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Composition

Principe actif: Férucarbotran.
Excipients: Acide lactique, mannitol, hydroxyde de sodium, Aqua ad inject.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 ml de solution injectable Resovist contient:
540 mg de férucarbotran, correspondant à 28 mg de fer.
Le férucarbotran se compose de nanoparticules superparamagnétiques d’oxyde de fer, qui sont enveloppées de carboxydextran dans un rapport d’environ 1:1,1 (w/w).

Concentration en produit de contraste
(mg/ml) 28.
(mmol/ml) 0,5.

Teneur en produit de contraste (mg)
Seringue pré-remplie de 1,4 ml: 39,2 mg de Fe.
Flacon de 1,6 ml: 44,8 mg de Fe.
Osmolalité à 37 °C (mOsm/kg HO): 333.
Densité (kg/l) à 37 °C: 1,057.
Viscosité (mPa·s) à 37 °C: 1,03.
pH: 5,0–7,0.

Indications/Possibilités d’emploi

Imagerie par résonance magnétique (IRM) du foie.

Posologie/Mode d’emploi

Poids corporel supérieur ou égal à 60 kg: 1,4 ml de Resovist (correspondant respectivement à 39,2 mg et 0,7 mmol de fer).
La solution prête à l’emploi s’administre par injection intraveineuse en bolus, par l’intermédiaire du filtre 5 µm joint. La voie intraveineuse doit ensuite être rincée avec du sérum physiologique stérile (10–20 ml) (voir «Remarques concernant la manipulation»).
Il est recommandé d’effectuer une visualisation dynamique avec une séquence pondérée en Tou T*, immédiatement après l’injection de Resovist en bolus.
La phase d’accumulation peut être visualisée 10 minutes après l’injection pendant au moins 8 heures, en utilisant des séquences pondérées en T, c.-à-d. un écho de spin Tconventionnel ou un Fast-Spin-Echo/Turbo-Spin-Echo (FSE/TSE).
Les informations diagnostiques sur la vascularisation intrahépatique peuvent être obtenues p.ex. par des séquences angiographiques de temps de vol (TOF) dans les 20 minutes suivant l’injection de Resovist.

Instructions d’emploi spéciales
Les nausées et les vomissements sont des effets secondaires connus pour tous les produits de contraste. Le patient doit rester à jeun 2 heures avant l’examen.
Respecter les règles de sécurité usuelles en matière d’imagerie par résonance magnétique, telles que l’exclusion de pacemakers et d’implants ferromagnétiques.
Resovist ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans, en raison des expériences encore limitées.

Contre-indications

Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l’un des excipients conformément la composition.

Mises en garde et précautions

Les procédés diagnostiques reliés à l’utilisation d’un produit de contraste doivent être effectués sous la surveillance d’un médecin formé à cet effet et familiarisé avec cette méthode d’examen.
Bien que Resovist contienne seulement du carboxydextran de faible poids moléculaire, la survenue de réactions allergiques/anaphylactoïdes ne peut être exclue (voir «Effets indésirables» et «Données préclinique»). Il faut tenir à sa disposition les médicaments et les instruments requis pour le traitement d’urgence (tels que sonde endotrachéale et respirateur).
Des réactions anaphylactoïdes ou d’hypersensibilité ont été observées après l’emploi de Resovist (voir «Effets indésirables»). Des réactions graves, y compris des états de choc anaphylactoïde/allergique, sont possibles. La plupart de ces réactions apparaissent en l’espace d’une heure après l’administration de Resovist. Des réactions cutanées tardives (après plusieurs heures, voire plusieurs jours) sont néanmoins possibles.
En cas de prédisposition connue dans l’anamnèse à des réactions allergiques, dont l’asthme, Resovist ne devra être utilisé qu’avec avoir soigneusement pesé les avantages et les risques.
En cas de dépôts accrus de fer dans l’organisme (p.ex. d’hémosidérose), il faudra tenir compte de la diminution de l’intensité du signal du foie qui est provoquée par la forte teneur en fer du foie. L’utilisation est donc déconseillée dans l’hémochromatose.
Il faut éviter les injections paraveineuses car elles risquent de provoquer des modifications pigmentaires cutanées de longue durée. Il faut donc toujours s’assurer de la position correcte de l’aiguille à l’aide de sérum physiologique stérile, avant d’injecter Resovist.
Aucune étude clinique sur l’efficacité et la sécurité n’a été effectuée chez les enfants et les adolescents. L’utilisation dans cette tranche d’âge, lorsqu’elle s’avère nécessaire, devra être prudente.

Interactions

Aucune connue à ce jour.

Grossesse/Allaitement

Les études expérimentales de reproduction chez l’animal n’ont pas montré de risque pour le foetus. On ne dispose d’aucune étude contrôlée chez la femme enceinte. L’utilisation de Resovist chez la femme enceinte commande donc de la prudence. On ne dispose pas de données quant à un passage éventuel du produit dans le lait maternel. Son utilisation est par conséquent déconseillée pendant la période d’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée. On tiendra compte de l’état général du patient ainsi que des effets indésirables (entre autres, des réactions tardives) possibles.

Effets indésirables

La plupart des effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée. Parmi plus de 1000 patients, les effets secondaires suivants ont été observés:

Symptômes généraux
Douleurs, asthénie et maux de dos: moins de 1% des cas.

Système cardio-vasculaire
Vasodilatation: moins de 2%, douleurs thoraciques: moins de 1%, hypertension et phlébite: moins de 0,1% des cas.

Appareil digestif
Nausées et vomissements: moins de 1% des cas.

Système nerveux
Paresthésies: moins de 2%, céphalées: moins de 1%, hypoesthésie, états anxieux, vertiges et crampes: moins de 0,1% des cas.

Organes des sens
Altérations du goût: moins de 1%, parosmie: moins de 0,1% des cas.

Appareil respiratoire
Dyspnée, toux accrue et rhinite: moins de 0,1% des cas.

Peau
Prurit, éruption: moins de 1%, eczéma et urticaire: moins de 0,1% des cas.

Irritations locales
Réactions au site d’injection: moins de 1% des cas.

Hypersensibilité
Moins de 1% des cas.
En relation avec la diminution de l’activité du facteur XI, on peut observer une légère hausse passagère du temps de céphaline, tandis que le temps de Quick reste inchangé.
Une élévation dose-dépendante de la sidérémie et de la ferritinémie a été observée après l’administration de Resovist, le pic ayant été atteint au bout de 24 heures. A l’inverse, la capacité totale de fixation du fer est restée inchangée.

Expérience post-marketing
Des réactions anaphylactoïdes/d’hypersensibilité ont été occasionnellement rapportées (fréquence <1:100, mais ≥1:1000) après l’emploi de Resovist.
Ces rapports comprennent le spectre clinique des signes et des symptômes en rapport avec des réactions d’origine allergique, y compris des manifestations cutanées, cardiovasculaires, gastro-intestinales et respiratoires. Des réactions cutanées ont été rapportées dans de rares cas (<1:1000) (voir «Mises en garde et précautions»). Rarement (<1:1000 des cas), des réactions rapides graves telles qu’un choc anaphylactique nécessitant des mesures d’urgence ont été rapportées.

Surdosage

La dose maximale étudiée chez l’homme, de 0,08 ml de Resovist (correspondant à 2,24 mg de Fe) par kg de poids corporel, a été bien tolérée.
Les résultats d’études expérimentales chez l’animal sur la toxicité aiguë ne révèlent pas de risque d’intoxication aiguë après l’utilisation de Resovist.
Resovist s’est avéré sûr jusqu’à une dose de 0,08 ml (correspondant à 2,24 mg de Fe) par kg chez les volontaires sains (environ 4 fois la dose diagnostique).

Thérapie
En cas de symptômes cliniques secondaires à un surdosage, il faut surveiller les fonctions vitales de l’organisme et instaurer un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: V08CB03
Resovist est un produit de contraste paramagnétique destiné à l’imagerie par résonance magnétique.
Resovist est une solution aqueuse stable de nanoparticules superparamagnétiques d’oxyde de fer qui sont enveloppées de carboxydextran. Les particules d’oxyde de fer enrobé ont une taille comparable à celle des grandes protéines biologiques.
Etant donné les propriétés superparamagnétiques de l’oxyde de fer, le produit de contraste entraîne un raccourcissement du temps de relaxation Tessentiellement et des effets minimes de susceptibilité (modifications du champ magnétique local). Ces deux effets provoquent une perte nette du signal à proximité de l’oxyde de fer surtout dans les séquences pondérées en Tet en T*. L’effet Tapparaît essentiellement après que Resovist a été phagocyté par le système réticulo-endothélial (SRE) (phase d’accumulation). Cet effet peut être utilisé à des fins diagnostiques 10 minutes après l’injection pendant une durée allant jusqu’à 8 heures. En outre, l’élévation de la «relaxivity» en Tde Resovist peut être utilisée pour obtenir des images dynamiques pendant la phase vasculaire immédiatement après l’injection, ainsi que lors de l’utilisation de l’angiographie par résonance magnétique (ARM) pour la visualisation des vaisseaux dans les 20 minutes suivant l’injection.

Pharmacocinétique

Après une administration intraveineuse unique, Resovist diffuse dans l’espace intravasculaire et disparaît rapidement du sang/plasma selon une courbe biphasique – après une résorption sélective par le système réticulo-endothélial (SRE) du foie et de la rate essentiellement. Le noyau d’oxyde de fer du férucarbotran est dégradé dans les cellules du SRE. Le fer qui y est contenu rentre dans le pool ferrique de l’organisme et subit le même sort que le fer normal présent à l’état biologique. L’élévation de la teneur totale en fer dans l’organisme est insignifiante (<2%) après l’administration de doses diagnostiques de Resovist (correspondant à 39,2 mg de Fe) et le pic de la sidérémie, qui se situe en général dans la fourchette de la normalité, est atteint 24 heures après l’injection.

Elimination
Dans des études cliniques (phase I), la demi-vie sérique du fer contenu dans Resovist a été de 0,257 ± 0,190 heures dans la phase initiale et de 4,36 ± 0,75 heures dans la phase terminale. Les demi-vies des phases initiales et terminales n’ont pas été significativement dose-dépendantes.
Dans des essais chez l’animal (rats), le carboxydextran a été éliminé rapidement essentiellement par voie rénale (>70%). Environ 20% du carboxydextran a présenté une distribution très similaire à celle du noyau d’oxyde de fer du férucarbotran. Ceci permet de conclure que cette proportion de carboxydextran s’accumule dans les organes qui contiennent le système réticulo-endothélial (SRE) (surtout le foie et la rate), sans se séparer du noyau de fer du Resovist. Comme le noyau d’oxyde de fer, le carboxydextran est éliminé de manière continue par le foie.

Données précliniques

Des études expérimentales portant sur l’administration intraveineuse unique ou répétée de Resovist à des animaux n’ont pas donné de résultats s’opposant à une utilisation du produit en médecine humaine.

Pouvoir mutagène et tumorigène
Des tests de mutagénicité in-vitro et in-vivo n’ont pas mis en évidence un quelconque pouvoir mutagène de Resovist.
D’autre part, des études de toxicité systémique avec suivi à long terme jusqu’à une année après administration unique et répétée à des rats et à des chiens n’ont pas mis en évidence de dommages dans les tissus à croissance rapide. Resovist n’étant généralement utilisé qu’une fois chez chaque patient, il n’y a pas lieu de craindre un risque tumoral pour l’humain; aussi n’a-t-on effectué aucune étude sur le pouvoir tumorigène de Resovist.

Toxicologie reproductive
Des études expérimentales examinant l’effet de Resovist sur la fertilité et sur le développement embryonnaire, foetal, pré- et postnatal n’ont pas révélé d’effets indésirables du produit dans les applications diagnostiques.

Tolérance locale et risque de sensibilisation par contact
Les études sur la tolérance locale ont montré que l’administration intravasculaire (intraveineuse, intra-artérielle) est bien tolérée localement, tandis que les injections paraveineuses, intramusculaires ou intracutanées ont provoqué de légères réactions inflammatoires focales au point d’injection.
En outre, on a montré qu’une injection paraveineuse peut conduire à une coloration durable au point d’injection, comparable à une pigmentation. Il convient par conséquent de s’en tenir strictement à l’administration intraveineuse chez l’humain (voir «Mises en garde et précautions»).
Des tests de maximisation chez le cobaye n’ont pas mis en évidence de potentiel de sensibilisation (par allergie de contact) pour Resovist.
Des réactions anaphylactiques (d’hypersensibilité) déclenchées par Resovist ont été observées chez des chiens sensibilisés au dextran. De telles réactions peuvent également se produire chez l’humain dans de rares cas (voir «Mises en garde et précautions»).

Remarques particulières

Resovist ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic
L’oxyde de fer entrant dans le métabolisme normal du fer, le dosage du métabolisme du fer devra se faire avec un recul suffisant après l’administration de Resovist (au moins 15 jours après l’application).

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Remarques concernant la manipulation
Quand le produit a reposé longtemps sans être utilisé, on observe parfois de légères altérations de la couleur (teinte foncée à brun moyen) qui disparaissent pendant l’utilisation normale.

Manipulation
Resovist est administré par l’intermédiaire d’un filtre de 5 µm joint à l’emballage avec une grosse aiguille (dimension recommandée: 18–20 Gauge) ou si nécessaire, par un cathéter déjà en place raccordé à une tubulure.
Avant d’administrer Resovist, il faut s’assurer de la bonne position de l’aiguille en injectant du sérum physiologique. Après l’injection de Resovist, il faut rincer la voie intraveineuse avec du sérum physiologique stérile. Un robinet à 3 voies sur la tubulure peut faciliter cette opération.
Les flacons contenant des produits de contraste ne sont pas destinés à des prélèvements multiples. Ne jamais percer le bouchon en caoutchouc plus d’une fois. Ne prélever Resovist dans la seringue qu’immédiatement avant son utilisation.
Ne retirer l’obturateur de la seringue pré-remplie qu’immédiatement avant l’injection.
Tout produit de contraste non utilisé lors d’une séance d’examen doit être jeté.

Numéro d’autorisation

55569 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Juillet 2004.