Pharmacocinétique

Absorption
La DAM étant plus fortement lipophile que d'autres opiacés, elle parvient – après injection intraveineuse - très rapidement, en l'espace de quelques secondes, dans le cerveau. Ainsi, la DAM peut provoquer une sensation immédiate d'extase appelée «flash». Cet effet est moins prononcé en utilisant des comprimés.
L'application des comprimés à effet immédiat Diaphin IR 200 a pour résultat en l'espace de quelque minutes un effet sensible décrit comme sensation douce.
En raison de l'effet retardé des comprimés pelliculés Diaphin SR 200 aucune sensation ou au maximum des sensations faibles sont perçues après application.
Une dose orale de 300 mg a pour résultats des valeurs suivants pour Cmax et tmax

Distribution
Les concentrations sériques de DAM et de ses métabolites actifs montrent des variations relativement importantes ressenties au cours de la journée. En raison des intervalles relativement longs entre les doses (généralement 2-3 fois par jour) par rapport aux demi-vies respectives, il n'existe aucun risque de cumulation pour la DAM et ses métabolites primaires, 6-MAM et morphine, à l'exception du métabolite actif, le 6-glucuronide de morphine, formé en très petites quantités, qui présente une demi-vie nettement plus longue. En l'absence d'insuffisance rénale, il n'existe toutefois pas non plus de risque de cumulation.
Jusqu'à une dose unique de 200 mg par voie intraveineuse, la pharmacocinétique de la DAM est linéaire, c.-à-d. la concentration sérique augmente proportionnellement à la dose administrée.
Les métabolites, morphine et 6-MAM, passent rapidement la barrière hémato-encéphalique. La morphine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
Métabolisme
Après injection intraveineuse, la DAM n'est décelable dans le sang que pendant une courte durée. Sa demi-vie est d'environ 3 minutes. Dans le système nerveux central et dans les tissus périphériques, elle est rapidement métabolisée en 6-MAM par dissociation d'un groupe d'acide acétique. Avec une demi-vie de 20 minutes, le deuxième groupe acétyle est également dissocié en formant le métabolite actif, morphine, dont la demi-vie plasmatique est d'environ trois heures.
Les valeurs élevées fortement variables de la clairance plasmatique de la DAM, sont nettement supérieures au flux plasmatique hépatique et rénal. Ceci, autant que la quantité négligeable de DAM inchangée, éliminée par voie rénale par rapport à la dose appliquée, parlent en faveur d'une hydrolyse enzymatique de la DAM par des cholinestérases sériques et des estérases associées à des érythrocytes.
Lors de la métabolisation, la morphine est transformée dans le foie principalement en 3-glucuronide de morphine. D'autres métabolites formés en plus faibles quantités sont le 6-glucuronide de morphine (pharmacologiquement actif) et la normorphine.
Après application orale la Diamorphine et son métabolite 6-Monoacetylmorphine ne sont décelable dans le sang que dans des quantités minimes. Mais la Diamorphine est très bien résorbée, en conséquence les taux plasmatiques de Morphine et de ses métabolites sont significativement plus haut après application oral de la Diamorphine qu'après application de Morphine même.
Elimination
Les métabolites (glucuronides de morphine) sont éliminés par voie biliaire et ensuite sécrétés dans le tube gastro-intestinal. A ce niveau, les conjugués sont hydrolysés, et la morphine libre est réabsorbée (cycle entéro-hépatique). L'élimination se produit, outre par voie biliaire (7-10%), principalement par les reins.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Grossesse: La DAM et les métabolites actifs passent la barrière placentaire et parviennent au fœtus. En raison de l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique, la morphine peut atteindre des concentrations plus élevées dans le SNC de l'enfant que chez la mère.
Tolérance
Lors de l'administration régulière et répétée de DAM, une dépendance au principe actif est observée dès les premiers jours. La tolérance aux opiacés repose sur de nombreux processus d'adaptation au niveau de différents systèmes neuronaux et neurochimiques. L'expression de différentes protéines et peptides est modifiée et la densité des récepteurs souvent diminuée («Downregulation»). L'administration à court terme de DAM augmente les concentrations d'endorphine β dans le cerveau. Les antagonistes respectivement le sevrage ont un effet contraire. Toutefois, lors de l'administration prolongée d'opiacés, les concentrations d'endorphine β se normalisent.
L'administration continue d'un opiacé provoque une tolérance croisée par rapport à d'autres opiacés.
Dépendance/sevrage
La consommation quotidienne de DAM entraîne en quelques jours un phénomène de dépendance, qui se traduit par des symptômes de sevrage après l'arrêt ou la réduction de la dose. Les symptômes de sevrage sont des réactions spécifiques aux récepteurs. Le mécanisme, responsable du phénomène de tolérance lors de la consommation chronique de DAM, joue un rôle inverse pour le syndrome de sevrage: En l'absence de consommation, les faibles quantités d'opiacés et de peptides endogènes sont insuffisantes pour stimuler le nombre réduit de récepteurs autant que la dose habituelle de DAM. De plus, la libération de catécholamines n'étant pas inhibée lors de l'abstinence, des quantités importantes d'adrénaline et de noradrénaline sont libérées et provoquent la grande majorité des symptômes de sevrage désagréables (mydriase, agitation motrice, nervosité, irritabilité, bâillement, éternuement, larmoiement, sueur froide, diarrhée, crampes abdominales, hypotension).
Le sevrage d'opiacés en soi est pratiquement sans risque. En revanche, la perte de tolérance constitue un danger en cas de reprise éventuelle de la consommation d'opiacés. Lors de chaque désintoxication, il faut attirer l'attention sur les risques liés à la perte de tolérance (voir «Mises en garde et précautions»).