Mises en garde et précautions

Acidose lactique
Une acidose lactique a été observée sous un traitement par linézolide. Surveiller immédiatement les patients présentant des nausées répétées et des vomissements, une acidose inexplicable ou un taux bas de bicarbonate.
Inhibition de la monoamine-oxydase
Le linézolide est un inhibiteur faible, réversible et non sélectif de la monoamine-oxydase (MAO). Des cas isolés d'effets indésirables et d'interactions médicamenteuses ont été rapportés qui sont vraisemblablement à mettre sur le compte de cette propriété, et qui se manifestent par exemple par une augmentation de la pression artérielle et par un syndrome sérotoninergique, une maladie susceptible de menacer le pronostic vital (les signes annonciateurs suivants sont possibles: confusion mentale, délire, coma, instabilité végétative avec parfois modifications rapides des signes vitaux, agitation, tremblements, rougeurs, sécrétion de sueur, hyperpyrexie), voir «Interactions».
Par conséquent, le linézolide ne doit pas être utilisé chez les patients présentant les symptômes cliniques sous-jacents suivants ou prenant l'une des associations médicamenteuses citées ci-après, à moins qu'une observation étroite et un contrôle de la pression artérielle soient possibles:
·patients présentant une hypertension non maîtrisée, un phéochromocytome, une tumeur carcinoïde, une thyrotoxicose, une dépression bipolaire, une schizophrénie dysthymique, des états confusionnels aigus;
·patients prenant l'un des médicaments suivants: inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, agonistes des récepteurs 5HT 1 de la sérotonine (triptans), sympathomimétiques d'action directe ou indirecte (y compris les bronchodilatateurs adrénergiques, la pseudoéphédrine ou la phénylpropanolamine), médicaments vasopresseurs (par ex. adrénaline, noradrénaline), substances dopaminergiques (par ex. dopamine, dobutamine), péthidine ou buspirone.
Des données limitées provenant d'études d'interactions ainsi que des données concernant l'innocuité du linézolide chez les patients font état d'un risque lié à l'inhibition de la MAO soit en raison d'une maladie sous-jacente, soit en raison d'une co-médication. C'est pourquoi l'utilisation du linézolide en association avec des substances adrénergiques ou sérotoninergiques de même qu'en cas de maladies sous-jacentes correspondantes est déconseillée, à moins qu'une observation étroite et un contrôle du patient soient possibles. Le linézolide ne doit pas être utilisé chez les patients qui prennent ou ont pris un médicament inhibant la monoamine-oxydase A ou B (par ex. phénelzine, isocarboxazide, sélégiline, moclobémide) au cours des deux semaines précédentes (voir aussi «Interactions»).
Lors de l'administration concomitante de rifampicine et de linézolide, la Cmax et l'ASC du linézolide ont été diminuées respectivement de 21% et de 32% chez des volontaires sains (voir «Interactions»). La portée clinique de cette interaction n'est pas connue.
Diarrhées et colites associées à l'utilisation d'antibiotiques
Des diarrhées associées à Clostridium difficile (CDAD) ont été observées lors de l'utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, y compris le linézolide; leur sévérité peut aller de diarrhées légères jusqu'à une colite d'issue fatale. L'utilisation d'antibiotiques modifie la flore colique normale et peut ainsi entraîner une prolifération excessive du Clostridium difficile. Un traitement spécifique doit être immédiatement instauré en cas d'apparition d'une telle surinfection. Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués.
Le C. difficile produit les toxines A et B qui contribuent au développement de la CDAD. Les souches de C. difficile productrices d'hypertoxines sont à l'origine d'une morbidité et d'une mortalité accrues, car ces infections ne répondent pas toujours au traitement antimicrobien et peuvent nécessiter une colectomie.
Une CDAD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée consécutive à une antibiothérapie. Il faut procéder à un recueil minutieux de l'anamnèse médicale, car la survenue de CDAD a même été observée plus de deux mois après un traitement antibiotique.
Modification du taux de mortalité dans une étude clinique menée chez des patients atteints de bactériémie à Gram positif associée à un cathéter
Dans une étude clinique ouverte réalisée auprès de patients gravement malades présentant des infections associées à un cathéter (intravasculaire), un taux de mortalité accru a été observé chez les patients traités par le linézolide en comparaison des patients traités par la vancomycine/dicloxacilline/oxacilline. Pendant le traitement, y compris le suivi de 7 jours après la fin du traitement, 43 patients sur 363 (12%) sont décédés dans le groupe linézolide contre 22 patients sur 363 (6%) dans le bras comparatif (rapport de cotes: 2.12; intervalle de confiance à 95%: 1.23-3.66), ce qui représente également une différence statistiquement significative. Dans l'évolution ultérieure du suivi (du 8e jour après la fin du traitement au 84e jour suivant l'administration de la première dose), le nombre de décès était à peu près similaire dans les deux bras de l'étude (35 vs 36 patients), conséquence possible des maladies sous-jacentes graves dont souffraient les patients inclus dans cette étude.
En dépit de l'analyse approfondie des décès observés dans cette étude jusqu'au suivi de 7 jours après la fin du traitement, il a été impossible de déterminer la cause de la différence entre les taux de mortalité dans les deux bras de l'étude. Les facteurs de risque identifiables (sans lien de causalité) pour la différence entre les taux de mortalité des deux bras de l'étude étaient en particulier comme suit (une valeur supérieure à 1 pour la limite inférieure de l'intervalle de confiance indique un risque de mortalité supérieur pour les patients traités par le linézolide):
·Patients présentant des infections à Gram négatif au début du traitement, y compris des infections mixtes à Gram positif/Gram négatif (rapport de cotes: 2.35; intervalle de confiance à 95%: 0.69-8.01) ou chez lesquels le germe n'a pas été identifié au début du traitement (rapport de cotes: 3.59; intervalle de confiance à 95%: 1.22-10.59).
·Séjour des patients aux soins intensifs juste avant leur inclusion dans l'étude (rapport de cotes: 2.95; intervalle de confiance à 95%: 1.49-5.84).
·Maladies très graves sur la base de scores MPM II >24 (rapport de cotes: 1.82; intervalle de confiance à 95%: 0.98-3.36).
D'autres facteurs de risque, qui ont toutefois augmenté dans les mêmes proportions le risque de mortalité dans les deux bras de l'étude, ont également été identifiés, par exemple un traitement simultané par des stéroïdes.
Chez les patients présentant des infections à Gram positif uniquement, les taux de mortalité étaient comparables dans les deux groupes de traitement (rapport de cotes: 1.54; intervalle de confiance à 95%: 0.75-3.18).
Autres observations dans cette étude:
·Dans le groupe linézolide, de nouvelles infections dues à des germes Gram négatif sont survenues chez un plus grand nombre de patients pendant le traitement.
·Chez les patients présentant des bactériémies à Gram négatif, un taux de mortalité accru a également été observé dans le sous-groupe de patients du groupe linézolide recevant un traitement d'appoint approprié, ciblant les germes à Gram négatif, par rapport au bras comparatif (3/15 vs 0/10).
Compte tenu de ces observations, le linézolide doit être utilisé en cas d'infections compliquées de la peau et des tissus mous chez des patients présentant une co-infection présumée ou attestée à germes Gram négatif uniquement s'il n'existe aucun autre traitement possible (voir rubrique «Indications/Possibilités d'emploi»). Dans de tels cas, un traitement contre les germes à Gram négatif doit être instauré simultanément.
La sécurité et l'efficacité d'un traitement de plus de 28 jours par le linézolide n'ont pas été étudiées.
Myélosuppression
Des cas de myélosuppression (y compris anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombopénie) ont été rapportés chez certains patients traités par le linézolide. Dans les cas qui ont pu être suivis, la modification des paramètres a été généralement totalement réversible après l'arrêt du linézolide. Le risque de tels effets semble être lié à la durée du traitement. La thrombopénie peut être plus fréquente chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec ou sans dialyse, ainsi que chez les patients présentant une déficience hépatique modérée à sévère. Pendant un traitement par le linézolide, des contrôles hebdomadaires de la formule sanguine doivent être réalisés. Une surveillance étroite doit être assurée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère ou d'une déficience hépatique modérée à sévère, chez les patients dont le traitement dure plus de 2 semaines, chez les patients présentant une myélosuppression préalable, chez les patients recevant un traitement associé susceptible de provoquer une myélosuppression, ou encore chez les patients atteints d'une infection chronique qui ont reçu ou qui reçoivent simultanément des antibiotiques. Si une myélosuppression apparaît ou s'aggrave, une interruption du traitement par le linézolide doit être envisagée.
Neuropathies périphériques et optiques
Des cas de neuropathies périphériques et optiques, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été observés chez des patients traités par Zyvoxid. Il s'agissait essentiellement de patients traités au-delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours.
Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler les symptômes de détérioration de la vue, tels qu'une modification de l'acuité visuelle, une modification de la vision des couleurs, une vision floue ou une vision défectueuse. Dans ces cas, il est recommandé de procéder immédiatement à un contrôle, si nécessaire avec un transfert à un ophtalmologue. La fonction visuelle doit être contrôlée régulièrement chez les patients qui prennent Zyvoxid pendant une période supérieure à la durée de traitement recommandée de 28 jours. La poursuite du traitement par Zyvoxid doit être évaluée par rapport au risque potentiel lors de l'apparition d'une neuropathie périphérique ou optique.
Rhabdomyolyse
Une rhabdomyolyse a été rapportée lors de l'utilisation de linézolide. Si des signes ou des symptômes de rhabdomyolyse sont observés, le linézolide doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.
Hyponatrémie et/ou syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique
Une hyponatrémie et/ou un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) ont été observés chez certains patients traités par le linézolide. Il est recommandé de surveiller régulièrement le taux de sodium sérique chez les personnes âgées, les patients prenant des diurétiques et les autres patients présentant un risque d'hyponatrémie.
Convulsions
De rares cas de convulsions ont été rapportés chez des patients traités par le linézolide. Dans la plupart des cas, des convulsions étaient apparues antérieurement ou des facteurs de risque étaient présents. Les patients doivent être invités à faire part de leurs antécédents éventuels de crises et de convulsions à leur médecin.
Populations particulières de patients
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, le linézolide doit être utilisé avec une prudence particulière et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
En cas d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d'utiliser le linézolide uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
L'utilisation de Zyvoxid n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'hypertension non maîtrisée, de phéochromocytome, de syndrome carcinoïde ou d'hyperthyroïdie non traitée.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Solution pour perfusion
Zyvoxid solution pour perfusion contient 13.7 g de glucose par dose unitaire (300 ml de solution pour perfusion). Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré.
Zyvoxid solution pour perfusion contient 114 mg de sodium par dose unitaire (300 ml de solution pour perfusion), ce qui équivaut à 5.7% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Comprimés pelliculés
Zyvoxid comprimés pelliculés contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
Granulés pour suspension buvable
Zyvoxid granulés contient 68.4 mg de sodium par dose unitaire (30 ml de suspension), ce qui équivaut à 3.4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Ce médicament contient 60 mg de benzoate de sodium par dose unitaire (30 ml de suspension).
Zyvoxid granulés contient 6.32 g de saccharose par dose unitaire. Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient 210 mg d'aspartam, 262.8 mg de sorbitol et 100.8 mg de fructose par dose unitaire (30 ml de suspension). L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.
Zyvoxid granulés contient 6 mg d'alcool (éthanol) par dose unitaire (30 ml de suspension). La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.