharmacocinétique

Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues en l'espace de 2 minutes environ.
Il n'existe pas de corrélation stricte entre la vitesse de perfusion et les taux obtenus dans le plasma sanguin, ce qui pourrait s'expliquer d'une part par la forte liaison à des protéines tissulaires, et d'autre part par un éventuel effet de premier passage dû à une métabolisation de la nitroglycérine dans les parois vasculaires.
Distribution
Le volume de distribution s'élève à env. 100-350 l (1,7-5,2 l/kg). Les taux plasmatiques ne sont pas en relation avec l'effet clinique de la nitroglycérine, car seule une très petite partie de la dose se trouve dans le plasma (1-2%). Le reste, 98% environ, se trouve dans les tissus, en particulier dans les parois vasculaires, en raison de la forte liaison de la nitroglycérine à des protéines tissulaires.
Métabolisme
La demi-vie d'élimination plasmatique de la nitroglycérine est de 2-3 minutes.
Le métabolisme consiste en une dissociation enzymatique successive des groupes nitro, libérant du dinitrate de glycéryle, du mononitrate de glycéryle, puis finalement de la glycérine. C'est l'enzyme glutathion-S-transférase qui est à l'origine de ces dissociations; il est présent dans de nombreux tissus, et est responsable de la clearance principalement extra-hépatique de la nitroglycérine. Les métabolites n'ont qu'un effet pharmacodynamique négligeable.
Élimination
Les mono- et dinitrates sont éliminés principalement sous forme de glucuronides dans l'urine. La nitroglycérine n'est pas éliminée sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
On n'a pas constaté, jusqu'à présent, de modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique en relation avec des circonstances physiologiques (âge) ou pathologiques (p.ex. insuffisance hépatique ou rénale).

Données précliniques

Toxicité en cas d’administration répétée)
Aucune lésion toxique significative n'a été observée chez le rat après l'administration pendant 2 ans dans la nourriture de doses allant jusqu'à 38,1 mg/kg de poids corporel par jour. Une diminution de la prise de nourriture, une diminution de la prise de poids, le développement d'une méthémoglobinémie et des modifications hépatocellulaires ont été observés à des doses plus élevées.
Aucun effet toxique n'a été observé chez la souris après l'administration pendant 2 ans dans la nourriture de doses allant jusqu'à 15 mg/kg de poids corporel par jour. Une diminution de la prise de nourriture, une diminution de la prise de poids et le développement d'une méthémoglobinémie ont été observés à des doses plus élevées.
Mutagénicité et Carcinogénicité
Les tests menés en culture cellulaire et en expérimentation animale avec la nitroglycérine n'ont mis en évidence aucun effet mutagène ou cancérogène pertinent pour le domaine de posologies thérapeutiques.
Toxicité de reproduction
L'expérience chez l'être humain n'est pas suffisante, en particulier durant le premier trimestre de la grossesse.
Suffisamment d'études de reproduction chez l'animal avec administration par voie intraveineuse, intrapéritonéale et dermique sont disponibles. Dans les études animales sur l'embryotoxicité et la fertilité, aucun signe indiquant une influence sur l'embryon ou sur la fertilité n'a été mis en évidence jusqu'à un domaine posologique toxique pour les parents.
De même, aucun signe parlant pour des propriétés tératogènes n'a été observé. Des effets foetotoxiques (diminution du poids à la naissance) ont été observés à des doses supérieures à 1 mg/kg/jour (intrapéritonéale) et à 28 mg/kg/jour (dermique) administrées durant le développement fœtal à des rates gravides.
Aucune étude déterminant la concentration de principe actif dans le lait maternel n'est connue.

Remarques particulières

Incompatibilités
Nitroglycerin Sintetica ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Les solutions de Nitroglycerin Sintetica ne contiennent pas d'éthanol ni d'ion potassium.
On ne connaît pas d'incompatibilité de nature physique ou chimique avec d'autres substances ou solutions ajoutées.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage avec la mention «EXP».
Nitroglycerin Sintetica 0.1 mg/ml/ 0.2 mg/ml
La préparation ne contient pas de conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture.
Nitroglycerin Sintetica 1 mg/ml
Une fois diluée la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doivent être utilisée immédiatement après la dilution.
Jeter les quantités restantes.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15 - 25 °C), dans son emballage d'origine et à l'abri de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La solution de Nitroglycerin Sintetica 1 mg/ml est compatible avec les solutions pour perfusion d'usage clinique courant, comme p.ex. la solution isotonique de NaCl, les solutions de glucose à 5-30%.
Les solutions de Nitroglycerin Sintetica 0.2 mg/ml et 0.1 mg/ml sont prêtes à l'emploi.
Des pertes d'efficacité considérables peuvent survenir si l'on utilise des tubulures en PVC (chlorure de polyvinyle) ou en polyuréthane (PU), en raison de l'adsorption de la nitroglycérine. Il est donc recommandé d'utiliser des tubulures de perfusion en polyéthylène, en polytétrafluoréthylène ou en polypropylène.

Numéro d’autorisation

55459, 56398 (Swissmedic).

Présentation

Nitroglycerin Sintetica 1 mg/ml: 1 flacon de 50 ml [B]
Nitroglycerin Sintetica 0.2 mg/ml: 20 poches de 250 ml [B]
Nitroglycerin Sintetica 0.1 mg/ml: 1 flacon 10 ml [B]

Titulaire de l’autorisation

Sintetica SA, 6850 Mendrisio.

Mise à jour de l’information

Juillet 2013