OEMéd 9.11.2001

Composition

Substance active: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).

Excipients

Flacon-ampoule de poudre: Natrii citras, D-Mannitolum, Nitrogenium.

Ampoule de solvant: Aqua ad iniect.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Flacon-ampoule de poudre à 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum (ut 4,264 mg Acidum Zoledronicum monohydricum).Ampoule de solvant à 5 ml.

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides et lors de myélome multiple en association à un traitement antinéoplasique standard.
Traitement de l'hypercalcémie maligne (HCM).

Posologie/Mode d'emploi

Posologie chez l'adulte et le sujet âgé
La dose recommandée est de 4 mg. La solution de Zometa pour perfusion reconstituée est ensuite diluée avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5% puis administrée sous forme de perfusion (cf. «Mise en garde et précautions»). La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes.
Lors d'hypercalcémie maligne (calcémie corrigée en fonction de l'albumine Â≥3,0 mmol/l ou 12 mg/dl), une perfusion unique est administrée.
Les expériences avec un traitement répété lors d'hypercalcémie maligne sont limitées (cf. «Propriétés/Effets»). Avant la réitération du traitement, un délai d'au minimum 7 à 10 jours doit être respecté. Chez ces patients, la créatinine sérique devrait être mesurée avant la réitération du traitement (cf. «Mise en garde et précautions»).
Avant l'administration de Zometa, l'état hydrique du patient doit être contrôlé. Selon l'état clinique, un apport de liquide peut être nécessaire.
Lors de métastases osseuses et de myélome multiple, Zometa est administré toutes les 3 à 4 semaines. Les patients devraient recevoir un supplément de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour par voie orale.

Posologie en cas d'insuffisance rénale: chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à moyenne (créatinine sérique <400 µmol/l ou <4,5 mg/dl), aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
La fonction rénale devrait faire l'objet d'une surveillance étroite chez tous les patients recevant Zometa. Avant une réitération du traitement, une éventuelle péjoration de la fonction rénale doit être évaluée. Chez les patients dont la fonction rénale se détériore, il faut renoncer à la prochaine administration.
Dans le cadre des études cliniques, le traitement par Zometa n'a été repris que lorsque les valeurs de la créatinine dépassaient de 10% au maximum la valeur initiale (cf. «Mises en garde et précautions»).
Étant donné que les données relatives aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine sérique chez les patients présentant des métastases osseuses >265 µmol/l ou 3,0 mg/dl) sont limitées, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients.

Posologie en cas d'insuffisance hépatique: en raison du peu de données cliniques disponibles au sujet du traitement de patients présentant une insuffisance hépatique grave, aucune recommandation posologique ne peut être faite pour ces patients.
La sécurité et l'efficacité de Zometa chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

Contre-indications

Zometa est contre-indiqué durant la grossesse et en période d'allaitement ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité envers de l'acide zolédronique, d'autres bisphosphonates ou de l'un des autres composants de Zometa.

Mises en garde et précautions

Avant l'administration de Zometa, une hydratation adéquate des patients doit être garantie.
Une hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque.
Les taux sériques de calcium, de phosphate et de magnésium ainsi que la créatinine sérique devraient être contrôlés soigneusement après l'instauration du traitement par Zometa.
Après des interventions chirurgicales sur la thyroïde, les patients peuvent être particulièrement exposés à une hypocalcémie suite à une hypoparathyroïdie relative.
Lors de l'apparition d'une hypocalcémie, d'une hypophosphatémie ou d'une hypomagnésiémie, une substitution à court terme peut s'avérer nécessaire.
Lors de la décision de traiter des patients présentant des métastases osseuses en prévention d'effets sur le squelette, tenir compte du fait que l'effet thérapeutique se manifeste après 2 à 3 mois.
Chez les patients souffrant d'HCM et chez lesquels des signes d'aggravation de la fonction rénale sont présents, le bénéfice potentiel d'une poursuite du traitement par Zometa doit être pesé par rapport aux risques.
Lorsque Zometa est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion devrait donc durer au moins 15 minutes et être surveillée étroitement.
Les facteurs susceptibles d'augmenter la probabilité d'une aggravation de la fonction rénale sont entre autres une déshydratation et une insuffisance rénale préexistante. Une élévation de la créatinine sérique a également été observée chez quelques patients lors de l'emploi chronique de Zometa.
Les bisphosphonates ont été associés à des rapports sur les troubles de la fonction rénale. Les valeurs de la créatinine devraient être contrôlées régulièrement: dans le cadre d'études cliniques, des élévations de la créatinine de degré 3 ont été observées chez 5,4% des patients souffrant d'un cancer de la prostate traités par Zometa et chez 1,3% des patients recevant un placebo.
En raison de l'absence de données relatives à la tolérance clinique chez des patients souffrant d'insuffisance rénale grave (créatinine sérique Â≥400 µmol/l ou Â≥4,5 mg/dl; clearance de la créatinine <30 ml/min), l'emploi de Zometa chez ces patients n'est pas recommandé.

Interactions

Dans le cadre des études cliniques, Zometa a été administré de façon concomitante avec les cytostatiques utilisés fréquemment, ainsi que les diurétiques, les antibiotiques et les analgésiques, sans survenue d'interactions cliniquement apparentes.
Aucune étude d'interaction clinique spéciale n'a été réalisée. La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec que des aminoglycosides car les substances peuvent avoir un effet hypocalcémique additif pouvant résulter en une calcémie abaissée sur des périodes plus longues que celles requises.
La prudence est requise lorsque Zometa est administré en même temps que d'autres médicaments pouvant eux aussi altérer la fonction rénale.
Surveiller aussi la survenue possible d'une hypomagnésiémie durant le traitement.
Chez les patients souffrant d'un myélome multiple, le risque d'une aggravation de la fonction rénale peut être renforcé lorsque des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse sont utilisés en même temps que la thalidomide.

Grossesse/Allaitement

Grossesse: dans le cadre d'études toxicologiques de reproduction chez le rat, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés. Chez le lapin, aucune tératogénicité ou toxicité foetale n'a été observée, mais en raison des effets toxiques maternels, aucune dose nettement supérieure aux doses thérapeutiques n'a pu être administrée.
En raison de l'absence d'expériences sur l'emploi de Zometa durant la grossesse chez l'être humain, Zometa ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).

Période d'allaitement: on ne dispose d'aucune expérience chez les femmes qui allaitent leur enfant. Par conséquent, Zometa ne devrait pas être utilisé en période d'allaitement (cf. «Contre-indications»).

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

On ne dispose d'aucune expérience sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables de Zometa sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont prévisibles chez près d'un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes pseudo-grippaux (chez env. 9% des patients), y compris douleurs osseuses (9,1%), fièvre (7,2%), fatigue (4,1%), frissons (2,8%), arthralgie et myalgie (environ 3%). Aucune information sur la réversibilité de ces effets indésirables n'est disponible.
La diminution de l'élimination du calcium dans l'urine s'accompagne souvent d'une diminution asymptomatique de la phosphatémie (20% des patients) ne nécessitant pas de traitement. La calcémie peut chuter jusqu'à des valeurs hypocalcémiques asymptomatiques (près de 3% des patients).
Les effets indésirables décrits ci-après sont apparus au cours des études cliniques principalement après des traitements chroniques par l'acide zolédronique.
Ils sont classés en fonction de leur fréquence. L'effet indésirable le plus fréquent est nommé en premier. Les descriptions ci-après sont utilisées:
Très fréquent: (Â≥1/10), fréquent: (Â≥1/100, <1/10), occasionnel: (Â≥1/1'000, <1/100), rare: (Â≥1/10'000, <1/1'000), très rare (<1/10'000) y compris les cas isolés.

Système sanguin et lymphatique

Fréquent: anémie.

Occasionnel: thrombocytopénie, leucopénie.

Rare: pancytopénie.

Système nerveux

Fréquent: céphalées.

Occasionnel: vertiges, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements.

Troubles psychiatriques

Occasionnel: inquiétude, troubles du sommeil.

Rare: confusion mentale.

Yeux

Fréquent: conjonctivite.

Occasionnel: vision trouble.

Tractus gastro-intestinal

Fréquent: nausées, vomissements, manque d'appétit.

Occasionnel: diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, sécheresse buccale.

Voies respiratoires, affections du thorax et de l'espace médiastinal

Occasionnel: dyspnée, toux.

Peau et tissus sous-cutanés

Occasionnel: prurit, éruption (y compris éruption érythémateuse et maculaire), augmentation de la transpiration.

Système musculo-squelettique, tissu conjonctif et os

Fréquent: douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, crampes musculaires.

Système cardio-vasculaire.

Rare: bradycardie.

Système urogénital

Fréquent: insuffisance rénale.

Occasionnel: défaillance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.

Système immunitaire

Occasionnel: réactions d'hypersensibilité.

Rare: oedème angioneurotique.

Effets généraux et spécifiques au traitement

Fréquent: fièvre, symptômes pseudo-grippaux (y compris fatigue, frissons, malaise, flush).

Occasionnel: asthénie, oedèmes périphériques, réactions au site de la perfusion (y compris douleur, irritations, gonflements, induration), douleurs thoraciques, prise de poids.

Modifications des valeurs de laboratoire

Très fréquente: hypophosphatémie.

Fréquente: augmentation de la créatinine et de l'urée sériques, hypocalcémie.

Occasionnelle: hypomagnésiémie.

Rare: hyperkaliémie, hypokaliémie, hypernatrémie.

Surdosage

À ce jour, aucune donnée sur une intoxication aiguë avec Zometa n'est connue. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent être surveillés attentivement. Une hypocalcémie cliniquement significative devrait être compensée par une perfusion de gluconate de calcium.

Propriétés/Effets

Code ATC: M05BA08

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
L'acide zolédronique est un bisphosphonate qui agit primairement sur l'os. L'acide zolédronique est un inhibiteur de la résorption osseuse due à une augmentation de l'activité des ostéoclastes.
L'action sélective des bisphosphonates sur l'os est basée sur leur forte affinité pour l'os minéralisé.
Le mécanisme moléculaire n'est pas encore été élucidé. Dans les études à long terme chez l'animal, l'acide zolédronique a inhibé la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os.

Efficacité clinique

Métastases osseuses
Dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle de phase III, Zometa 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients (564 avec Zometa 4 mg et 558 avec 90 mg de pamidronate) souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par Zometa 4 mg ou par 90 mg de pamidronate. Les résultats montrent que chez les patients souffrant de myélome multiple avancé ou de cancer du sein Zometa 4 mg présente une efficacité comparable à celle de 90 mg de pamidronate.
Le critère primaire était la proportion d'événements sur le squelette (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os). Le nombre de patients avec un événement était de 44% pour Zometa et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance de 95% [-7,9%, 3,7%]).
Dans le cadre d'une étude lors de cancer de la prostate (214 hommes ont reçu Zometa 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif pour Zometa par rapport au placebo a été montré, aussi bien en ce qui concerne le nombre de patients (33% pour Zometa 4 mg vs 44% pour le placebo; p= 0,021) ayant souffert d'au moins une complication sur le squelette («Skeletal Related Events»= SREs) qu'en ce qui concerne le délai (médian) jusqu'à la première apparition d'un SRE (risque relatif 0,672 [0,492; 0,918] p= 0,012). Les effets thérapeutiques étaient moins marqués chez les patients souffrant de lésions blastiques.
Dans le cadre d'une étude chez 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses et bénéficiant d'un traitement par Zometa vs placebo durant 9 mois, un délai significativement plus long jusqu'au premier SRE (p= 0,03) a été observé mais pas de différence significative concernant le nombre de patients avec SRE par rapport au placebo.
Lors de cette étude, 38% des patients sous Zometa ont connu au moins un SRE (+ HCM) vs 44% des patients du groupe placebo (p= 0,127). L'effet thérapeutique semblait plus faible chez les patients avec un cancer des poumons autre qu'à petites cellules que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.

Hypercalcémie
Des études comparatives avec le pamidronate ont montré que l'acide zolédronique lors d'hypercalcémie induite par des tumeurs a produit une diminution de la calcémie et de l'excrétion urinaire du calcium.
Les taux de réponse complète après 10 jours ont été de 88,4% pour Zometa et de 69,7% pour le pamidronate. La différence entre Zometa et le pamidronate était statistiquement significative.
Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissé jusqu'aux valeurs normales par une perfusion unique de Zometa en l'espace de 4 jours. Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie variait entre 30 et 40 d pour Zometa et entre 20 et 22 d pour le pamidronate.
En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2,9 mmol/l, le taux de réponse complète se situait à env. 52%.

Pharmacocinétique

Absorption
Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic des concentrations plasmatiques est atteint à la fin de la période de perfusion. Les concentrations plasmatiques s'abaissent ensuite rapidement jusqu'à <10% du pic des concentrations plasmatiques après 4 h et jusqu'à <1% après 24 h. Ensuite les concentrations restent très basses durant une période prolongée et ne dépassent pas 0,1% du pic des concentrations plasmatiques jusqu'à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.

Distribution
En l'espace des premières 24 h, 39 ± 16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux.
L'acide zolédronique ne possède pas d'affinité pour les cellules sanguines. La liaison aux protéines plasmatiques est d'env. 56% et est indépendante de la concentration de l'acide zolédronique.
Une prolongation du temps de perfusion de 5 à 15 min conduit à une diminution de 30% de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n'a pas d'influence sur l'AUC.
Comme pour d'autres bisphosphonates, les paramètres pharmacocinétiques de l'acide zolédronique varient beaucoup d'un patient à l'autre.

Métabolisme

In vitro , l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h indépendamment de la dose et ne varie pas en fonction du sexe, de l'âge, de la race et du poids corporel.

Élimination
L'élimination de l'acide zolédronique administré par voie intraveineuse comporte deux phases: une élimination rapide biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de 0,24 h (t½β) et de 1,8 h (t½α), suivie d'une longue phase d'élimination. Même après des administrations multiples (tous les 28 jours), le principe actif ne s'accumule pas dans le plasma.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients présentant une hypercalcémie: des données pharmacocinétiques relatives à l'acide zolédronique chez ces patients ne sont pas disponibles.

Patients présentant une insuffisance hépatique: des données pharmacocinétiques relatives à l'emploi d'acide zolédronique chez ces patients ne sont pas disponibles. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans les études animales, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.

Patients présentant une insuffisance rénale: La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84 ± 29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique serait de 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible serait de 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. On ne dispose que de peu de données pharmacocinétiques pour les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

Données précliniques

Toxicologie reproductive
Chez le rat, l'administration par voie sous-cutanée d'acide zolédronique à des doses Â≥0,2 mg/kg a provoqué des effets tératogènes. A la dose de 0,1 mg/kg, aucun effet tératogène ou foetotoxique n'est apparu chez le lapin, mais des effets toxiques sont apparus chez la mère.

Mutagénicité et cancérogénicité
Lors des tests de mutagénicité, l'acide zolédronique s'est avéré non mutagène. Aucun indice d'un éventuel potentiel cancérogène n'est apparu dans le cadre des études sur la cancérogénicité. Dans le cadre de ces tests toutefois, l'acide zolédronique a été administré par voie orale sans que l'exposition systémique des animaux ne soit connue.

Remarques particulières

Incompatibilités
Les études menées avec des flacons en verre, ainsi qu'avec des poches et des tubulures à perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (pré-remplis avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%) n'ont montré aucune incompatibilité avec Zometa.
Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, la solution reconstituée de Zometa ne devrait être diluée qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%.
La solution reconstituée de Zometa ne doit en aucun cas être mélangée avec des solutions contenant du calcium telles que la solution de Ringer.

Stabilité

Stabilité de la solution reconstituée: la solution reconstituée est chimiquement et physiquement stable durant 24 h à température ambiante.
Après reconstitution et dilution sous conditions aseptiques, il est recommandé d'utiliser la solution immédiatement. La durée totale entre la reconstitution, la dilution, l'entreposage au réfrigérateur à une température située entre 2 °C et 8 °C et la fin de l'administration ne doit pas dépasser 24 h.

Conservation du produit avant reconstitution (non dissous)

Remarques concernant le stockage
Le produit ne doit pas être conservé au-dessus de 30 °C.

Remarques concernant la manipulation
Zometa 4 mg poudre et solvant pour la préparation de la solution pour perfusion doit être administré uniquement par voie intraveineuse. La poudre doit d'abord être dissoute dans le flacon-ampoule avec les 5 ml d'eau stérile pour préparations injectables contenus dans l'ampoule fournie. La dissolution de la poudre doit être complète avant que la solution soit aspirée. Cette solution reconstituée est ensuite diluée avec 100 ml d'une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9% ou solution de glucose à 5%). Si la solution est gardée au réfrigérateur, elle doit être portée à température ambiante avant l'administration.

Estampille

55463 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Novartis Pharma Schweiz SA, Berne.

Mise à jour de l'information

Novembre 2002.