Pharmacocinétique

Zyvoxid contient essentiellement du (S)-linézolide, qui est biologiquement actif et qui est métabolisé en dérivés inactifs. La solubilité aqueuse du linézolide est d'environ 3 mg/ml; elle ne dépend pas du pH lorsque ce dernier se situe entre 3 et 9.
Le tableau suivant indique les valeurs moyennes (et les écarts-types) des paramètres pharmacocinétiques du linézolide après administration i.v. et orale unique ou répétée (à savoir administration biquotidienne jusqu'à l'état d'équilibre):

Comme le montre le tableau ci-dessus, les valeurs moyennes de la Cmin obtenues avec l'administration biquotidienne de 600 mg de linézolide correspondent environ aux valeurs de la CMI90 (4 µg/ml) les plus élevées pour les micro-organismes les moins sensibles.
Absorption
L'absorption du linézolide est rapide et complète après administration orale. La concentration plasmatique maximale est atteinte en l'espace de 2 heures après l'administration et la biodisponibilité absolue est d'environ 100%. L'absorption de la suspension orale est comparable à celle des comprimés pelliculés. La prise de nourriture n'influence pas notablement l'absorption. En cas de prise simultanée d'un repas riche en graisses, la Cmax est réduite de 17%; l'exposition totale (ASC) n'est toutefois pas influencée. Les conditions d'équilibre sont atteintes entre le deuxième et le troisième jour de traitement.
Distribution
La distribution du linézolide est immédiate dans les tissus bien vascularisés. À l'état d'équilibre, le volume de distribution est de 40 à 50 litres chez les adultes sains et correspond à peu près au volume total d'eau corporelle. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à environ 31% et ne dépend pas de la concentration.
Métabolisme
In vitro, le linézolide n'est pas métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP); il ne possède aucun effet inhibiteur sur l'activité des isoformes du CYP humain cliniquement pertinentes (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Aucune induction significative des isoenzymes importants du cytochrome P450 n'a été observée chez le rat, ni aucune induction du CYP2C9 humain. L'oxydation métabolique du cycle morpholine produit en premier lieu deux dérivés inactifs porteurs de groupes carboxyliques en noyau ouvert. Le métabolite hydroyéthylglycine (A) prédomine chez l'être humain; sa formation résulte d'un processus non enzymatique. Le métabolite aminoéthoxy-acétique (B) apparaît moins fréquemment. D'autres métabolites inactifs ont été identifiés.
Élimination
Aux conditions d'équilibre, le linézolide est excrété par voie urinaire principalement sous la forme du métabolite A (40%), sous forme inchangée (30 à 35%) et sous la forme du métabolite B (10%). Pratiquement aucune trace de linézolide inchangé n'est retrouvée dans les fèces, tandis qu'environ 6% de chaque dose s'y trouve sous la forme du métabolite A et 3% sous la forme du métabolite B. La demi-vie d'élimination oscille entre 5 et 7 heures.
La clairance non rénale représente environ 65% de la clairance totale du linézolide. La courbe des clairances n'est pas strictement linéaire lors de l'augmentation des doses de linézolide. Cela semble être dû au fait que les clairances rénales et non rénales sont plus faibles lorsque les doses de linézolide augmentent. Cependant, cette différence de clairance est si faible qu'elle n'a aucun impact sur la demi-vie apparente d'élimination.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Les données sur la sécurité et l'efficacité du linézolide sont limitées chez les enfants et les adolescents (<18 ans) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
La Cmax ainsi que le volume de distribution (Vss) du linézolide sont similaires chez les patients pédiatriques – indépendamment de l'âge. Toutefois, la clairance du linézolide est variable en fonction de l'âge. Sans tenir compte des prématurés de moins de 1 semaine, la clairance est la plus rapide dans le groupe d'âge le plus bas (>1 semaine jusqu'à 11 ans), ce qui conduit, après administration d'une dose unique, à une exposition systémique (ASC) plus faible et à une demi-vie plus courte que chez les adultes. La clairance du linézolide diminue progressivement avec l'âge de l'enfant pour se rapprocher pendant l'adolescence des valeurs moyennes de la clairance des adultes. Au total, la variabilité interindividuelle de la clairance du linézolide et de l'exposition systémique à la substance active (ASC) était plus grande dans tous les groupes pédiatriques que chez les adultes.
L'administration de 10 mg/kg PC toutes les 8 heures chez les enfants âgés de 1 semaine à 12 ans conduit à des expositions approchant celles obtenues après administration quotidienne de 600 mg de linézolide deux fois par jour à des adultes. Chez les nouveau-nés âgés d'une semaine au maximum, la clairance systémique du linézolide (par kg de poids corporel) augmente rapidement au cours de la 1re semaine de vie. Par conséquent, chez les nouveau-nés recevant quotidiennement 10 mg/kg PC toutes les 8 heures, l'exposition systémique est la plus importante le 1er jour après la naissance.
Adolescents (de 12 à 17 ans)
Les paramètres pharmacocinétiques du linézolide après administration d'une dose de 600 mg sont similaires (comparables) chez les adultes et les adolescents. Par conséquent, l'administration de 600 mg toutes les 12 heures chez les adolescents conduit à une exposition similaire à celle observée chez les adultes recevant la même dose.
Résumé des paramètres pharmacocinétiques après perfusion intraveineuse unique de 10 mg/kg ou 600 mg de linézolide chez les enfants et les adultes (moyenne (%CV); [valeurs Min, Max])

Patients âgés
Les propriétés pharmacocinétiques du linézolide ne sont pas modifiées chez les patients de plus de 65 ans.
Femmes
Certains paramètres pharmacocinétiques du linézolide diffèrent chez les femmes. Le volume de distribution chez la femme est légèrement inférieur à celui chez l'homme et la clairance est diminuée d'environ 20% après ajustement sur le poids corporel. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez la femme, ce qui s'explique par la différence de poids corporel. Étant donné que la demi-vie moyenne du linézolide n'est pas significativement différente entre les deux sexes, les concentrations plasmatiques observées chez la femme ne devraient pas être significativement supérieures à celles connues pour être bien tolérées. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
Troubles de la fonction rénale
Après administration de doses uniques de 600 mg, l'exposition aux deux principaux métabolites du linézolide était 7 à 8 fois supérieure chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Cependant, il n'y avait pas d'augmentation de l'ASC de la substance active. Bien qu'une certaine partie des principaux métabolites du linézolide soit éliminée par hémodialyse, leur concentration plasmatique, après administration de doses uniques de 600 mg, restait considérablement plus élevée après hémodialyse que chez les patients présentant une fonction rénale normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Chez 24 patients présentant une insuffisance rénale sévère, dont 21 hémodialysés chroniques, les pics de concentration plasmatique des deux principaux métabolites après plusieurs jours de traitement étaient environ 10 fois supérieurs à ceux observés chez les patients dont la fonction rénale était normale. La Cmax du linézolide n'était pas modifiée.
La signification clinique de ces observations est actuellement incertaine, car les données disponibles sont limitées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients hémodialysés, le linézolide doit être administré après la dialyse, car près de 30% de la dose administrée sont excrétés durant une dialyse de 3 heures. Il n'existe aucune donnée chez les patients qui subissent des dialyses péritonéales.
Troubles de la fonction hépatique
Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du linézolide et de ses métabolites, PNU-142300 et PNU-142586, n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A ou B). En conséquence, une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez ces patients. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), les propriétés pharmacocinétiques du linézolide n'ont pas été évaluées. Comme le linézolide est métabolisé par des processus non enzymatiques, il est peu probable que la dégradation du linézolide soit influencée par une altération de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).