Composition

Principe actif
Diaphin i.v.
Chlorhydrate de Diamorphine monohydraté
Diaphin oral
Chlorhydrate de Diamorphine comme Chlorhydrate de Diamorphine monohydraté
Excipients
Diaphin i.v.
Aucun
Diaphin oral
Diaphin IR 200, comprimés:
Cellulose microcristalline, amidon de mais, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre
Diaphin SR 200, comprimés pelliculés:
Noyau du comprimé: Copolymère d'ammonio-méthacrylate (type B), huile de ricin hydrogénée, carbomère 971P, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre
Pelliculage: Diméthicone, dioxyde de silicium hydratée, macrogol 4000, hypromellose, cellulose microcristalline, oxyde de fer (E172), copolymer d'ammonio-méthacrylate (type A).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 ampoule Diaphin 5 g i.v. contient 5000 mg de Chlorhydrate de Diamorphine monohydraté sous forme de poudre lyophilisée (corresp. à 4357 mg de Diamorphine)
Un comprimé Diaphin IR 200 contient 200 mg de Chlorhydrate de Diamorphine comme Chlorhydrate de Diamorphine monohydraté (corresp. à 182 mg de Diamorphine).
Un comprimé pelliculé Diaphin SR 200 contient 200 mg de Chlorhydrate de Diamorphine comme Chlorhydrate de Diamorphine monohydraté (corresp. à 182 mg de Diamorphine).

Indications/Possibilités d’emploi

Thérapie de substitution en cas de dépendance grave à l'héroïne dans le cadre du traitement avec prescription d'héroïne.
En dehors de la substitution elle-même par Diaphin i.v. ou oral, le traitement avec prescription d'héroïne inclut des soins somatiques et un encadrement psychosocial. Diaphin i.v. ou oral n'est délivré que dans le cadre de la participation aux programmes de prise en charge des toxicomanes. L'objectif final de l'administration vise l'abstinence définitive de la consommation de drogues.
Il assure une thérapie particulière lorsque d'autres formes thérapeutiques se sont avérées inefficaces ou si l'état de santé ne permet pas d'utiliser d'autres traitements.
Le traitement de substitution à l'héroïne intervient exclusivement dans le cadre de l'Ordonnance du 25 mai 2011 relative à l'addiction aux stupéfiants et aux autres troubles liés à l'addiction (Ordonnance relative à l'addiction aux stupéfiants, OAStup, RS 812.121.6)
Diaphin i.v. ou oral n'est distribué que dans des institutions spécialisées et agréées par l'OFSP sous la surveillance du personnel soignant ou pour des patients individuels sous la surveillance du médecin traitant.
Pour participer au traitement de substitution à l'héroïne, le/la patient(e) doit répondre aux critères suivants:
·âge minimal de 18 ans
·gravement dépendant(e) de l'héroïne depuis au moins deux ans
·au moins deux tentatives de traitement par une autre méthode reconnue en ambulatoire ou stationnaire qui se sont soldées par une interruption ou un échec
·dommages de santé et/ou sur le plan psychosocial du fait de la toxicomanie
·signature d'un accord thérapeutique (détails voir Ordonnance)

Posologie/Mode d’emploi

Généralités
Diaphin 5 g i.v. est destiné à l'administration intraveineuse.
Diaphin IR 200, comprimé, et Diaphin SR 200, comprimé pelliculé, sont destinés à l'administration orale.
L'héroïne n'est distribuée que dans des centres spécialisés et sous surveillance. Le médecin responsable fixe la posologie.
Posologie usuelle
Intraveineuse
La première dose intraveineuse dans le traitement de substitution à l'héroïne ne devrait pas dépasser 15 mg de Chlorhydrate de Diamorphine monohydraté (DAM). Si la dose initiale est bien tolérée, une injection de 15 mg de DAM peut être appliquée immédiatement. Toutefois, en cas de tolérance, la dose peut être augmentée rapidement. Dans le courant de la première journée, des doses allant jusqu'à 30 mg peuvent être administrées plusieurs fois (max. toutes les demi-heures). Lors de plus de deux injections par jour, la dose individuelle maximale du lendemain peut s'élever à 50% de la dose totale administrée la veille. Cette dose peut être injectée plusieurs fois la même journée (respecter un intervalle minimal d'une demi-heure entre les injections). Lors de deux injections par jour, la dose individuelle peut être augmentée de 50% max. à chaque administration. Les effets liés aux doses initiales et aux augmentations posologiques doivent être surveillés attentivement. La tolérance complète s'installe à 300mg/d env. Les doses journalières dépassant 600 mg de DAM i.v. ont un effet flash moins efficace en raison d'un auto-blocage.
Après un arrêt thérapeutique, le risque de surdosage est plus élevé (voir «Mises en garde et précautions»).
Pendant le troisième trimestre de grossesse, il est conseillé de répartir l'administration sur trois doses journalières identiques, afin de limiter autant que possible les variations posologiques.
Oral
La première dose orale dans le traitement de substitution à l'héroïne ne devrait pas dépasser 100 mg de Chlorhydrate de Diamorphine (DAM anhydre). Si la dose initiale est bien tolérée, une dose de 100 mg de DAM peut être administrée 3 fois par jour. La dose journalière peut être augmentée jusqu'à tolérance complète par 300mg, distribués sur 3 doses individuelles. La tolérance complète s'installe à une dose journalière orale de 800-900mg/d env. Les doses orales journalières dépassant 1800 mg de DAM anhydre ont un effet flash moins efficace en raison d'un auto-blocage.
Les effets liés aux doses initiales et aux augmentations posologiques doivent être surveillés attentivement.
Posologie lors de la substitution d'autres opiacés
Si des doses moyennes à élevées d'un opiacé ont été consommées avant la substitution d'un agoniste des opiacés à un autre, une tolérance marquée est probable. Les changements ne comportent donc pratiquement pas de risque. Compte tenu de la cinétique variée et de la cumulation, le passage d'un opiacé doté d'une courte demi-vie à un opiacé avec une longue demi-vie peut entraîner des sous-dosages importants pendant les premiers jours. Inversement, la substitution de la méthadone par la DAM ne pose aucun problème du point de vue cinétique. La consommation de méthadone de la veille sert de référence pour calculer la dose.
Intraveineuse: En remplaçant la méthadone par plus de 2 injections de DAM par jour, la dose de méthadone en mg de la veille peut être injectée 3 fois par jour comme dose simple de DAM. Lors du passage à deux injections de DAM par jour, la dose simple correspond à 1,5 fois la dose de méthadone en mg de la veille.
Oral: En remplaçant la méthadone par DAM anhydre oral, jusqu'à dix fois la dose de méthadone en mg de la veille peut être répartie sur 3 doses individuelles de DAM par jour.
Mode d'emploi correct
Diaphin 5 g i.v. préparation injectable, Reconstitution de la solution
Matériel requis: Ampoules d'eau stérile, seringues et aiguilles, tampons d'alcool pour la désinfection de la fermeture de l'ampoule.
Préparation:
Ajouter à l'aide d'une seringue 46,5 ml d'eau stérile au principe actif en respectant des conditions aseptiques.
Bien agiter pour obtenir une solution homogène à 100 mg de Chlorhydrate de Diamorphine monohydraté/ml (corresp. à 87mg/ml de Diamorphine).
Noter la date de la reconstitution de la solution sur l'étiquette.
Seulement des solutions limpides et exemptes de particules visibles peuvent être utilisées.
Diaphin SR 200, comprimé pelliculé
Les comprimés pelliculés Diaphin SR 200 sont à avaler entiers, sans mâcher ni fractionner. La prise des comprimés pelliculés mâchés ou endommagés peut conduire à une libération accélérée.
La consommation d'alcool simultanée à la prise des comprimés pelliculés Diaphin SR 200 doit être déconseillée aux patients car elle peut conduire à une libération accélérée de la Diamorphine.
Les comprimés pelliculés SR 200 doivent être avalés de préférence après les repas. La libération de la Diamorphine se réduit si les comprimés pelliculés sont avalés après les repas (tmax 2,5 h vs 4,5 h). La prise des comprimés pelliculés Diaphin SR 200 à jeun est déconseillée en cas d'une substitution de base.
Diaphin IR 200, comprimé
Les comprimés Diaphin IR 200 peuvent être administrés divisés voire broyés en cas de soupçon de contrebande.

Contre-indications

La DAM doit être prescrite exclusivement chez les patients traités dans le cadre d'une substitution à l'héroïne (voir «Indications / Possibilités d'emploi»).
Hypersensibilité à la DAM, bronchopneumopathie obstructive, dépression respiratoire, abdomen aigu, iléus paralytique, hypertension cérébrale, traumatisme cérébral, céphalées et douleurs abdominales d'origine inconnue, phéochromocytome, administration simultanée d'inhibiteurs de la MAO.

Mises en garde et précautions

Dépendance aux médicaments et potentiel d'abus
En cas d'utilisation répétée d'opioïdes, une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychique peuvent se développer. Une dépendance iatrogène peut apparaître après l'utilisation d'opioïdes. Diaphin peut faire l'objet d'un abus comme les autres opioïdes, et tous les patients recevant des opioïdes doivent être surveillés pour détecter les signes d'abus et de dépendance. Les patients présentant un risque accru d'abus d'opioïdes peuvent néanmoins être traités de manière appropriée par des opioïdes, mais ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance supplémentaire afin de détecter tout signe de mauvaise utilisation, d'abus ou de dépendance. L'utilisation répétée de Diaphin peut entraîner un trouble lié à l'utilisation des opioïdes. L'abus ou la mauvaise utilisation intentionnelle de Diaphin peut entraîner un surdosage et/ou la mort. Le risque de développer un trouble lié à l'utilisation des opioïdes est plus élevé chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à l'utilisation de substances (y compris les troubles liés à la consommation d'alcool), chez les fumeurs ou chez les patients ayant des antécédents d'autres maladies mentales (par exemple, dépression majeure, troubles anxieux et troubles de la personnalité). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe de comportement addictif (drug-seeking behavior) (par exemple, demande trop précoce d'ordonnances de renouvellement). Cela inclut le contrôle de l'utilisation simultanée d'opioïdes et de médicaments psychoactifs (comme les benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et des symptômes de troubles liés à l'utilisation des opioïdes, il convient d'envisager la consultation d'un spécialiste des addictions.
Compte tenu de la perte rapide de tolérance liée au sevrage ou à l'arrêt de traitement de substitution à l'héroïne pendant plusieurs jours (après 5 jours d'abstinence, la tolérance aux opiacés est pratiquement nulle), la prudence est de rigueur lors de la reprise de DAM (voir «Posologie / Mode d'emploi»). La dose journalière totale est réduite de 20% par jour sans consommation. Après une absence de 5 jours ou plus, la dose totale du premier jour thérapeutique est de 90 mg de DAM par voie intraveineuse ou 200 mg de DAM anhydre par voie orale.
Pour éviter des interactions, il convient de procéder d'abord à des analyses d'urine pour contrôler l'absence d'opiacés, de cocaïne, de benzodiazépines et de méthadone.
Par ailleurs, la prudence s'impose chez des patients épileptiques, en cas d'insuffisance rénale et hépatique, d'hypothyroïdie, d'une respiration réduite, d'hypotension, de bradycardie, de convulsions, d'hyperplasie prostatique et de diabète sucré.
Dépression respiratoire
Comme pour tous les opioïdes, l'utilisation de Diaphin est associée à un risque de dépression respiratoire cliniquement pertinente. La dépression respiratoire, si elle n'est pas reconnue et traitée immédiatement, peut entraîner un arrêt respiratoire et la mort. Le traitement d'une dépression respiratoire comprend, selon l'état clinique du patient, une surveillance étroite, des mesures de soutien et l'administration d'antagonistes des opioïdes. Une dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou fatale, peut survenir à tout moment du traitement, le risque étant maximal au début du traitement ou après une augmentation de la dose.
Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, y compris l'apnée centrale du sommeil (ACS) et l'hypoxémie liée au sommeil. L'utilisation d'opioïdes s'accompagne d'une augmentation dose-dépendante du risque d'apnée centrale du sommeil. Chez les patients souffrant d'apnée centrale du sommeil, une réduction de la dose totale d'opioïdes doit être envisagée.
Utilisation simultanée avec des substances à action dépressive centrale
L'utilisation simultanée d'opioïdes avec des benzodiazépines ou d'autres substances à action dépressive centrale peut renforcer la sédation, et entrainer la dépression respiratoire, le coma et la mort. En raison de ces risques, les opioïdes et les benzodiazépines ou d'autres médicaments à action dépressive centrale ne doivent être administrés de manière concomitante qu'aux patients pour lesquels aucune autre option de traitement n'est envisageable. S'il est décidé de prescrire Diaphin en association avec des benzodiazépines ou d'autres médicaments à action dépressive centrale, il convient de choisir la dose efficace la plus faible et une durée minimale d'utilisation simultanée. Les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation doivent être surveillés étroitement (voir rubrique «Interactions»)
Exposition accidentelle
Les patients et les personnes qui s'en occupent doivent être informés que Diaphin contient une substance active en quantité susceptible d'entraîner la mort, en particulier chez les enfants. Les patients et les personnes qui s'en occupent doivent être informés de la nécessité de conserver toutes les doses unitaires hors de portée des enfants et d'éliminer correctement les doses unitaires entamées ou non utilisées.
Syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes
L'utilisation prolongée de Diaphin pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes, qui peut potentiellement mettre la vie en danger lorsqu'il n'est pas identifié et traité en temps opportuns. Le traitement doit être effectué selon des protocoles développés par des experts en néonatologie. Si l'utilisation d'opioïdes chez une femme enceinte est nécessaire pendant une période prolongée, informez la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes et assurez-vous que le traitement approprié est disponible, le cas échéant.
Insuffisance surrénalienne
Les opioïdes peuvent provoquer une insuffisance surrénalienne réversible, qui nécessite une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïdes. Les symptômes de l'insuffisance surrénalienne peuvent notamment comprendre les suivants: nausée, vomissement, perte d'appétit, fatigue, faiblesse, vertige ou tension artérielle basse.
Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine
L'utilisation à long terme d'opioïdes peut être associée à une baisse des taux d'hormones sexuelles et à une augmentation des taux de prolactine. Les symptômes incluent une baisse de la libido, l'impuissance ou l'aménorrhée.
Spasme du sphincter d'Oddi/pancréatite
Les opioïdes peuvent provoquer un dysfonctionnement et un spasme du sphincter d'Oddi, ce qui augmente la pression intrabiliaire et accroît le risque de symptômes des voies biliaires et de pancréatite.

Interactions

L'utilisation concomitante d'autres médicaments affectant le SNC, tels que d'autres opioïdes, des sédatifs tels que les benzodiazépines ou les hypnotiques, les anesthésiques généraux, les phénothiazines, les tranquillisants, les relaxants de la musculature squelettique, les antihistaminiques sédatifs, les gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) et l'alcool peut produire des effets dépresseurs additifs, entraînant une dépression respiratoire, une hypotension, une forte sédation ou un coma, parfois fatal (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Un syndrome sérotoninergique peut survenir en cas d'administration simultanée d'opioïdes avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et d'agents sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques (ATC). Les symptômes d'un syndrome sérotoninergique peuvent inclure des modifications de l'état de conscience, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
Une polytoxicomanie ne constitue cependant pas de contre-indication au traitement avec prescription d'héroïne. C'est précisément en cas d'abus d'opiacés et d'alcool, que le traitement doit être poursuivi en raison du risque élevé d'une cirrhose du foie.
En cas de polytoxicomanie persistante, un traitement de sevrage ou de sevrage partiel est recommandé.
La consommation simultanée d'alcool augmente les symptômes tels que nausées et vomissements, troubles de la motilité au niveau du côlon et troubles du sommeil (surtout réveils fréquents durant la nuit), qui peuvent être réduits par une adaptation posologique de DAM. Lorsqu’une consommation excessive d'alcool est supposée, il convient de déterminer l'alcoolémie (alcootest) avant la prescription de DAM. Lors d'une alcoolémie supérieure à >1‰, la dose usuelle de DAM doit être réduite de moitié et répartie sur deux doses (intervalle entre les injections/applications 30 minutes), pour éviter des surdosages (états comateux) dus à la consommation simultanée d'alcool.
La consommation concomitante de cocaïne, ainsi que le sevrage d'alcool, de benzodiazépines, de barbituriques et d'autres sédatifs augmentent le risque d'épilepsies.
Bien que la DAM soit métabolisée indépendamment du système du cytochrome P450 par désacétylation et glucuronoconjugaison, le système du cytochrome P450 peut jouer un rôle déterminant lors de morts subites de polytoxicomanes, la cocaïne, certaines benzodiazépines et des antidépresseurs étant métabolisés par le cytochrome P450 (surdosage par inhibition compétitive).
Une thérapie par DAM ne doit pas être instaurée pendant le traitement par des inhibiteurs de la MAO ou les 2 semaines suivant leur arrêt.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Diaphin ne devrait pas être employé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Il existe des évidences positives de risque pour le fœtus humain et le nouveau-né, mais les bénéfices d'un emploi chez la femme enceinte peuvent être acceptables malgré ce risque.
L'utilisation prolongée de Diaphin pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes, qui peut potentiellement mettre la vie en danger lorsqu'il n'est pas identifié et traité en temps opportuns. Le traitement doit être effectué selon des protocoles développés par des experts en néonatologie. Si l'utilisation d'opioïdes chez une femme enceinte est nécessaire pendant une période prolongée, informez la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes et assurez-vous que le traitement approprié est disponible, le cas échéant (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les symptômes se traduisent par des pleurs, tremblements, hyperréflexie, tonus musculaire élevé, fièvre, tachypnée. De plus, ces enfants présentent souvent un poids corporel inférieur à la norme. Le syndrome de sevrage peut être traité et n'entraîne pas de séquelles selon les connaissances actuelles.
Il est connu que la morphine est sécrétée dans le lait maternel. Après l'administration de DAM, il est probable que des quantités inconnues de morphine parviennent dans le lait maternel. Il est formellement déconseillé d'allaiter pendant le traitement de substitution à l'héroïne.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Diaphin peut altérer les capacités mentales et/ou physiques qui sont nécessaires pour mener à bien des activités présentant des risques potentiels comme la conduite d'une automobile ou l'utilisation de machines et des outils. Les patients doivent être rendus attentifs à ces effets.
Il faut éviter de manœuvrer des machines et des outils pendant la demi-heure qui suit l'injection.

Effets indésirables

Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
Affections psychiatriques
Fréquence inconnue: Dépendance
Affections du système nerveux
Troubles du sommeil.
L'injection de DAM peut avoir un effet épileptogène. Lors d'une crise épileptique aiguë, il est possible de différer l'intervention de quelques minutes chez les toxicomanes aux opiacés, car l'administration antérieure de substances mélangées peut entraîner des interactions inattendues. En cas de crises épileptiques persistantes (Status epilepticus), il est recommandé d'injecter des doses répétées de 10 mg de diazépam i.v.. Si les crises ne disparaissent pas, le patient doit être hospitalisé immédiatement. L'étiologie de crises épileptiques répétées doit être recherchée; souvent, d'autres facteurs sont en cause.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence inconnue: Dépression respiratoire, syndrome d'apnée centrale du sommeil.
Paralysie respiratoire due à un surdosage pou vant constituer une menace vitale, la dose varie individuellement en fonction du niveau de tolérance (voir rubrique «Surdosage»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents (80%): réactions d'hypersensibilité sous forme d'éruptions cutanées (urticaire, prurit) par la libération d'histamine.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents (50-65%): constipation, transit gastrique retardé, inappétence.
Rarement: nausées et vomissements.
Fréquence inconnue: pancréatite.
En parallèle au traitement de substitution à l'héroïne, des laxatifs doux devraient être prescrits en traitement continu (p.ex. sucre inverti, mais pas de mucilages).
Affections hépatobiliaires
Fréquence inconnue: Spasme du sphincter d'Oddi.
Affections du rein et des voies urinaires
Rétention d'urines.
Affections vasculaires
Très fréquents (80%): réactions d'hypersensibilité dues à l'histamine (plus rares que sous morphine): Troubles orthostatiques par dilatation vasculaire, céphalées.
La libération d'histamine ne semble pas être induite par les récepteurs des opiacés et ne peut être inhibée par des antagonistes des opiacés.
Affections endocriniennes
Très fréquents (20%): diminution des taux sanguins de l'hormone lutéinisante et de l'hormone folliculostimulante, augmentation du taux de prolactine.
Augmentation de la glycémie.
Affections du système immunitaire
L'immunocompétence est diminuée par le changement caractéristique entre consommation et privation, tandis qu'une administration d'opiacés chronique et stable n'a guère d'influence.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents (50%): aménorrhée, troubles de la fonction sexuelle (perte de la libido).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Une leucoencéphalopathie toxique a été observée en cas de surdosage d'opioïdes.
Symptômes d'une intoxication
Les symptômes d'une intoxication ou d'un surdosage à la DAM sont les suivants: Myosis, dépression respiratoire, chute de la pression artérielle, choc, symptômes au niveau du SNC, sommeil, faible température corporelle et perte du tonus musculaire au niveau du squelette.
Dans des cas sévères, une défaillance circulatoire aiguë et un coma peuvent survenir.
Traitement d'une intoxication
1.Dégagement des voies respiratoires et ventilation avec de l'oxygène (6 litres/min)
2.Administration d'un antagoniste des opiacés (naloxone). La moitié du contenu d'une ampoule (0,4mg) est administrée par voie i.m., l'autre par voie i.v. Si le degré souhaité de l'effet antagoniste et de l'amélioration de la fonction respiratoire n'est pas obtenu immédiatement après la première administration, il est possible de la renouveler à intervalles de 2-3 minutes. Lorsque 2-3 injections restent inefficaces, il est probable que d'autres affections ou des substances non morphiniques soient complètement ou partiellement responsables de l'état du patient. Attention: l'effet de la naloxone ne persiste que pendant peu de temps. En revanche, la DAM et ses métabolites actifs ont une action prolongée. L'administration de naloxone devrait donc éventuellement être répétée et le patient surveillé pendant une durée prolongée. Les antagonistes des opiacés permettent d'inhiber les effets suivants de la DAM: analgésie, euphorie, dépression respiratoire, dépendance et autres effets sur le SNC. Seul l'effet émétique immédiat ne peut être antagonisé.

Propriétés/Effets

Code ATC
N07BC06
Mécanisme d'action
La diacétylmorphine (DAM) est un analgésique narcotique. Contrairement aux métabolites actifs, 6-ortho-monoacétylmorphine (6-MAM) et morphine, la DAM ne se fixe guère aux récepteurs localisés dans le système nerveux central. Elle peut donc être qualifiée de pro-drogue. Les effets au niveau du système nerveux central sont principalement dus à la liaison aux récepteurs μ. Chez le toxicomane, l'effet persiste pendant 5-8 heures.
Pharmacodynamique
La DAM, respectivement les métabolites actifs exercent leurs effets via interaction avec des récepteurs spécifiques (récepteurs à l'endorphine ou aux opiacés); de ce point de vue, la DAM ne se distingue pas d'autres opiacés. En revanche, ses propriétés cinétiques ne sont pas les mêmes. Les toxicomanes ont parfois tendance à interpréter les sensations variées entre les différents opiacés comme différences liées à la substance. En réalité, les différences pharmacodynamiques n'ont qu'une importance limitée, les effets des différentes formes galéniques et de la cinétique respective, par contre, sont bien plus déterminants. Si l'effet d'un opiacé est souhaité ou non dépend en partie de l'attente subjective et varie selon la situation. En principe, le patient apprécie de nombreux effets sur le SNC (euphorie, sensation de chaleur), aussi bien lors de la consommation illicite de drogues que dans le cadre du traitement avec prescription d'héroïne.
Efficacité clinique
En dehors des effets purement pharmacologiques de la DAM, difficiles à quantifier, le traitement interdisciplinaire avec prescription d'héroïne aboutit aux résultats cliniques et socio-économiques suivants:
·amélioration et stabilisation de la santé physique
·diminution des états dépressifs et des angoisses
·réduction de la consommation illicite de DAM et de cocaïne
·amélioration de la situation sociale et professionnelle
·réduction des contacts avec le milieu illégal de la drogue
·diminution des condamnations

Pharmacocinétique

Absorption
La DAM étant plus fortement lipophile que d'autres opiacés, elle parvient – après injection intraveineuse - très rapidement, en l'espace de quelques secondes, dans le cerveau. Ainsi, la DAM peut provoquer une sensation immédiate d'extase appelée «flash». Cet effet est moins prononcé en utilisant des comprimés.
L'application des comprimés à effet immédiat Diaphin IR 200 a pour résultat en l'espace de quelque minutes un effet sensible décrit comme sensation douce.
En raison de l'effet retardé des comprimés pelliculés Diaphin SR 200 aucune sensation ou au maximum des sensations faibles sont perçues après application.
Une dose orale de 300 mg a pour résultats des valeurs suivants pour Cmax et tmax

Distribution
Les concentrations sériques de DAM et de ses métabolites actifs montrent des variations relativement importantes ressenties au cours de la journée. En raison des intervalles relativement longs entre les doses (généralement 2-3 fois par jour) par rapport aux demi-vies respectives, il n'existe aucun risque de cumulation pour la DAM et ses métabolites primaires, 6-MAM et morphine, à l'exception du métabolite actif, le 6-glucuronide de morphine, formé en très petites quantités, qui présente une demi-vie nettement plus longue. En l'absence d'insuffisance rénale, il n'existe toutefois pas non plus de risque de cumulation.
Jusqu'à une dose unique de 200 mg par voie intraveineuse, la pharmacocinétique de la DAM est linéaire, c.-à-d. la concentration sérique augmente proportionnellement à la dose administrée.
Les métabolites, morphine et 6-MAM, passent rapidement la barrière hémato-encéphalique. La morphine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
Métabolisme
Après injection intraveineuse, la DAM n'est décelable dans le sang que pendant une courte durée. Sa demi-vie est d'environ 3 minutes. Dans le système nerveux central et dans les tissus périphériques, elle est rapidement métabolisée en 6-MAM par dissociation d'un groupe d'acide acétique. Avec une demi-vie de 20 minutes, le deuxième groupe acétyle est également dissocié en formant le métabolite actif, morphine, dont la demi-vie plasmatique est d'environ trois heures.
Les valeurs élevées fortement variables de la clairance plasmatique de la DAM, sont nettement supérieures au flux plasmatique hépatique et rénal. Ceci, autant que la quantité négligeable de DAM inchangée, éliminée par voie rénale par rapport à la dose appliquée, parlent en faveur d'une hydrolyse enzymatique de la DAM par des cholinestérases sériques et des estérases associées à des érythrocytes.
Lors de la métabolisation, la morphine est transformée dans le foie principalement en 3-glucuronide de morphine. D'autres métabolites formés en plus faibles quantités sont le 6-glucuronide de morphine (pharmacologiquement actif) et la normorphine.
Après application orale la Diamorphine et son métabolite 6-Monoacetylmorphine ne sont décelable dans le sang que dans des quantités minimes. Mais la Diamorphine est très bien résorbée, en conséquence les taux plasmatiques de Morphine et de ses métabolites sont significativement plus haut après application oral de la Diamorphine qu'après application de Morphine même.
Elimination
Les métabolites (glucuronides de morphine) sont éliminés par voie biliaire et ensuite sécrétés dans le tube gastro-intestinal. A ce niveau, les conjugués sont hydrolysés, et la morphine libre est réabsorbée (cycle entéro-hépatique). L'élimination se produit, outre par voie biliaire (7-10%), principalement par les reins.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Grossesse: La DAM et les métabolites actifs passent la barrière placentaire et parviennent au fœtus. En raison de l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique, la morphine peut atteindre des concentrations plus élevées dans le SNC de l'enfant que chez la mère.
Tolérance
Lors de l'administration régulière et répétée de DAM, une dépendance au principe actif est observée dès les premiers jours. La tolérance aux opiacés repose sur de nombreux processus d'adaptation au niveau de différents systèmes neuronaux et neurochimiques. L'expression de différentes protéines et peptides est modifiée et la densité des récepteurs souvent diminuée («Downregulation»). L'administration à court terme de DAM augmente les concentrations d'endorphine β dans le cerveau. Les antagonistes respectivement le sevrage ont un effet contraire. Toutefois, lors de l'administration prolongée d'opiacés, les concentrations d'endorphine β se normalisent.
L'administration continue d'un opiacé provoque une tolérance croisée par rapport à d'autres opiacés.
Dépendance/sevrage
La consommation quotidienne de DAM entraîne en quelques jours un phénomène de dépendance, qui se traduit par des symptômes de sevrage après l'arrêt ou la réduction de la dose. Les symptômes de sevrage sont des réactions spécifiques aux récepteurs. Le mécanisme, responsable du phénomène de tolérance lors de la consommation chronique de DAM, joue un rôle inverse pour le syndrome de sevrage: En l'absence de consommation, les faibles quantités d'opiacés et de peptides endogènes sont insuffisantes pour stimuler le nombre réduit de récepteurs autant que la dose habituelle de DAM. De plus, la libération de catécholamines n'étant pas inhibée lors de l'abstinence, des quantités importantes d'adrénaline et de noradrénaline sont libérées et provoquent la grande majorité des symptômes de sevrage désagréables (mydriase, agitation motrice, nervosité, irritabilité, bâillement, éternuement, larmoiement, sueur froide, diarrhée, crampes abdominales, hypotension).
Le sevrage d'opiacés en soi est pratiquement sans risque. En revanche, la perte de tolérance constitue un danger en cas de reprise éventuelle de la consommation d'opiacés. Lors de chaque désintoxication, il faut attirer l'attention sur les risques liés à la perte de tolérance (voir «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Mutagénicité et potentiel oncogène
Lors de la métabolisation, la DAM est transformée en Morphine. Concernant la mutagénicité, des résultats clairement positifs sont disponibles pour la morphine; ils indiquent que la morphine a une action clastogène et qu'elle déploie aussi cet effet sur les cellules germinales. Sur la base des résultats de plusieurs tests de mutagénicité, la morphine est à considérer comme une substance mutagène; un tel effet doit aussi être supposé chez l'homme.
La DAM doit être administrée uniquement en cas de contraception efficace.
Il n'existe pas d'études animales à long terme concernant le potentiel cancérogène.
Toxicité de reproduction
Lors de la métabolisation, la DAM est transformée en Morphine. Chez les souris et les hamsters, des défauts SNC (exencéphalie, cranioschisis) ont été observés après l'application unique de doses élevées au cours de la phase de l'organogenèse. Chez la souris, on a également constaté des troubles de la segmentation, qui se sont manifestés par des excroissances au niveau des côtes et des vertèbres. Après l'administration d'une dose élevée (70 mg/kg/jour) à des rats pendant les jours 5–20 de la gestation, le taux de gestation était seulement de 6%, ce qui suggère des effets sur l'embryon préimplanté ou sur le processus d'implantation. Chez l'être humain, il existe probablement une association avec une prévalence élevée d'hernies inguinales.

Remarques particulières

Incompatibilités
Diaphin 5 g i.v., préparation injectable, ampoule sèche, est à reconstituer uniquement avec de l'eau stérile injectable. Aucune reconstitution avec des autres médicaments ou solvants.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur
le récipient.
Remarques concernant le stockage
Les ampoules lyophilisées, les comprimés et les comprimés pellicules doivent être conservées à
température ambiante (15-25°C) et les solutions dans le réfrigérateur (à 2-8°C et à l’abri de
la lumière). La solution est stable pendant 2 semaines.
Tenir hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Pour des informations complémentaires sur les mesures limitant les risques et les exigences
sur l’infrastructure des centres thérapeutiques voir Manuel du traitement de substitution à
l’héroïne, OFSP, octobre 2000 et Directives et recommandations thérapeutiques pour les soins
médicaux ambulatoires lors de la prescription médicale de stupéfiants, Seidenberg A., 1997.

Numéro d’autorisation

55561 (Swissmedic) Diaphin 5 g i.v., préparation injectable
57720 (Swissmedic) Diaphin SR 200, comprimés pelliculés
57724 (Swissmedic) Diaphin IR 200, comprimés

Présentation

Ampoules à 5 g en emballage original de 8 ampoules, [A+]
Comprimés IR 200 en emballages originales sous blister de 100 comprimés (10x10), [A+]
Comprimés pelliculés SR 200 en emballages originale sous blister de 100 comprimés (10x10), [A+]

Titulaire de l’autorisation

DiaMo Narcotics GmbH, Thun

Mise à jour de l’information

Mars 2024