CompositionPrincipes actifs
Brivudine.
Excipients
Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum (37.0 mg), Povidonum, Magnesii stearas.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement du zona (herpès zoster) en phase primaire précoce chez les adultes immunocompétents.
Posologie/Mode d’emploiAvant prescription, les chapitres «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions» doivent absolument être considérés!
Les patients adultes prendront un comprimé de Brivex (correspondant à 125 mg de brivudine) une fois par jour sur une durée de 7 jours.
Il est recommandé de commencer le traitement aussi précocement que possible, de préférence dans les 72 heures suivant la survenue des manifestations cutanées (en général des éruptions cutanées) ou dans un délai de 48 heures après l'apparition des premières vésicules. Les comprimés doivent être pris tous les jours à peu près au même moment. La durée recommandée de traitement ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Posologie spécifique
Patients âgés: il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients de plus de 65 ans.
Enfants et adolescents: Brivex est contre-indiqué chez les enfants et adolescents, la sécurité et l'efficacité n'ayant pas été étudiées dans cette catégorie d'âge (voir «Contre-indications»).
Patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale
Une adaptation de la posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique modérée à sévère n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Contre-indicationsBrivex ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité à la brivudine ou à un autre de ses composants.
Brivex est contre-indiqué chez les patients qui ont reçu récemment, qui reçoivent actuellement ou qui doivent recevoir dans le 4 prochaines semaines une chimiothérapie anticancéreuse ou un traitement antimycosique avec des médicaments qui contiennent du 5-fluorouracile (5-FU) ou un promédicament du 5-fluorouracile (5-FU). Pour cette raison, Brivex ne doit pas être associé aux substances suivantes (voir également «Mises en garde et précautions», «Interactions», «Effets indésirables»):
·le 5-fluorouracile, y compris ses préparations topiques (p.ex. Efudix®),
·les promédicaments tels que la capécitabine (Xeloda®), la floxuridine (non autorisée en Suisse), le tégafur (non autorisé en Suisse),
·d'autres 5-fluoropyrimidines, telles que la flucytosine (Ancotil®),
·ainsi que les préparations contenant une association de ces principes actifs.
Il convient d'observer un délai d'au moins 4 semaines entre un traitement par Brivex et le début d'une thérapie avec des médicaments contenant de la 5-fluoropyrimidine.
L'interaction entre Brivex et les fluoropyrimidines est potentiellement fatale.
Patients immunodéprimés : Le traitement par Brivex est contre-indiqué chez les patients immunodéprimés.
Enfant et adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
Grossesse et allaitement (voir le paragraphe «Grossesse, allaitement»).
Mises en garde et précautionsBrivex ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont reçu récemment, qui reçoivent actuellement ou qui doivent recevoir dans le 4 prochaines semaines une chimiothérapie anticancéreuse avec des médicaments contenant du 5-fluorouracile (5-FU), y compris ses préparations topiques, ses promédicaments (p.ex. la capécitabine, le tégafur) ainsi que les médicaments associant un de ces principes actifs ou contenant d'autres fluoropyrimidines (voir également «Contre-indications», «Interactions», «Effets indésirables»).
Brivex ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont reçu récemment ou qui reçoivent actuellement un traitement antimycosique incluant de la flucytosine (un promédicament du 5-fluorouracile).
De même, Brivex ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont reçu récemment ou qui reçoivent actuellement un traitement comprenant des médicaments topiques faiblement dosés à base de 5-FU (p.ex. Verrumal, Actikerall).
L'interaction entre la brivudine et les fluoropyrimidines (par ex. la capécitabine, le 5-FU, le tégafur, la flucytosine, etc.) est potentiellement fatale. Des cas de décès dus à cette interaction ont été rapportés. Pour cette raison, il convient d'observer un délai d'au moins 4 semaines entre la fin du traitement par Brivex et le début d'un traitement avec des médicaments contenant la fluoropyrimidine (p.ex. la capécitabine, le 5-FU, le tégafur, la flucytosine, etc.) (voir «Contre-indications», «Interactions», «Effets indésirables»).
En cas d'administration simultanée par mégarde de 5-fluorouracile et de médicaments apparentés chez les patients traités par Brivex, les deux médicaments doivent être arrêtés et des mesures efficaces pour diminuer la toxicité du 5-fluorouracile doivent être prises: hospitalisation immédiate et toutes les mesures de prévention d'infections systémiques et de déshydratation. Il convient de contacter aussi rapidement que possible Tox Info Suisse pour trouver une procédure adaptée contre la toxicité de la fluoropyrimidine. Les symptômes d'une intoxication au 5-fluorouracile sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhées, dans les cas graves, stomatite, mucosite, nécrolyse épidermique toxique, neutropénie et dépression médullaire.
Si les manifestations cutanées sont déjà entièrement développées, Brivex ne doit plus être utilisé.
Si les symptômes persistent ou s'aggravent durant la période de traitement de 7 jours, il convient de conseiller au patient de consulter immédiatement son médecin. Ce médicament est prévu pour une utilisation de courte durée.
Brivex ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de pathologies hépatiques prolifératives, telle que l'hépatite.
Les données de pharmacovigilance montrent que la prolongation du traitement au-delà des sept jours recommandés augmente le risque d'hépatite (voir «Effets indésirables»).
Ce médicament contient du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, de la déficience complète en lactase ou d'une malabsorption de glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
InteractionsUne interaction cliniquement significative (potententiellement fatale) entre la brivudine et les fluoropyrimidines (p.ex. la capécitabine, le 5-FU, le tégafur, la flucytosine, etc.) a été décrite (voir également «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables»).
Cette interaction, qui entraîne une toxicité accrue de la fluoropyridine, est potentiellement fatale.
Par l'intermédiaire de son métabolite principal, le bromovinyluracile, la brivudine inhibe de manière irréversible la dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD). La DPD est une enzyme qui régule le métabolisme des nucléosides naturels (p.ex. la thymidine) ainsi que des dérivés de la pyrimidine tels que le 5-fluorouracile (5-FU). L'inhibition de l'enzyme entraîne une accumulation et un renforcement de la toxicité du 5-FU et d'autres fluoropyrimidines.
Chez l'adulte en bonne santé, après un traitement avec Brivex (125 mg de brivudine une fois par jour pendant 7 jours), l'aptitude fonctionnelle de la DPD est entièrement restaurée 18 jours après la prise du dernier comprimé de Brivex.
Cependant, Brivex ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont reçu récemment, qui reçoivent actuellement ou qui doivent recevoir dans le 4 prochaines semaines une chimiothérapie anticancéreuse avec des médicaments contenant du 5-fluorouracile (5-FU), y compris ses préparations topiques, ses promédicaments (p.ex. la capécitabine, le tégafur) ainsi que les médicaments associant un de ces principes actifs ou contenant d'autres fluoropyrimidines (voir également «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables»).
Brivex ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont reçu récemment ou qui reçoivent actuellement un traitement antimycosique incluant de la flucytosine (un promédicament du 5-fluorouracile).
De même, Brivex ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont reçu récemment ou qui reçoivent actuellement un traitement comprenant des médicaments topiques faiblement dosés à base de 5-FU (p.ex. Verrumal®, Actikerall®).
Il convient d'observer un délai d'au moins 4 semaines entre un traitement avec Brivex et le début d'un traitement avec de la capécitabine ou d'autres médicaments contenant de la 5-fluoropyrimidine, y compris la flucytosine.
En cas de prise accidentelle et concomitante de Brivex chez des patients ayant reçu récemment ou recevant actuellement des fluoropyrimidines, les deux médicaments doivent être arrêtés et des mesures efficaces pour diminuer la toxicité des fluoropyrimidines doivent être prises: hospitalisation immédiate et toutes les mesures de prévention d'infections systémiques et de déshydratation. Il convient de contacter aussi rapidement que possible Tox Info Suisse pour trouver une procédure adaptée contre la toxicité de la fluoropyrimidine (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables»).
Substances dopaminergiques et/ou maladie de Parkinson:
Selon certains rapports de pharmacovigilance, il y a des indices qu'une possible interaction entre la brivudine et des médicaments dopaminergiques pour le traitement de la maladie de Parkinson déclenche une chorée.
Il n'existe pas de signe d'induction ou d'inhibition du cytochrome P450 hépatique.
L'ingestion de nourriture n'influe pas de manière significative sur l'absorption de la brivudine.
Grossesse, allaitementBrivex est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Des études d'expérimentation animale n'ont pas mis en évidence d'effet toxique ni tératogène sur l'embryon. La sécurité de Brivex en cas de grossesse chez l'être humain n'est cependant pas démontrée.
L'expérimentation animale a montré que la brivudine et le métabolite principal, le bromovinyluracile (BVU), passent dans le lait maternel.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesIl n'existe pas d'études sur les effets de Brivex relatifs à l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Toutefois, en cas de conduite d'un véhicule ou d'utilisation de machines ou d'exécution de travaux en position instable, il faut tenir compte du fait que dans des cas occasionnels, la survenue de vertiges et somnolence a été rapportée.
Effets indésirablesLa brivudine a été administrée lors d'essais cliniques à plus de 3900 patients. L'effet indésirable le plus sévère, mais qui survient rarement, est l'hépatite. Un effet indésirable fréquemment observé est la nausée. Par ailleurs, occasionnellement à rarement, des troubles du système nerveux et des troubles psychiques peuvent se manifester. Des troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané ont été rapportés en pharmacovigilance.
Les effets indésirables suivants, énumérés selon systèmes d'organes, ont été observés sous brivudine lors des essais cliniques (très fréquents: > 1/10, fréquents: <1/10 - ≥1/100, occasionnels: <1/100 - ≥1/1000, rares: <1/1000, ≥1/10'000, très rares: <1/10'000, fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: granulocytopénie, éosinophilie, anémie, lymphocytose, monocytose.
Rares: thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions allergiques/d'hypersensibilité (prurit, rash, transpiration accrue, toux, dyspnée, bronchoconstriction, œdèmes périphériques et œdèmes de la langue, des lèvres, du pharynx et du visage).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: anorexie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: insomnies, troubles anxieux.
Rares: hallucinations, confusion.
Inconnue: délire, nervosité, sautes d'humeur, humeur dépressive.
Affections du système nerveux
Occasionnels: céphalées, étourdissements, vertiges, somnolence, paresthésies.
Rares: troubles du goût, tremblements.
Inconnue: syncope, troubles de l'équilibre hyperactivité psychomotrice.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares: douleurs auriculaires.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypertension.
Rares: hypotension.
Inconnue: vasculite.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées (2,1 %).
Occasionnels: dyspepsie, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, flatulences, constipation.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: stéatose hépatique, les taux de GGT, SGPT, SGOT, LDH et phosphatase alcaline peuvent être plus élevés.
Rares: hépatite, bilirubine plus élevée.
Inconnue: insuffisance hépatique aiguë.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Inconnue: exanthème, dermatite exfoliative, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Rares: douleurs osseuses
Troubles généraux
Occasionnels: faiblesse, fatigue, symptômes d'un refroidissement (malaise, fièvre, douleurs, frissons)
Investigations
Occasionnels: les valeurs suivantes peuvent être augmentées: azote uréique (BUN)
Description de certains effets indésirables
La brivudine peut interagir avec les fluoropyrimidines. Cette interaction, qui conduit à une toxicité accrue de la fluoropyrimidine, est potentiellement fatale (voir également «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
Les symptômes d'une intoxication aux médicaments contenant de la fluoropyrimidine sont: nausées, vomissements, diarrhées et, dans les cas graves, stomatite, mucosite, nécrolyse épidermique toxique, neutropénie et dépression médullaire (voir également «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
Des effets hépatotoxiques se sont manifestés aussi bien dans les essais cliniques qu'en pharmacovigilance. Ces réactions comprennent une hépatite cholestatique ou cytolytique, un ictère cholestatique ou une élévation des enzymes hépatiques. La plupart des cas d'hépatite sont survenus entre 3 et 28 jours après le traitement par brivudine. Les données de pharmacovigilance montrent que la prolongation du traitement au-delà des sept jours recommandés augmente le risque d'hépatite.
La brivudine n'a pas été étudiée chez les enfants et adolescents, elle est contre-indiquée chez cette population. Le profil de sécurité chez les enfants et adolescents est inconnu.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageA ce jour, aucun cas de surdosage n'a été rapporté en relation avec Brivex. En cas de surdosage volontaire ou involontaire, un traitement de soutien symptomatique et appropriée doit être mis en œuvre.
Propriétés/EffetsCode ATC
J05AB, antiviraux
Mécanisme d'action
La brivudine, principe actif de Brivex, est un puissant analogue de nucléoside qui inhibe la réplication du virus varicelle-zona (VZV). Dans les cellules infectées par le virus, la brivudine est soumise à une suite de phosphorylations qui produisent du triphosphate de brivudine, responsable de l'inhibition de la réplication virale. La transformation intracellulaire de la brivudine en ses dérivés phosphorylés est catalysée par des enzymes à codage viral, essentiellement la thymidine kinase. La phosphorylation n'a lieu que dans les cellules infectées, ce qui explique la haute sélectivité de la brivudine contre les cibles virales. Une fois que le triphosphate de brivudine est formé, il demeure au niveau intracellulaire pendant plus de 10 heures et s'intègre à l'ADN polymérase virale. Cette interaction entraîne une inhibition puissante de la réplication virale.
Pharmacodynamique
Les souches de VZV cliniquement pertinentes sont particulièrement sensibles; la concentration inhibitrice in vitro (IC50) de la brivudine est de 0,001 µg/ml (0,0003 – 0,003 µg/ml). De ce fait, la brivudine inhibe la réplication in vitro selon un facteur d'environ 200 à 1000 fois supérieur à celui de l'aciclovir et du penciclovir. Les concentrations plasmatiques de la brivudine chez les patients qui ont reçu une fois par jour la posologie recommandée de 125 mg ont atteint une concentration plasmatique maximale (Cssmax) de 1,7 µg/ml (correspondant à la valeur x 1000 de IC50 in vitro) et une concentration minimale (Cssmin) de 0,06 µg/l (correspondant pratiquement à 60 x la valeur IC50). La brivudine présente par rapport à la croissance virale développée un déclenchement d'effet très rapide. En l'espace d'une heure après exposition, on obtient une inhibition de 50 % de la réplication virale.
Le mécanisme de développement d'une résistance repose sur le défaut de thymidine kinase virale. Certes, dans le cas de l'utilisation de Brivex limitée à 7 jours chez les personnes immunocompétentes (voir le paragraphe «Indications / Possibilités d'emploi»), le développement d'une résistance n'est pas à prévoir. Le défaut de thymidine kinase virale est observé dans le cas d'utilisation d'analogues de nucléosides en traitement prolongé et en relation avec une immunodépression (ces deux cas ne sont pas des indications autorisées pour Brivex).
Efficacité clinique
L'effet antiviral de la brivudine in vitro se reflète dans l'efficacité clinique qui a été observée sur la période allant du début du traitement à la dernière survenue de nouvelles vésicules, dans les études comparatives avec l'aciclovir: en moyenne, cette durée s'est raccourcie sous brivudine (13,5 heures) par rapport à l'aciclovir (18 heures) de 25 %.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après la prise de Brivex, la brivudine est rapidement absorbée. Sa biodisponibilité correspond à environ 30% de celle de la dose orale de Brivex en raison de l'effet de premier passage. Les repas retardent légèrement l'absorption de la brivudine, ce qui n'influe pas cependant sur la quantité totale absorbée. En moyenne, les concentrations plasmatiques maximales de la brivudine après une posologie orale de 125 mg se trouvent à l'état d'équilibre à 1,7 µg/ml et sont atteintes 1 heure après administration.
L'état d'équilibre de la brivudine est atteint lors de l'administration quotidienne de Brivex au bout de 5 jours. Il n'y a pas de signe d'une accumulation supplémentaire. Dans le domaine posologique allant de 31,25 à 125 mg, une cinétique linéaire a été observée.
Distribution
La brivudine, comme le montre le volume de distribution important (75 l), présente un degré de répartition élevé dans les tissus. La brivudine est liée pour la plus grande partie (>95 %) aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
La brivudine est décomposée par l'enzyme pyrimidine-phosphorylase, qui scinde rapidement et complètement le composant pentosique en formant du bromovinyluracile (BVU), une substance dépourvue d'activité virostatique significative. Le BVU est le seul métabolite détectable dans le plasma humain, sa concentration plasmatique maximale est deux fois plus importante que celle de la substance de départ.
Les paramètres cinétiques du BVU relatifs à la demi-vie terminale et à la clairance évoluent dans le même ordre de grandeur que dans le cas de la substance de départ. Le BVU continue à être dégradé dans le corps en acide acétique uracile, le métabolite polaire principal dans l'urine humaine, mais qui n'est pas détectable dans le plasma.
Élimination
La demi-vie plasmatique terminale de la brivudine est d'environ 16 heures. La brivudine est éliminée avec une clairance corporelle totale de 240 ml/min.
La brivudine est éliminée dans l'urine (65% de la dose administrée), principalement sous forme d'acide acétique uracile et de molécules fortement polaires de type urée. La brivudine non modifiée représente moins de 1% de la dose de Brivex éliminée dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les paramètres cinétiques essentiels de la brivudine (ASC, Cmax et demi-vie terminale) qui ont été mesurés chez les personnes âgées et les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine comprise entre 26 et 50 ml/min/1,73 m2, respectivement < 25 ml/min/1,73 m2) et chez les patients présentant une insuffisante hépatique moyenne à sévère (classes Child-Pugh B à C), sont comparables à ceux des volontaires sains; de ce fait, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Données précliniquesLes études précliniques relatives à la pharmacologie, génotoxicité, cancérogénicité et toxicité de pour la reproduction ne mettent pas en évidence de danger spécifique pour l'être humain. A haute dose, une diminution du poids du fœtus a été observée.
L'organe cible de la toxicité dans les tests subchroniques et chroniques était le foie dans toutes les espèces étudiées. L'exposition sans aucun effet (NOEL) chez l'animal correspondait au domaine d'exposition en cas d'utilisation clinique. Il n'existe pas d'intervalle de sécurité indiquant que seul un traitement de courte durée peut être entrepris.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et tenir hors de portée des enfants.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière (et/ou de l'humidité).
Numéro d’autorisation55465 (Swissmedic)
PrésentationBoîtes de 7 comprimés [A]
Titulaire de l’autorisationA. Menarini GmbH, Zürich.
Mise à jour de l’informationMai 2022
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