Comprimés sublinguaux

Agoniste dopaminergique 

Composition

Principe actif: chlorhydrate d'apomorphine.

Excipients: aromatisants, excipiens pro compr.

Forme galénique et quantité de principe actif pat unité
Comprimés sublinguaux de 2 mg et 3 mg.

Propriétés/Effets

L'apomorphine agit par un mécanisme central en tant qu'agoniste dopaminergique. Sa sélectivité pour les récepteurs D2, D3 et D4 est 10 à 100 fois plus élevée que celle pour les récepteurs D1 et D5. L'apomorphine agit au niveau du système nerveux central, principalement dans la région cérébrale de l'hypothalamus connue pour participer à l'initiation de l'érection. L'action érectile de l'apomorphine résulte du signal dopaminergique déclenché par l'ocytocine qui conduit à l'effet local. Par l'intermédiaire de l'oxyde nitrique, le GTP est transformé en cGMP et conduit à une relaxation du muscle lisse des corps caverneux. Le remplissage sanguin est amélioré et permet ainsi l'érection.
Le profil pharmacologique clinique de l'apomorphine correspond à celui de son activité dopaminergique.
Le développement d'une activité érectile sous Uprima survient en moyenne entre 18 et 19 minutes environ.

Pharmacocinétique

Absorption
La muqueuse sous la langue permet une absorption rapide de l'apomorphine qui est détectable dans le plasma sanguin 10 minutes plus tard. Les pics plasmatiques sont atteints en 40 à 60 minutes. Une augmentation de la dose d'Uprima conduit à une augmentation proportionnelle des Cmax et AUCinfini. La biodisponibilité d'apomorphine sous forme de comprimé sublingual représente 16 à 18% de celle atteinte lors d'une application sous-cutanée.
Parce que son effet de premier passage est élevé, Uprima semble presque inefficace lorsqu'un comprimé sublingual est avalé. Après ingestion d'Uprima, seuls environ 10% de l'efficacité sont atteints par rapport à l'application sublinguale, ou 1 à 2% de l'activité par rapport à l'administration intraveineuse ou sous-cutanée.

Distribution
L'apomorphine se lie à 90% environ aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. La liaison est indépendante de la concentration dans la marge située entre 1,0 et 1000 ng/ml. Une estimation de son volume de distribution donne une valeur entre 2 et 19 l/kg, indiquant une distribution substentielle dans les tissus. Parce qu'elle se dissout largement dans les lipides, l'équilibre de l'apomorphine entre le sang et les compartiments tissulaires est connue pour être rapide. Les concentrations cérébrales sont plus de 6 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.

Métabolisme
L'apomorphine est largement métabolisée. Les principaux produits de la métabolisation sont des conjugés issus de la glucuronidation et de la sulfatation. La N-déméthylation de l'apomorphine conduit à la formation de la norapomorphine qui sera transformée en dérivés glucuronidés et sulfatés. Le sulfate d'apomorphine est le métabolite principal retrouvé chez les personnes ayant reçu une dose unique d'apomorphine sous forme sublinguale. Les dérivés glucuronidés d'apomorphine et de norapomorphine sont retrouvés en faibles concentrations dans le plasma sanguin. Aucun effet pharmacologique n'est attendu de ces molécules.

Elimination
La clearance de l'apomorphine appliquée en sous-cutané est estimée entre 3 et 4 l/h/kg, valeur supérieure au flux sanguin hépatique. Après application sublinguale d'apomorphine, sa demi-vie d'élimination se situe autour de 2-3 heures.
Après application sublinguale d'une dose de 2 mg d'apomorphine marquée radioactivement au [14C], la radioactivité a été retrouvée aussi bien dans l'urine (93%) que dans les fèces (16%). Une quantité inférieure à 2% de la dose d'apomorphine a été retrouvée sous forme libre dans l'urine.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Patients âgés
La pharmacocinétique de l'apomorphine (5 mg) a été étudiée parmi des volontaires sains de sexe masculin et âgés de plus de 65 ans. Par rapport à des volontaires jeunes, la tmax était augmentée de 36% et la Cmax diminuée de 20% parmi les volontaires âgés. L'AUC était plus élevée de 12% chez les volontaires âgés. Voir également sous «Posologie/Posologies spéciales».

Insuffisance rénale
L'AUC de l'apomorphine était plus élevée chez les insuffisants rénaux. Son augmentation était de 4% lorsque l'insuffisance rénale était faible (Clcr: 40-80 ml/min/1,73 m²), de 52% lorsqu'elle était moyenne (Clcr: 10-40 ml/min/1,73 m²) et de 67% lorsqu'elle était sévère (Clcr: <10 ml/min/1,73 m²). Selon toute probabilité, la demi-vie de l'apomorphine augmente de 0,24 heure pour chaque 10 ml/min/1,73 m² de diminution de la clearance de la créatinine. Voir également sous «Posologie/Posologies spéciales».

Insuffisance hépatique
Comparées à des patients sains, la Cmax moyenne était augmentée de 16 à 62% et l'AUC de 35 à 68% parmi des patients montrant une insuffisance hépatique de divers degrés. La demi-vie d'élimination d'une dose d'apomorphine se situait entre 1,8 et 3,5 heures chez les insuffisants hépatiques, comparée à 1,9 heure chez les volontaires sains. Voir également sous «Posologie/Posologies spéciales».

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Dysfonction érectile.
La stimulation sexuelle est nécessaire pour qu'Uprima agisse.
Uprima n'est pas indiqué pour les femmes.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle
Une dose initiale de 2 mg est recommandée.
Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 3 mg. Attendre 8 heures au moins entre 2 prises.
Placer le comprimé sublingual sous la langue environ 20 minutes avant une activité sexuelle.

Posologies spéciales

Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le patient âgé.

Insuffisance rénale
Chez l'insuffisant rénal, une augmentation de la Cmax et de l'AUC de l'apomorphine, ainsi qu'une augmentation de la demi-vie d'élimination ont été observées. C'est pourquoi la dose maximale sera limitée à 2 mg chez l'insuffisant rénal sévère.

Insuffisance hépatique
Chez l'insuffisant hépatique, des augmentations significatives de l'AUC, de la Cmax de la demi-vie d'élimination ont été observées. Parce que le risque de développer des effets indésirables est plus élevé dans ce groupe de patients, Uprima ne sera administré à l'insuffisant hépatique sévère qu'après évaluation minutieuse du rapport bénéfices/risques. Celui-ci peut débuter le traitement à une dose de 2 mg. Chaque augmentation de posologie se fera avec prudence.

Enfants et adolescents
Uprima ne doit pas être administré à l'enfant et à l'adolescent de moins de 18 ans.

Mode d'emploi correct
Pour l'administration sublinguale.
Chaque patient doit recevoir de son médecin une information sur l'utilisation correcte d'Uprima. Pour améliorer la dissolution du comprimé sublingual, le conseil de boire une petite quantité d'eau devrait être donné au patient. Le comprimé sublingual d'Uprima doit être placé sous la langue. Pour la plupart des patients, le comprimé se dissout entièrement dans les 10 minutes. Un reste de comprimé subsistant après 20 minutes peut être avalé. La stimulation sexuelle est nécessaire pour qu'Uprima agisse. L'activité sexuelle est recommandée au patient et il devrait commencer le rapport sexuel lorsqu'il s'y sent prêt. Après que le comprimé ait été placé sous la langue, un effet se fait sentir en moyenne après 18 à 19 minutes environ; ce laps de temps peut varier d'un patient à un autre.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Uprima est contre-indiqué dans les situations suivantes:
Chez les patients montrant une hypersensibilité connue contre le principe actif ou un quelconque composant des comprimés sublinguaux.
Chez les patients souffrant d'angor, d'infarctus du myocarde récent, d'insuffisance cardiaque sévère ou d'hypotension, ainsi que de toute maladie où une activité sexuelle semble déconseillée.

Précautions
Avant de prendre en considération un traitement par Uprima, un historique et un examen corporel approfondi du patient doivent être faits pour confirmer la dysfonction érectile et ses origines.
Avant de traiter une dysfonction érectile, le risque cardiaque potentiel que court le patient en reprenant une activité sexuelle doit être évalué individuellement par le médecin en fonction de l'historique et de l'état de santé du patient.
L'utilisation d'Uprima se fera avec précaution chez le patient dont l'hypertension n'est pas suffisamment contrôlée, montrant une hypotension ou des antécédents d'hypotension orthostatique. Une chute tensionnelle aiguë a été observée sous Uprima. Le patient âgé pourrait être plus susceptible pour un tel événement et des suites indésirables.
L'utilisation d'Uprima se fera avec prudence chez le patient sous antihypertenseurs ou dérivés nitrés en raison du risque d'hypotension (voir également sous «Interactions»).
L'effet d'Uprima est inconnu chez les patients blessés à la moelle épinière, souffrant de sclérose en plaques, après une prostatectomie ou une opération du bassin.
L'efficacité chez le diabétique n'a pas été étudiée.
La prudence est de rigueur lorsque des produits pour traiter la dysfonction érectile sont administrés à des patients montrant une malformation anatomique du pénis (comme une déviation pénienne, fibrose du corps caverneux ou maladie de La Peyronie). L'expérience avec Uprima parmi ces groupes de patients n'est pas encore suffisante.
Occasionnellement (fréquence: 0,2% à la posologie recommandée), Uprima peut provoquer un syndrome vasovagal qui se manifeste par un évanouissement/une syncope passagers. Dans presque tous les cas (>90%), la syncope était précédée de symptômes avant-coureurs, comme une nausée légère à forte, vomissements, pâleur, sueurs/bouffées de chaleur, vertiges ou malaise. Si le patient ressent ces symptômes, qu'il n'essaye pas de se lever mais reste allongé et surélève ses jambes jusqu'à ce que les symptômes aient disparu.
L'utilisation d'Uprima se fera avec prudence chez le patient dont les fonctions rénale ou hépatique sont limitées (voir également sous «Posologie/Posologies spéciales»).

Vigilance/Capacité de réaction
Aucune étude n'a été menée concernant les effets sur la conduite d'un véhicule ou la manoeuvre d'une machine. Parce qu'Uprima peut provoquer chez certains patients des vertiges, une obnubilation et parfois des évanouissements, une participation au trafic routier ou l'utilisation de machines ne devrait se faire au plus tôt que 2 heures après la prise d'Uprima ou après la disparition totale des symptômes cités plus haut.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
Uprima n'est pas indiqué pour les femmes.
Des études de reproduction animales n'ont pas été menées avec Uprima. On ne sait pas si Uprima porte préjudice au foetus humain ou à la fertilité de la femme. De même, on ne sait pas si l'apomorphine passe dans le lait maternel.

Effets indésirables

Effets secondaires identifiés dans le cadre d'études cliniques
Plus de 4000 patients ont pris au moins une dose d'Uprima lors d'essais cliniques. Les effets indésirables les plus souvent observés (>1%, <10%) parmi les patients ayant pris 2 à 3 mg d'Uprima étaient nausées (env. 7%) et céphalées (env. 7%) ainsi que vertiges (env. 4%).
D'autres effets indésirables observés avec une fréquence >1% et <10% étaient rhinite, pharyngite, bâillements, somnolence, infections, douleurs, toux prononcée, bouffées de chaleur, altérations du goût, dyspepsie et sueurs. Ces effets indésirables étaient en général légers et de nature passagère.
Occasionnellement (>0,1% et <1%), Uprima peut provoquer un syndrome vasovagal qui se manifeste par un évanouissement/une syncope passagers (voir également sous «Précautions»).

Effets secondaires identifiés dans le cadre de la surveillance postmarketing ou d'études cliniques réalisées après le lancement du produit sur le marché
Il a très rarement été fait état de réactions locales telles que les ulcères buccaux et de réactions d'hypersensibilité, oedème de Quincke compris (>0,0001).

Interactions

Des études in vitro ont montré qu'à la posologie recommandée, l'apomorphine n'inhibe pas le métabolisme d'autres substances lié aux isoformes 1A2, 3A4, 2C9, 2C19 ou 2D6 du cytochrome P-450.
Comme l'apomorphine est principalement métabolisée par sulfatation et glucuronidation, aucune influence sur sa pharmacocinétique n'est à attendre des inhibiteurs ou inducteurs des cytochromes.
L'association d'Uprima avec les dérivés nitrés et les antihypertenseurs (inhibiteurs de l'ECA [enzyme de conversion de l'angiotensine], bêtabloquants, antagonistes calciques et alpha1-bloquants) a été étudiée. Des résultats significatifs ont été uniquement observés dans le groupe de patients sous dérivés nitrés. En se levant, certains patients (4/40) ont ressenti une symptomatique vasovagale et une chute tensionnelle significative lorsqu'ils avaient pris Uprima à une posologie supérieure (5 mg) à celle recommandée. La prudence est recommandée lors de l'administration d'Uprima à un patient sous dérivés nitrés.
Des études d'interaction ont montré que l'association d'Uprima avec le chlorhydrate d'ondansétron, le maléate de prochlorpérazine et/ou le dompéridone peut se faire sans risque. Aucune autre étude n'a été menée sur l'association d'Uprima avec d'autres antiémétiques; c'est pourquoi d'autres associations ne sont pas recommandées.
Parce que des interactions pharmacodynamiques sont possibles, l'association d'Uprima avec d'autres agonistes ou antagonistes dopaminergiques d'action centrale n'est pas recommandée.
Aucune étude d'interaction n'a été menée avec d'autres produits utilisés dans le traitement de la dysfonction érectile, avec des antidépresseurs, des anticonvulsivants ou d'autres médicaments actifs sur le SNC. Toutefois, l'expérience clinique ne donne aucun signe d'interactions éventuelles.
Des études d'interaction auprès de volontaires prenant simultanément Uprima et de l'alcool ont montré que la consommation d'alcool pouvait augmenter la fréquence et l'ampleur de l'hypotension. De plus, la consommation d'alcool peut diminuer les performances sexuelles.

Surdosage

A hautes doses, Uprima peut provoquer des vomissements.
Lors de l'ingestion d'un comprimé sublingual, l'effet de premier passage diminue la biodisponibilité de l'apomorphine. Parce qu'il n'existe pas d'antidote à l'apomorphine, le traitement sera de soutien et symptomatique. La surveillance des paramètres vitaux comme la pression artérielle et la fréquence cardiaque est recommandée. Prendre les mesures nécessaires pour éviter une éventuelle hypotension orthostatique. L'administration du maléate de dompéridone en tant qu'antagoniste dopaminergique périphérique peut être pris en considération pour traiter les vomissements.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune connue à ce jour.

Influence sur les méthodes de diagnostic
Une influence quelconque d'Uprima sur les méthodes de diagnostic n'est pas connue.

Conservation
Uprima ne peut être utilisé que jusqu'à la date de péremption mentionnée par «Verf./éch.» sur l'emballage.
Conserver Uprima dans son emballage d'origine.

Numéros OICM

55544.

Mise à jour de l'information

Février 2003.
UPR100FF/RL88