Composition

Principes actifs
Peginterferonum alfa-2a (interféron alfa-2a recombinant conjugué à du- [monométhoxy-polyéthylène glycol]et fabriqué par génie génétique dans Escherichia coli).
Excipients
Polysorbatum 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié) ; natrii acetas trihydricus ; natrii chloridum (correspond au total à 1,8 mg de sodium par seringue préremplie (0.5 ml)) ; acidum aceticum glaciale ; alcohol benzylicus (E1519) 5,0 mg par seringue préremplie ; aqua ad iniectabilia.

Indications/Possibilités d’emploi

Hépatite chronique B
Traitement de l’hépatite chronique B (HCB) chez l’adulte.
Les patients ne doivent pas présenter de décompensation hépatique et l’hépatite chronique B doit être attestée par des marqueurs sériques (augmentation des taux de transaminases, HBsAg, ADN du VHB). En règle générale, il convient que le diagnostic soit confirmé par un examen histologique. Des études ont démontré l’efficacité de Pegasys contre la forme HBeAg-positive et la forme HBeAg-négative de l’hépatite chronique B, ces études ayant également inclus des patients avec fibrose* de grade 3 ou 4 (voir « Mises en garde et précautions »).
* Fibrose évoluée ou cirrhose (score Metavir ou Knodell).
Hépatite chronique C
Traitement de l’hépatite chronique C (HCC) chez l’adulte.
Pegasys en association avec ou sans ribavirine et avec des médicaments anti-VHC à action directe (DAA) :
Pegasys est indiqué en association avec ou sans ribavirine et avec un médicament anti-VHC à action directe (DAA) autorisé, conformément aux indications et recommandations posologiques décrites dans l’information professionnelle correspondante pour le traitement de l’hépatite C chronique.
De plus amples indications concernant le dosage et le mode d’emploi ainsi que la sécurité et l’efficacité sont à vérifier dans l’information complète sur le médicament anti-VHC à action directe.
Pegasys en association avec la ribavirine :
Dans les situations où le recours à des DAA ne peut être envisagé, l'association de Pegasys et de ribavirine est indiquée chez les patients encore non traités ainsi que chez les patients n'ayant pas répondu à un traitement préalable à l'interféron alfa (pégylé ou non pégylé) seul ou en association avec la ribavirine. L’efficacité démontrée concerne également les patients HCV avec co-infection HIV cliniquement stable.
Chez les patients préalablement traités, l'intervalle entre la fin du traitement précédent et le nouveau traitement dans l'étude principale était d’au moins 12 semaines, et de plus d’une année en moyenne (voir « Propriétés/Effets »).
Les patients ne doivent pas présenter de décompensation hépatique et l’hépatite chronique C doit être attestée par des marqueurs sériques (anticorps anti-VHC, ARN du VHC). En règle générale, il convient que le diagnostic soit confirmé par un examen histologique.
Lorsque Pegasys est administré en association avec la ribavirine, il convient de consulter aussi l’information professionnelle sur la ribavirine.
Pegasys en monothérapie :
La monothérapie est essentiellement indiquée lorsque d’autres options thérapeutiques ne peuvent être envisagées. Elle n’a pas fait l’objet d’études chez des patients présentant des taux de transaminases normaux.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être exclusivement instauré par un médecin ayant l’expérience du traitement de l’hépatite B ou C. Les interférons peuvent entraîner une fatigue inhabituelle. Si le patient s’injecte lui-même le médicament, il convient de le faire avant le coucher.
Il convient également de tenir compte de l’information professionnelle des médicaments utilisés en association avec Pegasys.
Posologie usuelle
Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Hépatite chronique B
Le schéma posologique recommandé chez les patients atteints d’hépatite chronique B est de 180 μg de Pegasys une fois par semaine pendant 48 semaines, administrés par voie sous-cutanée au niveau de l’abdomen ou de la cuisse. Les données comparatives disponibles sur l’efficacité respective des doses de 90 µg et 180 µg de Pegasys sur une durée de 24 et 48 semaines chez des patients HBeAg-positifs montrent que la dose de 180 µg durant 48 semaines est le schéma thérapeutique le plus efficace par rapport aux autres groupes de traitement de cette étude (voir « Propriétés/Effets »). On ne dispose que de données limitées concernant une prolongation de la durée de traitement au-delà de 48 semaines chez des patients HBeAg-négatifs (principalement du génotype D) (voir « Propriétés/Effets »). L’association de Pegasys avec la lamivudine n’a entraîné aucun avantage par rapport à la monothérapie par Pegasys (voir « Propriétés/Effets »).
Hépatite chronique C
Lors de la monothérapie par Pegasys ou en cas d’association de Pegasys avec d’autres médicaments comme la ribavirine et/ou avec des médicaments antiviraux à action directe (DAA) (médicaments anti-VHC), la dose recommandée de Pegasys est de 180 μg par voie sous-cutanée une fois par semaine au niveau de l’abdomen ou de la cuisse.
Durée du traitement lors d’hépatite chronique C
La durée du traitement combiné de l’hépatite C chronique, en association avec la ribavirine, dépend du génotype viral.
Chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 et chez qui de l’ARN du VHC est détecté à la semaine 4, le traitement devrait être poursuivi pendant 48 semaines indépendamment de leur charge virale avant le traitement. Une durée de traitement de 24 semaines peut être envisagée chez les patients présentant une infection par le génotype 1 avec une faible charge virale (LVL) initiale (≥ 800'000 UI/ml), ou par le génotype 4, devenus négatifs pour l’ARN du VHC à la semaine 4 et qui le restent jusqu’à la semaine 24. Une durée globale de traitement de 24 semaines pourrait toutefois s’accompagner d’un risque de rechute plus élevé qu’après un traitement de 48 semaines. Chez ces patients, la décision concernant la durée de traitement devrait également prendre en considération la tolérance du traitement combiné ainsi que d’autres facteurs influençant le pronostic tels que l’importance de la fibrose. C’est avec encore davantage de prudence que la décision de raccourcir la durée de traitement devrait être envisagée lorsqu’il s’agit de patients infectés par un VHC de génotype 1 et à charge virale initiale élevée (HVL) (> 800'000 UI/ml), devenus négatifs pour l’ARN du VHC à la semaine 4 et qui le restent jusqu’à la semaine 24, car les données limitées actuellement disponibles suggèrent un retentissement négatif sur la réponse virologique durable (Sustained virologic response, SVR) (voir tableau 1 et « Efficacité clinique »).
Les patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3, et chez qui l’ARN du VHC est encore détectable après 4 semaines, devraient être traités pendant 24 semaines, indépendamment de leur charge virale avant le traitement. Une durée de traitement de 16 semaines peut être envisagée chez des patients sélectionnés avec infection par le génotype 2 ou 3 ayant présenté une faible charge virale initiale et devenus négatifs pour l’ARN du VHC après 4 semaines de traitement. Il est cependant possible que le taux de récidive après 16 semaines de traitement soit plus élevé qu’après 24 semaines de traitement (voir « Efficacité clinique »). Chez ces patients, il convient de prendre en compte la tolérance envers le traitement combiné ainsi que d’autres facteurs influençant le pronostic, tels que le degré de sévérité de la fibrose hépatique, lorsqu’il est envisagé de ne pas suivre la durée standard de traitement. Chez les patients avec infection par les génotypes 2 ou 3, à charge virale initiale élevée et devenus ARN-VHC-négatifs après 4 semaines, la prudence est particulièrement de mise lorsqu’il est envisagé de raccourcir la durée de traitement car cela pourrait affecter considérablement la réponse virologique durable (voir « Efficacité clinique »).
On dispose de très peu de données concernant les patients infectés par un VHC de génotype 5 ou 6 ; c’est la raison pour laquelle un traitement combiné avec 1’000/1’200 mg de ribavirine pendant une durée de 48 semaines est recommandé.
Tableau 1:Recommandations posologiques pour le traitement combiné chez les patients atteints d’hépatite C

* RVR = rapid viral response (réponse virologique rapide) ARN-HCV non détectable à la semaine 4 et ARN-HCV non détectable à la semaine 24 ;
** RVR = rapid viral response (réponse virologique rapide) ARN-HCV devenu négatif en l’espace de 4 semaines ;
LVL = ≤ 800'000 UI/ml ; HVL = > 800’000 UI/ml.
Ancien échec thérapeutique lors d'hépatite C chronique
La dose recommandée de Pegasys en association avec la ribavirine est de 180 μg une fois par semaine, au moyen d'une injection sous-cutanée, dans l’abdomen ou la cuisse. La ribavirine devrait être prise au cours des repas. Les patients présentant un poids corporel < 75 kg reçoivent 1’000 mg et les patients avec un poids corporel ≥ 75 kg reçoivent 1’200 mg de ribavirine. La durée thérapeutique recommandée est de 72 semaines chez les patients présentant le génotype 1 ou 4 et de 48 semaines chez ceux du génotype 2 ou 3.
La durée recommandée de la monothérapie par Pegasys est de 48 semaines, indépendamment du génotype viral.
Co-infection à VHC et à VIH
La posologie recommandée de Pegasys – utilisé seul ou en association avec 800 mg de ribavirine – est de 180 μg par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant 48 semaines, indépendamment du génotype viral. Aucune étude n’a porté sur l’innocuité et l’efficacité d’un traitement combiné avec la ribavirine administrée à des doses supérieures à 800 mg par jour ni sur une durée de traitement inférieure à 48 semaines.
Prévisibilité de la réponse thérapeutique
Patients non préalablement traités (naïfs)
Chez les patients avec VHC de génotype 1 ne répondant pas au traitement par Pegasys, administré en monothérapie ou en association avec la ribavirine, en l’espace de 12 semaines (pas de baisse du taux d’ARN du VHC au-dessous de 50 UI/ml [soit 100 copies/ml] ou de baisse au moins équivalente au facteur 100 [2 log10] par rapport à la valeur initiale), l’arrêt du traitement doit être envisagé.
Sur 96 patients avec VHC de génotype 2 ou 3, 93 répondaient au traitement après 12 semaines. Chez les patients sous traitement par Pegasys n’ayant pas présenté de réponse virologique précoce au cours des 12 premières semaines de traitement, les perspectives de réponse virologique durable lors de la poursuite du traitement étaient très limitées (< 5 %) (voir tableau 2).
Tableau 2:Evaluation pronostique de la réponse virologique après 12 semaines de traitement associé selon le schéma posologique recommandé

Un pronostic défavorable comparable d’une réponse virologique précoce en l’espace de 12 semaines a été constaté chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH ayant été traités par Pegasys utilisé seul ou en association avec la ribavirine (respectivement 100 % [130/130] et 98 % [83/85]). Un pronostic favorable a été constaté chez 45 % (50/110) des patients co-infectés VHC-VIH de génotype 1 et chez 70 % (59/84) des patients co-infectés VHC-VIH de génotype 2/3 ayant reçu le traitement combiné.
Patients anciennement non-répondeurs
Chez d'anciens non-répondeurs, que ne répondent pas en l'espace de 12 semaines à un traitement combiné Pegasys/ribavirine, il convient d'envisager l'arrêt du traitement.
Chez les patients non-répondeurs, traités à nouveau pendant 48 (génotype 2 et 3) ou 72 semaines (génotype 1 et 4) dans le cadre de l'étude clinique, il a été démontré que la suppression virale (ARN du VHC non détectable, défini par un ARN du VHC < 50 UI/ml) après 12 semaines était prédictive d’une réponse virologique durable. La valeur prédictive négative de la suppression virale à 12 semaines pour un traitement de 48 et 72 semaines est de 96% (363/380) et de 96 % (324/339). La valeur prédictive positive pour un traitement de 48 et 72 semaines est de 35 % (20/57) et 57 % (57/100).
Arrêt du traitement
Un arrêt de traitement est recommandé après 12 semaines lorsqu’une réduction d’au moins 2 log10 par rapport à la valeur de départ ou le résultat « ARN-HCV non détectable » (voir « prévisibilité de la réponse thérapeutique ») n’est pas obtenu. Le traitement doit également être arrêté lorsque les patients n’ont pas atteint le résultat « ARN-HCV non détectable » à 24 semaines.
Ajustement de la posologie ou arrêt du traitement du fait d’effets indésirables / d’interactions
Troubles généraux
Si une adaptation de la posologie s’avère nécessaire par suite d’effets indésirables modérés à sévères (signes cliniques ou biologiques), une première baisse à 135 μg est en général suffisante. Dans quelques cas, toutefois, il est nécessaire de réduire la dose à 90 ou 45 μg. Si les effets indésirables régressent, on peut envisager de réaugmenter la posologie jusqu’à la dose initiale (voir « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
Formule sanguine (voir aussi tableau 3)
Une diminution de la dose est recommandée lorsque le nombre de neutrophiles devient inférieur à 750/mm3. Chez les patients dont le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est inférieur à 500 cellules/mm3, le traitement doit être arrêté jusqu’à ce que le NAN soit remonté à plus de 1’000 cellules/mm3. Le traitement peut alors être réinstauré, d’abord à raison de 90 μg de Pegasys, et la numération des neutrophiles doit être surveillée.
Une réduction de la dose à 90 μg est recommandée lorsque le nombre de thrombocytes baisse au-dessous de 50’000/mm3. Lorsque la numération thrombocytaire devient inférieure à 25’000/mm3, il est recommandé d’arrêter le traitement.
Pour maîtriser une anémie due au traitement de l’hépatite C, il est notamment recommandé de procéder de la manière suivante: réduire la dose de ribavirine à 600 mg/jour (200 mg le matin et 400 mg le soir) en présence de l’une des situations suivantes: (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse du taux d’hémoglobine à < 10 g/dl et ≥ 8,5 g/dl ou (2) un patient avec maladie cardiovasculaire stable présente une baisse du taux d’hémoglobine de ≥ 2 g/dl sur quatre semaines à un moment quelconque du traitement. Un retour à la posologie initiale n’est pas recommandé. L’administration de ribavirine doit être arrêtée en présence de l’une des situations suivantes : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse attestée du taux d’hémoglobine à < 8,5 g/dl ou (2) un patient avec maladie cardiovasculaire stable conserve un taux d’hémoglobine < 12 g/dl malgré une réduction de la dose sur quatre semaines. En cas de retour à des valeurs normales, le traitement par la ribavirine peut être repris à raison de 600 mg/jour, puis être porté – selon l’appréciation du médecin traitant – à 800 mg/jour. Toutefois, un retour à la posologie initiale n’est pas recommandé.
Tableau 3:Modification de la posologie en cas d’effets indésirables (pour de plus amples explications, voir le texte ci-dessus)

En cas d’intolérance à la ribavirine, continuer d’administrer Pegasys en monothérapie (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Lorsque Pegasys est administré en association avec la ribavirine, consulter également l’information professionnelle sur la ribavirine en ce qui concerne l’adaptation de la dose pour cause d’effets indésirables.
Fonction hépatique
Lors d’hépatite chronique, il est fréquent que les valeurs pathologiques des tests de la fonction hépatique varient. Comme avec d’autres interférons alfa, des augmentations des taux d’ALAT, au-delà de la valeur initiale, ont été observées lors de traitement par Pegasys, même lors d’amélioration du bilan virologique. En cas d’augmentation progressive du taux d’ALAT au-delà de la valeur initiale chez des patients avec hépatite C, il convient, dans un premier temps, de ramener la dose à 135 μg. Si les taux d’ALAT continuent d’augmenter ou si l’on observe simultanément des concentrations accrues de bilirubine ou une décompensation hépatique, le traitement doit être arrêté (voir « Mises en garde et précautions »).
Chez les patients souffrant d’hépatite chronique B, il n’est pas rare que les taux d’ALAT atteignent temporairement des valeurs plus de dix fois supérieures à la limite supérieure de la plage de valeurs normales. De tels pics peuvent être un indice de clairance immunologique (séroconversion). Lors de la suite du traitement, un contrôle plus fréquent de la fonction hépatique doit être envisagé pendant les épisodes avec taux d’ALAT élevés. En cas de diminution de la dose de Pegasys ou d’interruption temporaire du traitement, il est possible de reprendre le schéma posologique habituel une fois que les taux d’ALAT sont redevenus normaux (voir « Mises en garde et précautions »).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il a été montré que Pegasys est efficace et sûr d’emploi chez des patients avec cirrhose compensée (p.ex. groupe A de la classification Child-Pugh). Pegasys n’a pas été étudié chez des patients avec cirrhose décompensée (p.ex. groupe B/C de la classification Child-Pugh ou hémorragie de varices œsophagiennes) (voir « Contre-indications »).
La classification Child-Pugh répartit les patients dans les groupes A, B et C – trouble hépatique léger, modéré ou sévère –, correspondant respectivement à un score compris entre 5 et 6, 7 et 9 ou 10 et 15.
Evaluation modifiée

* Classification selon Trey, Burns et Saunders (1996).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère, une dose réduite de 135 µg de Pegasys une fois par semaine est recommandée.
Chez les patients adultes ayant une affection rénale au stade terminal, une dose initiale de 135 μg une fois par semaine doit être administrée (voir « Cinétique pour certains groupes de patients »).
Les patients devront être surveillés au cours du traitement indépendamment de leur dose de départ ou de leur degré d’insuffisance rénale. La posologie de Pegasys sera réduite de manière appropriée en cas d’apparition d’effets indésirables (voir « Propriétés/Effets » et « Efficacité clinique »).
Chez les insuffisants rénaux au stade terminal, hémodialysés, la clairance de Pegasys est réduite de 25% à 45%, et une dose de 135 μg entraîne, lors de la première administration, une exposition au produit similaire à celle résultant de l’administration d’une dose de 180 μg à des patients dont la fonction rénale est normale.
Chez de tels patients, il est recommandé d’instaurer le traitement par Pegasys avec prudence et sous étroite surveillance ; en cas d’effets indésirables, il convient de réduire la dose en conséquence.
Lors de traitement combiné par Pegasys et ribavirine, il convient de respecter scrupuleusement l’information professionnelle sur la ribavirine.
Enfants et adolescents
Chez les patients de moins de 18 ans, l’innocuité et l’efficacité de Pegasys ne sont pas établies à ce jour.
Mode d’administration
Administration sous-cutanée.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif, aux interférons alfa ou à l’un des excipients conformément à la composition
·Hépatite chronique auto-immune
·Trouble grave de la fonction hépatique ou cirrhose hépatique décompensée
·L’instauration d’un traitement par Pegasys est contre-indiquée chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH qui présentent une cirrhose hépatique et un score Child-Pugh supérieur à 5, à moins que ce score accru soit la conséquence d’une hyperbilirubinémie indirecte induite par des médicaments tels que l’atazanavir ou l'indinavir et que tous les autres scores entrant dans la classification Child-Pugh soient égaux à 1
·Nouveau-nés et petits enfants jusqu’à 3 ans, étant donné que le médicament contient de l’alcool benzylique
·Cardiopathie sévère dans l’anamnèse, y compris cardiopathie instable on non contrôlée au cours des 6 derniers mois (voir « Mises en garde et précautions »)
·Maladie psychiatrique sévère, ancienne ou en cours, en particulier dépression
·Grossesse et allaitement
En raison de l’utilisation de ribavirine, l’association Pegasys/ribavirine ne peut être utilisée chez la femme enceinte (veuillez tenir compte de la rubrique « Grossesse/Allaitement »).
Lorsque Pegasys est administré en association avec la ribavirine, consulter également l’information professionnelle sur la ribavirine en ce qui concerne les contre-indications.
Lorsque Pegasys est utilisé en association à d’autres médicaments anti-VHC à action directe (DAA), il convient de consulter les informations professionnelles complètes sur les médicaments anti-VHC en question.

Mises en garde et précautions

Bilan psychiatrique et système nerveux central (SNC)
Un traitement par des interférons, y compris Pegasys, peut entraîner de graves effets indésirables sur le plan psychiatrique. Dépressions, idées suicidaires et suicide, comportement agressif, parfois dirigé contre des tiers, tendances agressives envers autrui (pensées meurtrières) et confusion mentale ont été observés chez des patients avec ou sans antécédents psychiatriques. La prudence est donc de rigueur lorsque Pegasys est utilisé chez des patients ayant déjà souffert de dépression, et les signes d’une telle pathologie doivent être recherchés chez tous les malades. Avant l’instauration d’un traitement par Pegasys, tous les patients doivent être avertis par le médecin de la survenue possible d’une dépression et être invités à signaler immédiatement tout symptôme de dépression. Dans les cas graves, une interruption du traitement doit être envisagée et le patient doit bénéficier d’un traitement psychiatrique (voir « Effets indésirables »).
Soyez prudents et surveillez les signes de dépression lorsque vous administrez Pegasys à des patients pédiatriques présentant une anamnèse de troubles psychiatriques antérieurs ou actuels.
Appareil cardiovasculaire
Hypertension, arythmies supraventriclaires, douleurs thoraciques et infarctus du myocarde ont été évoqués dans le cadre d’un traitement par des interférons alfa.
Etant donné que des cardiopathies peuvent s’aggraver sous l’effet d’une anémie induite par la ribavirine, Pegasys et la ribavirine doivent être utilisés avec prudence chez les patients avec cardiopathie préexistante sévère ou instable. Les patients doivent être examinés avant le traitement et faire l’objet d’une surveillance appropriée pendant ce dernier. En cas de détérioration du bilan cardiovasculaire, le traitement par la ribavirine doit être interrompu ou arrêté (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Il est recommandé de pratiquer, avant l’instauration du traitement, un électrocardiogramme chez les patients avec cardiopathie préexistante.
Fonction hépatique
Si des signes de décompensation hépatique apparaissent en cours de traitement, il convient de surveiller étroitement le patient et d’envisager l’arrêt du traitement par Pegasys.
Hépatite C
Comme avec d’autres interférons alfa, une augmentation du taux d’ALAT au-delà de la valeur initiale a été observée lors de traitement par Pegasys, même lors d’amélioration du bilan virologique. En cas d’augmentation progressive et cliniquement significative du taux d’ALAT ou d’augmentation du taux de bilirubine malgré une diminution de la dose, le traitement doit être arrêté (voir « Effets indésirables »).
Hépatite B
Lors d’hépatite chronique B, il n’est pas rare d’observer une exacerbation de la maladie pendant le traitement, alors que ce n’est pas le cas lors d’hépatite chronique C. Cette exacerbation se manifeste par une augmentation temporaire et potentiellement importante du taux sérique d’ALAT. Dans le cadre d’études cliniques sur Pegasys dans le traitement de l’infection à VHB, des augmentations soudaines des taux de transaminases sont allées de pair avec de légères modifications d’autres valeurs hépatiques, mais aucun signe de décompensation hépatique n'a été observé. Chez environ la moitié des patients dont les taux de transaminases ont augmenté jusqu’à atteindre plus de dix fois la valeur supérieure de la plage de valeurs normales, la dose de Pegasys a été diminuée ou le traitement a été temporairement interrompu, et ce jusqu'à ce que les taux de transaminases soient revenus aux valeurs initiales. Chez les autres patients, le traitement a été poursuivi. Un contrôle plus fréquent de la fonction hépatique a été préconisé dans tous les cas.
Insuffisance rénale
Voir « Posologie/Mode d’emploi ».
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité, graves et aiguës (urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie, p.ex.) ont été observées chez de rares patients traités par des interférons alfa. Dans de tels cas, le traitement doit être arrêté et un traitement médical approprié doit être immédiatement instauré. Des exanthèmes transitoires ne nécessitent pas d’interruption du traitement.
Maladies auto-immunes
Des exacerbations de maladies auto-immunes ont été observées lors de traitement par des interférons alfa ; Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie auto-immune.
Formule sanguine
La prudence est de rigueur lorsque Pegasys doit être administré à des patients dont les valeurs hématologiques initiales sont les suivantes : < 1’500 neutrophiles/mm3, < 75’000 thrombocytes/mm3 ou taux d’hémoglobine < 10 g/dl (anémie).
Une surveillance régulière des paramètres hématologiques est recommandée avant et pendant le traitement.
Fièvre
Une fièvre, associée à des symptômes pseudogrippaux, est signalée fréquemment lors de traitement par les interférons ; en cas de fièvre persistante, d’autres causes ne peuvent toutefois être exclues, en particulier chez les patients avec neutropénie. Des infections sévères (bactéries, virus, champignons) ont été signalées sous traitement par des interférons alfa, y compris Pegasys. Dans un tel cas, un traitement par des anti-infectieux doit être instauré immédiatement et l’arrêt du traitement par l’interféron doit être envisagé.
Altérations oculaires
Dans de rares cas, des troubles ophtalmologiques tels qu’hémorragies rétiniennes, exsudats cotonneux, œdèmes papillaires, neuropathie optique ou oblitérations des artères ou des veines rétiniennes, pouvant entraîner une perte de la capacité visuelle, ont été observés après traitement par des interférons alfa. Un examen de vue est recommandé au début du traitement. Chaque patient signalant une diminution de l’acuité ou du champ visuels doit faire l’objet d’examens ophtalmologiques réguliers. Etant donné que de telles manifestations peuvent également survenir en relation avec d’autres tableaux cliniques, il est recommandé que les patients souffrant de diabète sucré ou d’hypertension fassent régulièrement examiner leurs yeux pendant le traitement par Pegasys.
Le traitement par Pegasys doit être interrompu chez les patients chez lesquels des affections oculaires se développent ou s’aggravent.
Altérations pulmonaires
Comme c’est le cas avec d’autres interférons alfa, des troubles pulmonaires pouvant être mortels tels que dyspnée, infiltrat pulmonaire, pneumonie, pneumopathie, hypertension artérielle pulmonaire, ont été décrits lors du traitement par Pegasys. Une surveillance étroite s’impose donc chez les patients présentant des troubles respiratoires et le traitement par interféron doit être interrompu si nécessaire.
En cas d’infiltrats ou de troubles de la fonction pulmonaire attestés, persistants ou non élucidés, le traitement doit être arrêté.
Patients de moins de 18 ans
Pegasys n’a pas été suffisamment étudié chez les patients de moins de 18 ans.
Autres
Dans de rares cas, l’administration d’interférons alfa entraîne une exacerbation ou l’apparition d’un psoriasis. En cas de psoriasis préexistant, Pegasys doit être utilisé avec prudence. La survenue ou l’aggravation de lésions psoriasiques impose l’arrêt du traitement.
Pendant le traitement par Pegasys, il convient de renoncer à l’alcool ou de limiter sa consommation à 20 g par jour au maximum.
Un risque accru de développement de neuropathies périphériques a été observé chez des patients atteints d’hépatite B chronique traités par une association de telbivudine et d’interféron alfa-2a pégylé (voir « Interactions »). C’est pourquoi l’emploi de cette association est actuellement déconseillé.
Transplantation
La sécurité et l’efficacité d’un traitement par Pegasys et ribavirine n’ont pas été déterminées chez les patients ayant subi une transplantation du foie ou d’autres organes. Comme avec d’autres interférons alfa, des rejets de greffes hépatiques et rénales ont été rapportés sous Pegasys seul ou en association avec ribavirine.
Patients co-infectés par le VHC et le VIH
Les patients présentant une co-infection à VHC et VIH et recevant un traitement antirétroviral à haute dose (HAART) peuvent courir un risque accru de développer une lactacidose. La prudence est donc de rigueur lors de l’administration de Pegasys et de ribavirine dans le cadre d’un traitement HAART (voir l’information professionnelle sur la ribavirine). Les patients co-infectés par le VHC et le VIH présentant une cirrhose évoluée et recevant un traitement HAART peuvent courir un risque accru de développer une décompensation hépatique, éventuellement à issue fatale, lors de traitement par interféron alfa, y compris Pegasys, avec ou sans ribavirine. Les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés durant le traitement pour détecter d'éventuels signes et/ou symptômes de décompensation hépatique (par ex. ascite, encéphalopathie, hémorragie sur varices, troubles de la fonction de synthèse du foie, score Child-Pugh > 6) (voir « Contre-indications »). Le score Child-Pugh peut être influencé par des facteurs liés à un traitement médicamenteux (hyperbilirubinémie indirecte induite par des substances telles que l’atazanavir et l’indinavir) et n’est pas forcément l’expression d’une décompensation hépatique. Le traitement sera interrompu chez les patients ayant un score Child-Pugh > 6 non lié à une hyperbilirubinémie indirecte.
Hépatite chronique C chez des patients présentant des taux de transaminases normaux
L’efficacité de Pegasys chez des patients présentant des taux de transaminases normaux est mesurée à l’aune de la réponse virologique durable (ARN du VHC < 50 UI/ml 24 semaines après la fin du traitement), marqueur de substitution. Chez de tels patients, il convient d’évaluer au cas par cas le bénéfice thérapeutique par rapport à la détérioration de la qualité de vie et aux risques encourus (voir « Effets indésirables »).
Croissance et développement (patients pédiatriques)
Chez les patients âgés de 5 à 17 ans ayant reçu jusqu’à 48 semaines de traitement par Pegasys associé à la ribavirine, une perte de poids et des retards de croissance étaient fréquents.
Deux ans après l’arrêt du traitement, 16% des patients pédiatriques présentaient une diminution d’au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de poids initiale et 11% une diminution d’au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de taille initiale. Les données de 38 patients provenant de la période de suivi à long terme sur 5 à 6 ans suggèrent que la perte de poids et les retards de croissance peuvent être compensés chez une grande partie des patients et qu’un traitement par Pegasys n’est probablement pas associé à une inhibition durable de la croissance chez les enfants.
Tests de laboratoire
Avant un traitement par Pegasys, il est recommandé d’effectuer une numération/formule sanguine et de relever les paramètres biochimiques chez chaque patient.
Le traitement peut être instauré sur la base des valeurs initiales suivantes :
Thrombocytes : ≥ 90’000/mm3.
Nombre absolu de neutrophiles : ≥ 1500/mm3.
Hormone thyréotrope (thyroid stimulating hormone, TSH) et T4 : domaine normal ou fonction thyroïdienne suffisamment contrôlée.
Chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH, les valeurs suivantes peuvent également servir de lignes directrices :
-Nombre de cellules CD4+ ≥ 200/μl, indépendamment du taux d’ARN du VIH1 ou
nombre de cellules CD4+ ≥ 100/μl, mais < 200/μl, et taux d’ARN du VIH1 < 5’000 copies/ml déterminé à l’aide du test Amplicor HIV-1 Monitor, v.1.5.
Des tests sanguins doivent être effectués deux et quatre semaines et des tests biochimiques quatre semaines après le début du traitement. Des tests supplémentaires auront lieu à intervalles réguliers au fil du traitement (au moins toutes les 4 semaines).
Pendant les essais cliniques, une diminution du nombre de leucocytes et du nombre absolu de neutrophiles a été observée sous traitement par Pegasys, le plus souvent au cours des deux premières semaines (voir « Effets indésirables »). Passé ce délai, de nouvelles diminutions ont été rares.
Au cours des essais cliniques sur Pegasys, la baisse du nombre absolu de neutrophiles s’est avérée réversible après diminution de la dose ou arrêt du traitement.
Le traitement par Pegasys a été associé à une diminution de la numération thrombocytaire, laquelle a retrouvé ses valeurs d’avant traitement au cours de la phase de suivi post-thérapeutique. Dans quelques cas, une modification de la dose peut s’avérer nécessaire (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Au cours des études cliniques, une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) a été observée chez 15% des patients traités par 180 μg de Pegasys et 1’000/1’200 mg de ribavirine pendant 48 semaines, et chez 3% des patients traités par 180 μg de Pegasys et 800 μg de ribavirine pendant 24 semaines (voir « Effets indésirables »). La baisse maximale du taux d’hémoglobine est généralement survenue au cours des 4 semaines suivant le début du traitement par la ribavirine.
L’apparition d’une pancytopénie (diminution nette du nombre de cellules sanguines de la lignée rouge, des neutrophiles et des plaquettes,) ainsi qu’une dépression de la moelle osseuse au cours des 3 à 7 semaines suivant l’utilisation simultanée de ribavirine et d’azathioprine a été rapportée dans la littérature. Cette myélotoxicité était réversible dans les 4 à 6 semaines après l’arrêt du traitement antiviral HCV et de l’azathioprine associée et n’est pas réapparue lors de la reprise d’un des deux traitements utilisé seul (voir « Interactions »).
En cas de dégradation quelconque du bilan cardiovasculaire, le traitement par la ribavirine doit être interrompu ou arrêté (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
L'association de Pegasys et de ribavirine lors d'hépatite C chronique chez les patients n'ayant pas répondu à un traitement préalable n'a pas été suffisamment étudiée chez les patients ayant interrompu un traitement antérieur en raison d'effets indésirables hématologiques. Avant le traitement de tels patients, le médecin devrait peser soigneusement les risques et les bénéfices d’un nouveau traitement.
Comme avec d’autres interférons, la prudence est de rigueur lorsque Pegasys est administré en association avec d’autres substances potentiellement myélosuppressives.
Lors de traitement par des interférons alfa, notamment avec Pegasys, des troubles de la fonction thyroïdienne ou une aggravation de troubles thyroïdiens ont été décrits. Avant d’administrer Pegasys pour traiter une hépatite chronique, il convient de déterminer les valeurs de l’hormone thyréotrope (TSH). Lorsque les valeurs de la TSH peuvent être maintenues dans le domaine de la normale par voie médicamenteuse, le traitement par Pegasys peut commencer. En cours de traitement, il est recommandé de déterminer les valeurs de la TSH si le patient présente les signes cliniques d’un dysfonctionnement thyroïdien éventuel. En présence d’un tel dysfonctionnement, le traitement par Pegasys peut être poursuivi si les valeurs de la TSH peuvent être maintenues dans le domaine normal par voie médicamenteuse.
Des cas d’hyperglycémie, d’hypoglycémie et de diabète sucré ont été observés chez des patients traités par des interférons alfa. Les patients chez lesquels ces événements indésirables ne peuvent être maîtrisés efficacement par voie médicamenteuse ne doivent recevoir Pegasys ni en monothérapie ni en association avec la ribavirine. Les patients chez lesquels ces manifestations apparaissent pendant le traitement et ne peuvent être maîtrisées par voie médicamenteuse doivent arrêter le traitement par Pegasys, qu'il soit administré seul ou en association avec la ribavirine.
Lorsque Pegasys est utilisé en association à d’autres médicaments anti-VHC à action directe (DAA), il convient de consulter les informations professionnelles complètes sur les médicaments anti-VHC en question.
Utilisation de peginterféron à titre de monothérapie d'entretien à long terme (utilisation non autorisée)
Lors d’une étude américaine contrôlée randomisée (HALT-C) avec des patients atteints de VHC non répondeurs et différents degrés de fibrose, chez lesquels un traitement à 90 µg par semaine à Pegasys sous forme de monothérapie a été suivi durant 3,5 ans, aucune diminution significative de la vitesse de la progression des fibroses ou des événements cliniques associés n'a été constatée.
La prudence est de rigueur lors du passage du traitement à une autre forme pharmaceutique et/ou à un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit être contrôlé de manière adéquate.
Ce médicament contient de l’alcool benzylique. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue préremplie (0,5 ml), c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Données in vivo
L’administration de 180 μg de Pegasys une fois par semaine pendant quatre semaines à des sujets masculins en bonne santé n’a eu aucun retentissement sur la pharmacocinétique de la méphénytoïne (CYP 2C19), de la dapsone (CYP 3A4), de la débrisoquine (CYP 2D6) ou du tolbutamide (CYP 2C9). En conséquence, Pegasys est sans importance pour les activités métaboliques in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P 450.
Dans la même étude, une augmentation de 25% de l’AUC de la théophylline (marqueur de l’activité du cytochrome P450 1A2) a été observée, ce qui traduit une inhibition modérée de ce cytochrome par le peginterféron alfa-2a. Les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées et sa posologie adaptée chez les patients recevant à la fois de la théophylline et Pegasys. Il faut s’attendre à une interaction maximale entre la théophylline et Pegasys après quatre semaines de traitement par Pegasys.
Il a été observé que les interférons peuvent accentuer les effets neurotoxiques, hématotoxiques et cardiotoxiques de médicaments administrés antérieurement ou simultanément. De ce fait, on ne peut exclure que des interactions semblables interviennent avec le peginterféron alfa-2a.
Les résultats d’analyses pharmacocinétiques menées dans le cadre d’études de phase III n’ont fait apparaître aucune interaction entre Pegasys et la lamivudine lors d’hépatite chronique B ni entre Pegasys et la ribavirine lors d’hépatite chronique C.
Dans une étude pharmacocinétique menée chez 24 patients infectés par le VHC recevant simultanément un traitement d’entretien par la méthadone (dose moyenne de 95 mg, plage de valeurs comprise entre 30 mg et 150 mg), la concentration moyenne de méthadone était 10 à 15% plus élevée pendant les quatre semaines de traitement (administration s.c. de 180 μg de Pegasys une fois par semaine) qu’avant le traitement par Pegasys. L’importance clinique de ce résultat n’est pas connue ; il convient toutefois de surveiller les effets indésirables de la méthadone chez les patients concernés.
Patients co-infectés par le VHC et le VIH
Aucun indice d’interaction médicamenteuse n’a été constaté chez 47 patients co-infectés par le VHC et le VIH inclus dans une sous-étude pharmacocinétique de 12 semaines destinée à déterminer l’influence de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou stavudine). L’administration concomitante d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse n’a pas semblé influer sur l’exposition plasmatique à la ribavirine.
Autres interactions
L’administration simultanée de ribavirine et de didanosine n’est pas recommandée. L’exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (5’-didésoxyadénosine triphosphate) augmente lorsque la didanosine est prise en même temps que la ribavirine. Des cas de défaillance hépatique à issue fatale, de neuropathie périphérique, de pancréatite et d’hyperlactatémie/de lactacidose symptomatique ont été signalés lors de l’utilisation de ribavirine.
Un essai clinique qui n’a pas été mené par Roche, portant sur l’association d’une dose quotidienne de 600 mg de telbivudine et d’une dose hebdomadaire de 180 µg d’interféron alfa-2a pégylé administrée par voie sous-cutanée, indique que cette association est corrélée à un risque accru de survenue de neuropathies périphériques. On ne connaît pas le mécanisme à l’origine de ces événements. Un tel risque accru ne peut être exclu pour d’autres interférons (pégylés ou standard). De plus, rien ne prouve à l’heure actuelle que l’association telbivudine + interféron alfa (pégylé ou standard) apporte un bénéfice réel.
Azathioprine : en raison de son action inhibitrice sur l’inosinemonophophate déshydrogénase, la ribavirine peut entraver le métabolisme de l’azathioprine et induire une possible accumulation de 6méthylthioinosine-monophosphate (6-MTIMP), ce qui a été corrélé à la myélotoxicité chez les patients traités par azathioprine. L’utilisation de peginterféron alfa-2a et de ribavirine en même temps que l’azathioprine doit être évitée.
Dans des cas isolés où l’intérêt de l’administration simultanée de ribavirine et d’azathioprine justifie le risque potentiel, une surveillance hématologique étroite à la recherche de myélotoxicité est recommandée pendant la prise associée d’azathioprine. En cas d’apparition de tels signes, le traitement par ces médicaments doit être arrêté (voir « Mises en garde et précautions »).

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n’existe pas de données relatives à l’utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont fait apparaître une toxicité sur la reproduction (voir « Données précliniques ») et le risque encouru par l’homme est inconnu. Pegasys ne doit pas être administré pendant la grossesse (voir « Propriétés/Effets », « Données précliniques » et « Contre-indications »).
Pendant toute la durée du traitement par Pegasys, les patients doivent adopter des mesures de contraception efficaces.
Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été mis en évidence chez toutes les espèces animales ayant été exposées à la ribavirine. Un traitement par la ribavirine est donc contre-indiqué chez la femme enceinte ainsi que chez le partenaire masculin d’une femme enceinte. Chez les femmes ainsi que chez les partenaires féminines d’hommes traités par la ribavirine, une extrême prudence est de rigueur afin de prévenir toute grossesse. Le traitement par ribavirine ne doit pas être initié avant d’avoir effectué un test de grossesse juste avant le début du traitement, celui-ci devant s’avérer négatif.
Chaque méthode contraceptive peut échouer. Aussi est-il extrêmement important que les femmes en âge de procréer ainsi que leurs partenaires utilisent simultanément deux méthodes de contraception fiables, tant pendant le traitement qu’au cours des six mois suivant l’arrêt de ce dernier.
Lors de traitement associé par Pegasys/ribavirine, consulter également l’information professionnelle sur la ribavirine (en particulier les chapitres « Contre-indications », « Mises en garde et précautions » ainsi que « Grossesse/Allaitement »).
Allaitement
On ignore si Pegasys ou l’un de ses composants passe dans le lait maternel. Il importe donc de décider, en fonction du bénéfice thérapeutique attendu chez la mère, si l’allaitement doit être interrompu ou le traitement arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée, relative aux répercussions sur l’aptitude à conduire un véhicule et à commander des machines. Prendre garde aux effets indésirables de Pegasys. Les patients avec étourdissements, confusion mentale, somnolence et fatigue doivent être invités à ne pas conduire et à ne pas commander de machines.

Effets indésirables

Expérience acquise lors des essais cliniques
La fréquence et l’intensité des effets indésirables signalés chez les patients traités par Pegasys ont été semblables à celles constatées lors de traitement par l’interféron alfa-2a. Les effets indésirables d’ordre hématologique surviennent toutefois plus fréquemment avec Pegasys qu’avec Roferon-A.
Hépatite chronique B
Dans le cadre d’études cliniques portant sur 48 semaines de traitement et 24 semaines de suivi, le profil d’innocuité de Pegasys dans le traitement de l’hépatite chronique B était comparable à celui observé lors d’hépatite chronique C. La fréquence des effets indésirables signalés a toutefois été nettement moindre lors d’hépatite chronique B, également en ce qui concerne la dépression. 88% des patients traités par Pegasys ont présenté des effets indésirables, contre 53% des patients du groupe témoin recevant la lamivudine. Le taux d’effets indésirables sévères s’est élevé à 6% dans le groupe recevant Pegasys, contre 4% dans le groupe traité par la lamivudine. 5% des patients ont arrêté le traitement par Pegasys en raison d’effets indésirables ou de modifications anormales des valeurs de laboratoire. En revanche, moins de 1% des patients traités par la lamivudine ont arrêté le traitement pour de telles raisons. Le taux d’abandon chez les patients avec cirrhose hépatique était comparable à celui observé dans la population globale de chaque groupe thérapeutique. L’administration complémentaire de lamivudine n’a eu aucune répercussion sur le profil d'innocuité de Pegasys.
Hépatite chronique C
Patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d’ALAT
Le profil d’innocuité de Pegasys utilisé en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d’ALAT était semblable à celui préalablement observé chez les patients avec VHC présentant des taux élevés d’ALAT. Le traitement associé d’une durée de 24 semaines a également été mieux toléré que le traitement de 48 semaines.
Patients non répondeurs à un ancien traitement de l'hépatite C chronique
Dans le cadre d'une étude clinique durant 72 et 48 semaines avec des patients n'ayant auparavant pas répondu à l'interféron alfa-2b pégylé/ribavirine, 12% des patients dans le bras d’étude de 72 semaines ont arrêté le traitement au peginterféron alfa-2a et 13% ont arrêté la ribavirine suite à des effets indésirables ou des valeurs de laboratoire pathologiques. À titre de comparaison, dans les bras d'étude de 48 semaines, 6% ont arrêté le traitement au peginterféron alfa-2a et 7% celui à la ribavirine. De façon similaire, chez les patients atteints de cirrhose, le taux d'arrêt sous le peginterféron alfa-2a et la ribavirine était plus élevé dans le bras d'étude de 72 semaines (13% et 15%) que dans le bras d'étude de 48 semaines (6% et 6%). Les patients ayant arrêté un traitement antérieur en raison de la toxicité hématologique avaient été exclus de cette étude.
Une autre étude a inclus des patients atteints de fibrose avancée ou de cirrhose (score Ishak entre 3 et 6), n'ayant pas répondu à un traitement préalable. La numération des plaquettes chez ces patients au début de l'étude avait baissé jusqu'à 50'000/mm3, et le traitement a duré 48 semaines. En raison de la prévalence élevée de cas de cirrhose/fibrose avancée et de la faible numération initiale des plaquettes chez les patients de cette étude, les hémogrammes pathologiques au cours des 20 premières semaines chez les patients de cette étude sont apparus avec les fréquences suivantes : hémoglobine < 10 g/dl chez 26,3%, numération absolue des neutrophiles (NAN) < 750/mm3 chez 30% et numération des plaquettes < 50’000/mm3 chez 13% (voir « Mises en garde et précautions »).
Patients co-infectés par le VHC et le VIH
Chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH, le profil d’effets indésirables cliniques de Pegasys (utilisé seul ou en association avec la ribavirine) était comparable à celui observé chez des patients infectés uniquement par le VHC (voir tableau 4). Une baisse du nombre absolu de cellules CD4+ – qui n’est toutefois allée de pair avec aucune diminution du pourcentage de cellules CD4+ – a été observée pendant les quatre premières semaines du traitement par Pegasys. Cette diminution du nombre de cellules CD4+ s’est avérée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement. L’utilisation de Pegasys n’a eu aucune conséquence négative visible sur le contrôle de la virémie à VIH pendant le traitement et la période de suivi. Des données limitées sont disponibles concernant l'innocuité (N = 31) de Pegasys chez des patients co-infectés présentant un nombre de cellules CD4+ < 200/μl.
Tableau 4:Résumé des évaluations effectuées en termes d’innocuité avec divers schémas thérapeutiques associant Pegasys et la ribavirine chez les patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH

Ci-après sont mentionnés les effets indésirables rapportés durant les essais cliniques sur 24 ou 48 semaines avec Pegasys utilisé en monothérapie ou en association avec la ribavirine chez des patients avec hépatite chronique B ou C ou en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC.
Les effets indésirables rapportés durant les essais cliniques sont indiqués ci-dessous par fréquences : Très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 - < 1/10), occasionnels (≥ 1/1‘000 - < 1/100), rares (≥ 1/10‘000 - < 1/1‘000), très rares (< 1/10‘000). Pour les effets indésirables spontanés rapportés après la commercialisation, la fréquence ne pouvant pas être estimée, elle est indiquée par la mention cas isolé. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Très fréquents : pharyngite.
Occasionnels : pneumonie interstitielle, infections cutanées.
Rares : endocardite, otite externe.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Occasionnels : cancer du foie.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents : thrombopénie, anémie, lymphadénopathie.
Rares : pancytopénie.
Très rares : anémie aplasique, érythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia PRCA).
Affections du système immunitaire
Occasionnels : sarcoïdose, thyroïdite.
Rares : lupus érythémateux disséminé (LES), polyarthrite rhumatoïde, purpura thrombotique thrombocytopénique.
Très rares : purpura thrombopénique idiopathique.
Cas isolés : rejets de greffes hépatiques et rénales.
Affections endocriniennes
Fréquents : hypothyroïdie, hyperthyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : anorexie, perte de poids.
Rares : déshydratation.
Affections psychiatriques
Très fréquents : dépression, anxiété, insomnie, irritabilité.
Fréquents : agressivité, dysthymie, dysthymie émotionnelle, nervosité, baisse de la libido, impuissance, somnolence, cauchemars, tentative de suicide.
Occasionnels : hallucinations.
Rares : psychose.
Très rares : pensées meurtrières.
Affections du système nerveux
Très fréquents : céphalées, étourdissement (sans sensation de vertige), troubles de la concentration.
Fréquents : syncopes, migraine, troubles de la mémoire, hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, tremblement, dysgueusies.
Occasionnels : neuropathie périphérique.
Rares : coma.
Affections oculaires
Fréquents : vision floue, douleurs oculaires, inflammation oculaire, sécheresse oculaire (xérophtalmie) (voir « Mises en garde et précautions »).
Rares : neuropathie optique, rétinopathie, ulcère de la cornée, perte de vision.
Cas isolés : décollement séreux de la rétine.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquents : vertige, otalgies.
Affections cardiaques
Fréquents : tachycardie, œdèmes périphériques, palpitations.
Rares : angine de poitrine, arythmies, fibrillation auriculaire, péricardite.
Affections vasculaires
Rares : hémorragies cérébrales.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents : essoufflement, toux.
Fréquents : Infections du haut appareil respiratoire, raucité, rhinite, rhino-pharyngite, congestion sinusale, stase pulmonaire, sensation d’oppression thoracique, dyspnée d’effort, épistaxis, candidose buccale, bronchite.
Rares : pneumonie interstitielle à issue fatale, embolie pulmonaire, infections du bas appareil respiratoire.
Cas isolés : hypertension artérielle pulmonaire (effet de classe des produits contenant de l’interféron, voir hypertension artérielle pulmonaire ci-dessous).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents : nausée et vomissement, nausée, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie.
Fréquents : Gastrite, flatulences, sécheresse buccale, ulcère buccal, hémorragies gingivales, gingivite, inflammation labiale, constipation, stomatite, dysphagie, glossite.
Occasionnels : hémorragies gastro-intestinales.
Rares : ulcère gastro-duodénal, pancréatite.
Cas isolés : pigmentation de la langue.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels : troubles de la fonction hépatique.
Rares : cholangite, stéatose hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents : alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée, éruption cutanée.
Fréquents : psoriasis, urticaire, eczéma, exanthème, sudation accrue, affections cutanées, photosensibilité, sudation nocturne, flush.
Très rares : syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents : myalgies, arthralgies.
Fréquents : douleurs dorso-lombaires, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, douleurs dans la nuque, douleurs de la musculature squelettique, crampes musculaires.
Rares : myosite.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents : fièvre, rigidité, douleurs, asthénie, fatigue, réactions au site d’injection.
Fréquents : douleur thoracique, symptômes pseudo-grippaux, sensation de malaise, léthargie, bouffées de chaleur, frissons, herpès simplex.
Rares : nécrose au site d’injection.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Rares : surdosage du médicament.
Description de certains effets indésirables
Hypertension artérielle pulmonaire
Dans le contexte d’utilisation de produits contenant de l’interféron, des cas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Les événements ont été rapportés à différents moments, parfois même plusieurs années après le début du traitement médicamenteux par interféron.
La tolérance de Pegasys et les effets indésirables observés après injection sous-cutanée unique de Pegasys à des insuffisants rénaux ont été comparables à ceux constatés chez des sujets sains ; la fréquence de ces effets indésirables était à peine plus élevée chez les patients présentant une lésion rénale. Les effets indésirables et anomalies biologiques observés pendant l’étude correspondaient à ceux que l’on est en droit d’attendre d’un traitement par l’interféron.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH traités par l’association Pegasys plus ribavirine (fréquence ≥ 1%, mais ≤ 2%) : hyperlactatémie/lactacidose, grippe, pneumonie, instabilité émotionnelle, apathie, acouphène, douleurs pharyngolaryngées, cheilite, lipodystrophie acquise et chromaturie.
Valeurs de laboratoire
Comme avec d’autres interférons, des anomalies biologiques ont été constatées chez les patients traités par Pegasys : augmentation du taux d’ALAT, troubles du bilan électrolytique (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie), hyperglycémie, hypoglycémie ainsi qu’augmentation du taux de triglycérides (voir « Mises en garde et précautions »).
Jusqu’à 2% des patients (11/887) traités pendant 48 semaines par 180 μg de Pegasys et 1’000/1’200 mg de ribavirine, et 1,7% (14/827) des patients sous monothérapie par Pegasys ont présenté une augmentation du taux d’ALAT ayant motivé une modification de la posologie ou l’arrêt du traitement.
Pegasys a été associé – comme d’autres interférons – à une baisse de certaines valeurs hématologiques, celles-ci s’étant toutefois généralement améliorées après adaptation de la dose ou normalisées en l’espace de 4 à 8 semaines après l’arrêt du traitement (voir « Mises en garde et précautions »).
La plupart des cas de neutropénie et de thrombopénie résultant du traitement associé Pegasys/ribavirine ou de la monothérapie par Pegasys à la posologie recommandée ont été peu marqués (nombre absolu de neutrophiles 1,99–0,75x 109/l et nombre de thrombocytes 99-50x 109/l). Une neutropénie modérée (nombre absolu de neutrophiles 0,749–0,5x 109/l) et une neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles < 0,5x 109/l) ont été observées chez respectivement 24% (216/887) et 5% (41/887) des patients ayant reçu pendant 48 semaines 180 μg de Pegasys associé à 1’000/1’200 mg de ribavirine.
Une augmentation du taux d’acide urique et des valeurs indirectes de la bilirubine liées à une hémolyse a été observée chez quelques patients sous traitement associé par le peginterféron alfa et la ribavirine. Les valeurs ont retrouvé leur niveau initial en l’espace de quatre semaines après la fin du traitement. Cela ne s’est traduit par des symptômes cliniques (goutte aiguë) que dans de rares cas (2/755).
Une pancytopénie liée à l’utilisation d’interféron alfa – Pegasys y compris – en combinaison avec la ribavirine a été décrite dans de rares cas ainsi que, très rarement, des cas d’anémie aplastique.
Anticorps anti-interféron
Des anticorps neutralisants anti-interféron ont été décelés chez 1-5% des patients avec hépatite C traités par Pegasys. Dans une étude de phase II (NV16037), de tels anticorps ont été observés chez 13% (6 sur 46) des patients atteints d’hépatite chronique B, recevant tous 180 μg de Pegasys. La présence d’anticorps neutralisants n’a toutefois eu aucune répercussion sur l’efficacité ou l'innocuité du médicament chez les patients traités.
Fonction thyroïdienne
Sous traitement par Pegasys, on a observé des modifications cliniquement significatives des valeurs thyroïdiennes, qui ont nécessité une intervention clinique (voir « Mises en garde et précautions »). La fréquence de ces modifications observées lors de traitement par Pegasys/ribavirine (étude NV15801), à savoir 4,9%, était similaire à celles enregistrées avec d’autres interférons.
Valeurs biologiques chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH
Des effets indésirables hématologiques tels que neutropénie, thrombopénie et anémie sont certes apparus plus fréquemment chez les patients avec co-infection à VHC/VIH, mais ils ont généralement pu être maîtrisés grâce à une adaptation de la posologie ou à l’utilisation de facteurs de croissance. Un arrêt prématuré du traitement n’a été nécessaire que dans de rares cas. Une baisse du nombre absolu de neutrophiles au-dessous de 500 cellules/mm3 a été constatée chez 13% des patients sous monothérapie par Pegasys et chez 11% des patients recevant le traitement combiné. Une baisse du nombre de thrombocytes au-dessous de 50'000 cellules/mm3 a été observée chez 10% des patients sous monothérapie par Pegasys et chez 8% des patients recevant le traitement combiné. Une anémie (taux d’hémoglobine < 10 g/dl) a été signalée chez 7% des patients recevant Pegasys seul et chez 14% des patients sous traitement combiné.
Lorsque Pegasys est utilisé en association à d’autres médicaments anti-VHC à action directe (DAA), il convient de consulter les informations professionnelles complètes sur les médicaments anti-VHC en question.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il a été fait état de surdosages de Pegasys allant d’au moins 2 injections sur 2 jours consécutifs (au lieu de 2 injections avec un intervalle d’une semaine) à une injection journalière pendant une semaine (soit 1260 μg/semaine). Aucun des patients n’a présenté de manifestations inhabituelles ou sévères ayant nécessité un arrêt du traitement. Au cours des études cliniques, des doses hebdomadaires atteignant respectivement 540 et 630 μg ont été administrées à des patients atteints respectivement d’hypernéphrome et de leucémie myéloïde chronique.
Signes et symptômes
Les réactions toxiques limitant la posologie – fatigue, taux accrus d’enzymes hépatiques, neutropénie et thrombopénie – sont des effets typiques d’un traitement par des interférons.

Propriétés/Effets

Code ATC
L03AB11
Mécanisme d’action
Les interférons se lient à des récepteurs alfa spécifiques situés à la surface de la cellule, ce qui déclenche une transduction intracellulaire complexe du signal et induit une activation de la transcription génique. Ce mécanisme influe sur divers processus biologiques tels que l’inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées, l’inhibition de la prolifération cellulaire et l’immunomodulation.
Tout comme l’interféron alfa non conjugué à du PEG, Pegasys témoigne in vitro d’une activité antivirale et antiproliférative.
Pharmacodynamique
Les propriétés pharmacodynamiques de Pegasys sont identiques à celles d’interférons alfa humains naturels ou non conjugués à du PEG ; en revanche, ses propriétés pharmacocinétiques sont fondamentalement différentes. La structure de la fraction PEG de 40’000 daltons influe directement sur la pharmacologie clinique, étant donné que ce sont la taille et la ramification de la composante PEG qui déterminent l’absorption, la distribution et l’élimination du produit.
Chez des sujets sains, une injection sous-cutanée unique de Pegasys s’est traduite, après environ 3 à 6 heures, par une augmentation de l’activité de la 2',5'-oligoadénylate synthétase (2',5'-OAS) – marqueur de l’activité antivirale – dans le sérum. L’activité de la 2',5'-OAS sérique induite par le peginterféron alfa-2a s’est maintenue pendant plus d’une semaine et s’est révélée supérieure aux valeurs enregistrées après injection sous-cutanée unique de respectivement 3 mio d’UI et 18 mio d’UI d’interféron. Chez des patients de plus de 62 ans, l’ampleur et la durée de l’activité de la 2',5'-OAS après injection sous-cutanée unique de 180 μg de Pegasys ont été d’environ 25% plus faibles que chez des sujets sains jeunes.
Après injection sous-cutanée unique de 90 μg de Pegasys, la réaction de la 2',5'-OAS chez des patients avec grave insuffisance rénale (clairance de la créatinine : 20 à 40 ml/min) a été plus faible que chez des patients dont la clairance de la créatinine était comprise entre 40 ml/min et plus de 100 ml/min, en dépit d’une même exposition à la substance active dans les deux groupes (AUC et Cmax) (voir « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
Après traitement par 180 μg de Pegasys, on assiste chez les patients avec hépatite chronique C à une diminution biphasique du titre d’ARN du VHC. La première phase commence 24 à 36 heures après l’administration de la dose initiale, tant chez des patients qui répondent durablement que chez quelques patients qui ne témoignent pas d’une réponse virologique durable. La seconde phase intervient au cours des 4 à 16 semaines suivantes. Le traitement par 180 μg de Pegasys renforce l’élimination virale et améliore le résultat virologique par rapport aux traitements par les interférons alfa classiques.
Efficacité clinique
Hépatite chronique B
Dans le cadre d’études cliniques sur les formes HBeAg-positive (WV16240) et HBeAg-négative (WV16241) de l’hépatite B, l’administration de 180 μg de Pegasys une fois par semaine a entraîné des taux de réponse virologique durable significativement meilleurs qu’avec la lamivudine.
Résultats provenant des études cliniques
Pour les deux études cliniques, les patients atteints d’hépatite chronique B recrutés présentaient une multiplication active du virus (attestée par le taux d’ADN du VHB) ainsi que des taux d’ALAT élevés ; chez tous ces patients, l’hépatite chronique avait été confirmée par une biopsie hépatique. Ont été inclus dans l'étude WV16240 des patients HBeAg-positifs. L’étude WV16241, en revanche, a inclus des patients HBeAg-négatifs et anti-HBe-positifs. Pour les deux études, la durée du traitement a été de 48 semaines, auxquelles a succédé une période d’observation de 24 semaines sans traitement. Les deux études ont comparé l’association Pegasys plus placebo à l’association Pegasys plus lamivudine ou à la lamivudine seule. Aucun patient co-infecté par le VHB et le VIH n’a participé à l’une de ces deux études.
Le tableau 5 présente les taux de réponse enregistrés à la fin de la période d’observation, pour les deux études. Le taux d’ADN du VHB a été déterminé à l'aide du test COBAS AMPLICOR™ HBV MONITOR (seuil de détection : 200 copies/ml).
Tableau 5:Taux de réponse sérologique, virologique et biochimique lors d’hépatite chronique B

* Pour les patients HBeAg-positifs : ADN du VHB < 105 copies/ml.
Pour les patients HBeAg-négatifs/anti-HBe-positifs : ADN du VHB <2 x 104 copies/ml.
1 Odds ratio (intervalle de confiance à 95%) par comparaison avec la lamivudine = 2,00 (1,34– 2,97), valeur de p (test de Cochran-Mantel-Haenszel) < 0,001.
2 Odds ratio (intervalle de confiance à 95%) par comparaison avec la lamivudine = 1,64 (1,12- 2,42), valeur de p (test de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,012.
3 Odds ratio (intervalle de confiance à 95%) par comparaison avec la lamivudine = 1,77 (1,23 - 2,54), valeur de p (test de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002.
4 Odds ratio ne pouvant être défini ; valeur de p (test de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,004.
5 Odds ratio (intervalle de confiance à 95%) par comparaison avec la lamivudine = 1,84 (1,17- 2,89), valeur de p (test de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,007.
6 Odds ratio (intervalle de confiance à 95%) par comparaison avec la lamivudine = 1,86 (1,22- 2,85), valeur de p (test de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,004.
Tous les patients qui avaient achevé l’étude de phase III ont pu participer à une étude de suivi à long terme (WV16866). Chez les patients de l’étude WV16240 qui avaient reçu Pegasys en monothérapie et ont participé à l’étude de suivi à long terme, le taux de séroconversion HBeAg encore mesurable 12 mois après la fin du traitement était de 48% (73/153). Quant aux patients traités par Pegasys en monothérapie dans l’étude WV16241, une réponse d’ADN VHB a pu être constatée chez 42% des patients (41/97) et une normalisation de l’ALAT chez 59% des patients (58/99) 12 mois après la fin du traitement.
Une autre étude (NEPTUNE, WV19432) a évalué l’efficacité et la sécurité de Pegasys à des doses de 90 µg ou 180 µg administrées une fois par semaine durant 24 ou 48 semaines chez des patients HBeAg-positifs. Il s’agissait d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de non-infériorité avec design factoriel. 551 patients ont été randomisés dans quatre groupes de traitement : 90 µg durant 24 semaines (n = 141); 180 µg durant 24 semaines (n = 136); 90 µg durant 48 semaines (n = 138); 180 µg durant 48 semaines (n = 136).
Les taux de réponse dans les différents groupes de traitement (population per-protocole) 24 semaines après la fin du traitement de l’étude sont présentés dans le tableau 6 ci-dessous :
Tableau 6:Aperçu des résultats concernant l’efficacité – population per-protocole, taux de réponse 24 semaines après l’arrêt du traitement de l’étude

Pour résumer les résultats concernant le critère principal, soit la séroconversion de l’HbeAg 24 semaines après la fin du traitement, la durée de traitement de 24 semaines était moins bonne que la durée de 48 semaines (OR 48/24 semaines = 2,17, IC 95% = 1,43–3,31, valeur de p (pour la non-infériorité) = 0,749) et l’efficacité de la dose de 90 µg était inférieure à celle de la dose de 180 µg (OR 180 µg/90 µg = 1,79, IC 95% = 1,18–2,72, valeur de p (pour la non-infériorité) = 0,410). En ce qui concerne les critères secondaires, les tendances générales correspondaient aux observations relatives au critère principal ; les meilleurs taux de réponse ont constamment été observés dans le groupe traité par des doses de 180 µg durant 48 semaines. Les patients ayant reçu 180 µg de Pegasys durant 48 semaines présentaient une incidence accrue d’effets indésirables, ces derniers n’étant toutefois pas graves.
Les effets d’une prolongation du traitement (au-delà de 48 semaines) ont été examinés chez les patients HBeAg-négatifs de l’étude ML18253. Pour un échantillon programmé de 250 patients, 131 patients, majoritairement de génotype D, ont été randomisés dans des groupes traités soit par 180 µg de Pegasys durant 48 semaines (n = 52), soit par 180 µg de Pegasys durant 48 semaines + 135 µg durant 48 semaines supplémentaires (n = 53), soit par 180 µg de Pegasys + 100 mg/jour de lamivudine durant 48 semaines, puis 135 µg de Pegasys durant 48 semaines supplémentaires (n = 26).
Les taux de réponses mesurés 48 semaines après l’arrêt du traitement de l’étude dans les différents groupes de traitement sont présentés dans le tableau 7 ci-dessous sur la population ITT :
Tableau 7:Aperçu des résultats concernant l’efficacité – population intent-totreat, étude ML18253, taux de réponse 48 semaines après la fin du traitement de l’étude

† = test d’indépendance du chi-carré.
Les conclusions tirées de cette étude étaient limitées en raison de la faible taille de l’échantillon. Concernant la sécurité comparée, la prolongation à 96 semaines du traitement par Pegasys (avec une réduction de dose après 48 semaines) par rapport à la durée de traitement de 48 semaines n’a pas affecté la tolérance et ne s’est pas accompagnée d’une augmentation de l’incidence des effets indésirables cliniques graves.
Hépatite chronique C
Résultats des études cliniques chez des patients auparavant non traités
Traitement associé avec Pegasys chez des patients présentant des taux de transaminases élevés
Au total, 2405 patients ont été traités dans le cadre de deux études (NV15801 + NV15942).
Dans l’étude NV15801, 1149 patients ont été randomisés et 1121 traités. Le nombre de patients non traités était comparable dans les deux groupes (12 sur 465 dans le groupe sous Pegasys/ribavirine et 13 sur 457 dans le groupe sous interféron alfa-2b/ribavirine). Au total, 1121 patients ont été traités pendant une année par l’une des associations suivantes :
·Pegasys (180 μg une fois par semaine) + placebo, n = 224
·Pegasys (180 μg une fois par semaine) + ribavirine (1’000/1’200 mg/jour), n= 453
·Interféron alfa-2b (3 mio d’UI trois fois par semaine) + ribavirine (1’000/1’200 mg/jour), n = 444
Dans cette étude, l’association Pegasys/ribavirine s’est avérée significativement plus efficace que l’association interféron alfa-2b/ribavirine ou que la monothérapie par Pegasys (voir tableau 8, Réponse virologique durable dans l’étude NV15801). Une efficacité significativement accrue vis-à-vis de l’association interféron alfa-2b/ribavirine a été observée chez des patients infectés par des virus de génotype 1 ou de génotype 2/3 ainsi que chez des patients avec cirrhose (voir tableau 8, Réponse virologique durable dans l’étude NV15801). Le taux de réponse virologique durable a été de 43% chez les patients avec cirrhose traités par l’association Pegasys/ribavirine. La réponse virologique durable a été constatée 24 semaines après la fin du traitement.
Tableau 8:Réponse virologique durable dans l’étude NV15801 chez des patients avec hépatite C (n = nombre de patients traités)

Dans l’étude NV15942, 1284 patients au total ont été traités pendant 24 ou 48 semaines par l’une des associations suivantes :
Pegasys (180 μg une fois par semaine) + ribavirine (800 mg/jour) pendant 24 semaines, n = 207.
Pegasys (180 μg une fois par semaine) + ribavirine (1’000/1’200 mg/jour en fonction du poids corporel) pendant 24 semaines, n = 280.
Pegasys (180 μg une fois par semaine) + ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines, n = 361.
Pegasys (180 μg une fois par semaine) + ribavirine (1’000/1’200 mg/jour en fonction du poids corporel) pendant 48 semaines, n = 436.
Un aperçu du taux de réponse virologique dans l’étude NV15942 est donné au tableau 9.
Tableau 9:Réponse virologique durable dans l’étude NV15942 chez des patients avec hépatite C

* 75% des patients traités n’étaient pas cirrhotiques, 18% témoignaient d’une évolution vers la cirrhose et 7% étaient cirrhotiques.
** Une réponse virologique durable a été définie comme correspondant à un taux d’ARN du VHC inférieur au seuil de détection entre la semaine 12 et la semaine 24 après la fin du traitement, la détermination étant effectuée avec le test COBAS AMPLICOR™ HCV, version 2,0 (seuil de détection de 100 copies/ml correspondant à 50 UI/ml).
*** Une réponse virologique durable a été définie comme correspondant à un taux d’ARN du VHC inférieur au seuil de détection lors de deux déterminations consécutives. Ces deux déterminations ont été effectuées après la fin du traitement, à intervalle de 21 jours, à l’aide du test COBAS AMPLICOR™ HCV, version 2,0 (seuil de détection de 100 copies/ml correspondant à 50 UI/ml).
La réponse virologique enregistrée en fonction du génotype et de la charge virale chez les patients traités par Pegasys et la ribavirine est résumée au tableau 10. Les résultats de l’étude NV15942 servent de référence aux recommandations posologiques en fonction des génotypes (voir tableau 10).
Ces types de réaction n’ont pas été affectés par la charge virale ni par la présence ou l’absence d’une cirrhose. Aussi les recommandations thérapeutiques sont-elles indépendantes de ces paramètres initiaux.
Tableau 10 : Réponse virologique durable en fonction du génotype et de la charge virale (CV) – Traitement associé par Pegasys et la ribavirine

* Une réponse virologique durable a été définie comme correspondant à un taux d’ARN du VHC inférieur au seuil de détection entre la semaine 12 et la semaine 24 après la fin du traitement, la détermination étant effectuée avec le test COBAS AMPLICOR™ HCV, version 2,0 (seuil de détection de 100 copies/ml correspondant à 50 UI/ml).
Dans toutes les études (y compris celle sur la monothérapie par Pegasys, voir ci-dessous), la plupart des patients traités par Pegasys ont présenté une normalisation ou une amélioration du taux sérique d’ALAT pendant le traitement. Il est toutefois possible que le taux d’ALAT ne se normalise pas avant que le traitement par Pegasys soit terminé, même chez les patients dont le taux d’ARN du VHC est passé au-dessous du seuil de détection. Indépendamment de la normalisation du taux d’ALAT, l’analyse virologique est un instrument plus fiable pour déterminer l’efficacité du traitement par Pegasys.
Traitement associé avec Pegasys chez des patients présentant des taux normaux de transaminases
Patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d’ALAT (voir tableau 11)
Dans le cadre de l’étude NR16071, des patients infectés par le VHC et présentant des taux d’ALAT normaux ont été affectés, après randomisation, soit à un traitement par Pegasys (180 μg/semaine) et ribavirine (800 mg/jour) pendant 24 ou 48 semaines avec période de suivi, la phase de traitement étant suivie d’une phase d’observation sans traitement, soit à aucun traitement pendant 72 semaines. Les taux de réponse virologique durable constatés dans les groupes thérapeutiques de cette étude ont été comparables à ceux observés dans les groupes correspondants de l’étude NV15942.
Dans le cadre de l’étude NR16071, le taux de réponse virologique durable était significativement plus élevé (52%) chez les patients traités pendant 48 semaines que chez les patients traités pendant 24 semaines (30%) (p < 0,001). En outre, la réponse virologique durable a été significativement plus importante dans les deux groupes recevant un traitement actif que dans le groupe témoin ne recevant aucun traitement (p < 0,001). Aucun patient du groupe témoin n’a présenté de réponse virologique durable.
Chez les patients avec infection à VHC de génotype 1, la RVD était significativement plus élevée après un traitement de 48 semaines (40%) qu’après un traitement de 24 semaines (13%) (odds ratio = 4,47, intervalle de confiance à 95% : 2,47–8,08, p < 0,001). Chez les patients infectés par le virus de génotype 2/3, aucune différence significative n’a été observée entre le traitement de 24 semaines et celui de 48 semaines sur le plan de la réponse virologique durable (resp. 72% et 78%) (odds ratio = 1,40, intervalle de confiance à 95% : 0,59-3,30, p = 0,452).
Tableau 10: Réponse virologique durable en fonction du génotype

* Pour le génotype 1, une dose de ribavirine de 1’000/1’200 mg/jour est recommandée (voir « Posologie/Mode d’emploi ») ; cette posologie ne correspond pas à celle utilisée dans le cadre de l’étude NR16071.
Caractère prévisible de la réponse thérapeutique
Les patients témoignant d’une réponse virologique précoce à la semaine 12 ont une probabilité accrue de présenter une réponse virologique durable au cours du traitement mené à son terme. Une réponse virologique précoce est définie comme correspondant à un taux d’ARN du VHC inférieur au seuil de détection ou à une réduction d’au moins 99% de la charge virale à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale.
Le résumé des données compilées à partir des groupes communs des études NV15801 et NV15942 révèle une évaluation pronostique négative de 95% pour le traitement combiné avec Pegasys. La valeur calculée sur la base des données compilées à partir des deux groupes communs des études NV15801 et NV15942 pour une évaluation pronostique positive de la réponse virologique après 12 semaines était de 66%. Sur les 776 patients qui avaient répondu au traitement après 12 semaines, 514 ont présenté une réponse virologique durable.
La possibilité d’un raccourcissement à 24 semaines de la durée du traitement chez les patients infectés par le génotype 1 et 4 a été étudiée, au cours de l’étude NV15942, en termes de réponse virologique rapide et persistante chez des patients ayant présenté une réponse virologique rapide à la semaine 4 (voir tableau 12).
Tableau 11:Réponse virologique durable chez des patients avec infection par le génotype 1 ou 4 du virus de l’hépatite C ayant présenté une réponse virologique rapide après 4 semaines de traitement combiné par Pegasys et ribavirine

Charge virale faible = ≤ 800’000 UI/ml ; charge virale élevée = > 800’000 UI/ml.
RVR= réponse virologique rapide, ARN-HCV non détectable à la semaine 4 et ARN-HCV non détectable à la semaine 24.
La possibilité d’un raccourcissement à 16 semaines de la durée du traitement chez les patients infectés par le génotype 2 ou 3 a été étudiée au cours de l’étude NV17317. Le critère était la réponse virologique durable après réponse virologique rapide à la semaine 4 (voir tableau 13).
Dans l’étude NV17317 sur l’infection par les génotypes viraux 2 ou 3, tous les patients ont reçu 180 μg de peginterféron alfa-2a par voie sous-cutanée une fois par semaine et 800 mg de ribavirine et ont été répartis, après randomisation, entre 16 ou 24 semaines de traitement. Globalement, les durées de traitement de 16 semaines et de 24 semaines n’étaient pas équivalentes (voir tableau 13), car le traitement de 16 semaines a entraîné un taux de réponse virologique durable moins élevé (65%) que celui observé sous traitement de 24 semaines (76%). L’analyse rétrospective des patients avec faible charge virale à l’inclusion et ne présentaient pas d’ARN viral décelable à la semaine 4 a toutefois mis en évidence des taux de réponse équivalents de réponse virologique durable – 89% resp. 94% – après 16 resp. 24 semaines de traitement (voir tableau 13).
Tableau 12:Réponse virologique durable de patients infectés par le génotype 2 ou 3 du virus de l’hépatite C après réponse virologique rapide à 4 semaines de traitement combiné par Pegasys et ribavirine

Charge virale initiale faible = ≤ 800'000 UI/ml ; charge virale initiale élevée = > 800'000 UI/ml.
RVR (rapid viral response) = réponse virologique rapide, ARN-HCV devenu négatif en l’espace de 4 semaines.
Le traitement d’une durée de 16 semaines s’accompagne d’un taux de récidive plus élevé ; c’est la raison pour laquelle la durée de traitement devra être établie individuellement au cas par cas, selon la situation clinique, en prenant en considération les facteurs de risque présents. Lorsque la tolérance est bonne, préférence devrait être donnée au traitement de 24 semaines (voir tableau 14).
Tableau 13:Rechute après réponse virologique au terme du traitement chez des patients infectés par le génotype 2 ou 3 et ayant présenté une réponse virologique rapide

Patients atteints d'hépatite C chronique, non répondeurs après un traitement préalable
Dans le cadre de l'étude MV17150, les patients n’ayant pas répondu à un traitement préalable à l'interféron alfa-2b pégylé (non-répondeurs, c'est-à-dire pas d'obtention de taux d’ARN de VHC non détectables) ont été attribués par randomisation à quatre traitements différents.
·Pegasys 360 µg/semaine pendant 12 semaines, puis 180 µg/semaine pendant 60 semaines supplémentaires
·Pegasys 360 µg/semaine pendant 12 semaines, puis 180 µg/semaine pendant 36 semaines supplémentaires
·Pegasys 180 µg/semaine pendant 72 semaines
·Pegasys 180 µg/semaine pendant 48 semaines
Tous les patients ont reçu la ribavirine (1’000 ou 1’200 mg/jour) en association avec Pegasys. Tous les bras de traitement comprenaient une phase de suivi sans traitement, de 24 semaines.
L’intervalle moyen entre le traitement antérieur et le nouveau traitement se situait, dans les quatre groupes de traitement, entre 504 et 592 jours.
Des analyses de régression multiple et des analyses poolées de groupes, destinées à évaluer l'influence de la durée du traitement ainsi que de l'utilisation de doses d'induction, ont clairement permis d'identifier la durée de traitement de 72 semaines comme étant le principal facteur pour l'obtention d'une réponse virologique durable. Les différences au niveau de la réponse virologique durable (Sustained virological Response, SVR) en fonction de la durée du traitement, de données démographiques et de la meilleure réponse à un traitement préalable sont présentées dans le tableau 15.
Tableau 14:Réponse virologique (Virological Response, VR) et réponse virologique durable (Sustained virological Response, SVR) à la semaine 12 de patients avec une réponse virologique à la semaine 12 après un traitement combiné à Pegasys et à la ribavirine chez des non-répondeurs par rapport au peginterféron alfa-2b plus ribavirine

Charge virale élevée = > 800’000 UI/ml, faible charge virale = ≤ 800’000 UI/ml.
a Les patients qui atteignent une suppression virale (ARN du VHC non détectable, <50 UI/ml) à la semaine 12 ont été considérés comme des patients avec une réponse virologique à la semaine 12. Les patients sans résultat au niveau du taux d’ARN du VHC à la semaine 12 ont été exclus de l'analyse.
b Les patients qui ont atteint une suppression virale à la semaine 12, mais qui n'ont pas montré de résultats au niveau de l’ARN du VHC à la fin de la phase de suivi ont été considérés comme des non-répondeurs.
Dans le cadre de l'étude HALT-C, les patients atteints d'hépatite C chronique et de fibrose ou de cirrhose avancée, qui n'avaient pas répondu à un traitement antérieur à l'interféron alfa ou à l'interféron alfa pégylé sous forme de monothérapie ou en association avec la ribavirine, ont reçu 180 μg de Pegasys par semaine et 1’000/1’200 mg de ribavirine par jour. Les patients chez lesquels l'ARN du VHC n'était plus détectable après un traitement de 20 semaines sont restés pendant 48 semaines au total sous un traitement combiné à Pegasys plus ribavirine et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin du traitement. La réponse virologique durable dépendait du schéma thérapeutique antérieur. Le traitement a donné le moins bon résultat chez les patients n'ayant pas répondu à l'interféron pégylé en association avec la ribavirine. Il s'agissait de la sous-population la plus difficile à traiter parmi les non-répondeurs, et leur résultat était comparable au taux de réponse virologique durable, observée dans les bras de traitement de 48 semaines de l'étude MV17150. Malgré un taux plus élevé de réponse virologique durable chez les non-répondeurs à la monothérapie à l'interféron ou à l'interféron pégylé, l'efficacité chez ces non-répondeurs moins difficiles à traiter était nettement inférieure à celle obtenue chez les patients non traités jusqu'alors (voir tableau 16).
Tableau 15:Réponse virologique durable en fonction de la durée du traitement et de la population de non-répondeurs

* Données de HALT-C.
** Données de MV17150.
Lorsque Pegasys est utilisé en association à d’autres médicaments anti-VHC à action directe (DAA), il convient de consulter les informations professionnelles complètes sur les médicaments anti-VHC en question.
Monothérapie par Pegasys
Trois études cliniques randomisées, menées en double insu, ont prouvé l’efficacité de Pegasys. Au total, 1130 patients atteints d’hépatite chronique C, encore jamais traités, ont reçu Pegasys pendant 48 semaines. Vingt-quatre semaines après la fin du traitement, la charge virale a été déterminée et une biopsie hépatique effectuée.
Une inhibition durable de la réplication virale a été enregistrée chez 34% (28-39%) des patients traités par 180 μg de Pegasys, alors que tel n’a été le cas que chez 15% (11-19%) des patients traités par 3 MIU/6 MIU d’interféron alfa-2a (Roferon-A). En cas de fibrose au stade avancé ou de cirrhose, une inhibition durable du virus a été constatée chez 29% des patients traités par Pegasys et chez 6% seulement des patients sous traitement classique par l’interféron alfa-2a.
Une amélioration de l’histologie hépatique chez les patients sans cirrhose, mesurée sur la base d’une baisse de plus de 2 points du score de Knodell, a été enregistrée chez 58 - 63% (selon les études) des patients traités par Pegasys, alors que tel n’a été le cas que chez 45% des patients sous interféron alfa-2a. Chez les patients avec cirrhose, 54% ont présenté une amélioration de l’histologie hépatique dans le groupe Pegasys contre 31% seulement dans le groupe interféron-alfa-2a.
La meilleure efficacité de Pegasys par rapport à l’interféron alfa-2a a également été démontrée au niveau de la réponse histologique, y compris chez des patients sans réponse virologique durable et chez des patients avec cirrhose et/ou co-infection à VHC/VIH.
Chez les patients non cirrhotiques, le profil de tolérance et d’innocuité de Pegasys est comparable à celui de Roferon-A (interféron alfa-2a). Chez les cirrhotiques, les thrombopénies, réductions de dose et interruptions thérapeutiques ont été plus fréquentes sous Pegasys. Dans l’étude Hépatite chronique C avec cirrhose, quatre patients (4/183) sont décédés sous ou après traitement par Pegasys: un patient ayant reçu le médicament à la posologie de 90 μg (1/96) a succombé à une défaillance hépatique au jour 456; les trois autres décès – le premier par hématémèse, méléna et défaillance hépatique au jour 397, le deuxième par adénocarcinome métastatique au jour 549 et le troisième au jour 81 des suites d’une hémorragie cérébrale due vraisemblablement à une thrombopénie – se sont produits à la posologie de 180 μg (3/87, 3,4%). Même si une relation avec Pegasys n’a été évoquée que pour l’hémorragie cérébrale, un lien entre Pegasys et la défaillance hépatique enregistrée chez 2 patients ne peut être exclu.
Patients co-infectés par le VHC et le VIH
Dans le cadre de l’étude NR15961, 860 patients avec co-infection à VHC/VIH ont reçu, après randomisation et pendant 48 semaines, soit 180 μg de Pegasys par semaine plus un placebo, soit 180 μg de Pegasys par semaine plus 800 mg de ribavirine par jour, soit 3 millions d'UI d'interféron alfa-2a trois fois par semaine plus 800 mg de ribavirine par jour. La phase de traitement a été suivie par une phase de suivi de 24 semaines. L’association Pegasys plus ribavirine a globalement entraîné une réponse virologique durable plus importante (40%) que Pegasys utilisé seul (20%) (odds ratio [intervalle de confiance à 95%] = 2,89 [1,93 à 4,32], p < 0,0001 [test de Cochran-Mantel-Haenszel]) ou que l’association interféron alfa-2a plus ribavirine (12%) (odds ratio [intervalle de confiance à 95%] = 5,40 [3,42 à 8,54], p < 0,0001 [test de Cochran-Mantel-Haenszel]). Chez les patients avec co-infection à VHC/VIH infectés par le VHC de génotype 1, la réponse virologique durable a été de 29% (51/176) avec l’association Pegasys plus ribavirine, contre 7% (12/171) avec l’association interféron alfa-2a plus ribavirine. Chez les patients avec co-infection à VHC/VIH infectés par le VHC de génotype 2 ou 3, la réponse virologique durable a été de 62% (59/95) avec l’association Pegasys plus ribavirine, contre 20% (18/89) avec l’association interféron alfa-2a plus ribavirine.

Pharmacocinétique

Absorption
Des concentrations de peginterféron alfa-2a ont été mises en évidence dans le sérum de sujets sains 3 à 6 heures après injection sous-cutanée unique de 180 μg de Pegasys. Environ 80% de la concentration sérique maximale sont atteints en l’espace de 24 heures. Les concentrations sériques maximales (AUC = 1743 ± 459 ng x h/ml et Cmax = 14 ± 2,5 ng/ml) sont enregistrées 72 à 96 heures après l’administration du produit. En fonction des études, la biodisponibilité absolue de Pegasys est de 61-84%, c’est-à-dire comparable à celle enregistrée avec l’interféron alfa-2a.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd) était de 6 à 14 litres, ce qui signifie que le peginterféron alfa-2a est majoritairement retrouvé dans la circulation sanguine et le liquide extra-cellulaire. Des études sur l’équilibre de masse et la distribution tissulaire ainsi que des examens autoradioluminographiques du corps entier chez le rat indiquent que le peginterféron alfa-2a, outre qu’il est présent à une concentration élevée dans le sang, est également distribué dans le foie, les reins et la moelle osseuse.
Métabolisme
Le métabolisme de Pegasys n’est pas élucidé ; des études chez le rat donnent à penser que Pegasys est métabolisé dans le foie et que les métabolites sont principalement excrétés par les reins.
Élimination
Chez des volontaires sains, l’élimination systémique de Pegasys est environ 100 fois plus faible que celle de l’interféron alfa-2a endogène. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale de Pegasys est d’environ 60 à 80 heures, contre 3 à 4 heures pour l’interféron alfa. En cas d’administration sous-cutanée chez les patients, la demi-vie terminale est encore plus longue et s’élève en moyenne à 160 heures [84 à 353 heures]. Les chiffres correspondant à la demi-vie terminale reflètent probablement non seulement la phase d’élimination du produit, mais aussi la phase durable d’absorption de Pegasys.
Lors d’administrations monohebdomadaires, la concentration de Pegasys s’accroît proportionnellement à la dose, tant chez les sujets sains que chez les patients avec hépatite chronique B ou C.
Chez les patients avec hépatite chronique B ou C recevant le peginterféron alfa-2a une fois par semaine pendant 6 à 8 semaines, la concentration sérique de peginterféron est deux à trois fois plus élevée qu’après administration d’une dose unique. Après huit semaines de traitement à raison d’une dose hebdomadaire, la concentration sérique n’augmente plus. Après 48 semaines de traitement, le rapport entre concentration maximale et concentration minimale est de 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont maintenues pendant une semaine entière (168 heures).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Le profil pharmacocinétique de Pegasys chez des sujets sains et des patients avec hépatite B ou C a été similaire. Chez les patients souffrant d’hépatite C sans et avec cirrhose (compensée, Child Pugh A), la cinétique et les concentrations plasmatiques de peginterféron alfa-2a sont comparables.
Il n’existe pas de données concernant les patients avec hépatopathie décompensée (voir « Contre-indications »).
Troubles de la fonction rénale
Une étude clinique a évalué 50 patients atteints de HCC présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 à 50 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) au stade terminal (End Stage Renal Disease, ESRD) ayant nécessité une hémodialyse chronique (HD). Les patients insuffisants rénaux modérés ayant reçu 180 µg de Pegasys une fois par semaine ont montré des expositions plasmatiques au peginterféron alfa-2a comparables à celles des patients présentant une fonction rénale normale. Les patients insuffisants rénaux sévères ayant reçu 180 µg de Pegasys une fois par semaine ont montré une exposition plasmatique au peginterféron alfa-2a supérieure de 60% à celle des patients présentant une fonction rénale normale ; c’est pourquoi, chez les patients insuffisants rénaux sévères, il est recommandé d’administrer une dose réduite de 135 µg une fois par semaine. Chez 18 personnes atteintes d’ESRD nécessitant une HD chronique, l’administration de 135 µg de Pegasys une fois par semaine a permis une exposition plasmatique au peginterféron alfa-2a de 34% inférieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Malgré une exposition plasmatique au peginterféron alfa-2a inférieure, les patients atteints d’ESRD étaient plus souvent concernés par des effets indésirables graves que les autres groupes de l’étude, probablement en raison de la sévérité et de la complexité des comorbidités chez ce groupe de patients.
Différences entre sexes
Après injection sous-cutanée unique, les propriétés pharmacocinétiques de Pegasys enregistrées chez des sujets masculins et féminins en bonne santé étaient comparables.
Patients âgés
Chez des personnes de plus de 62 ans, l’injection sous-cutanée unique de 180 μg de Pegasys s’est traduite, par rapport à de jeunes sujets sains, par une absorption retardée, mais durable (Tmax : 115 heures chez les personnes de plus de 62 ans contre 82 heures chez les sujets jeunes). Les AUC étaient légèrement plus élevées (1663 contre 1295 ng x h/ml) ; en revanche, les pics de concentration étaient comparables (9,1 contre 10,3 ng/ml).
Compte tenu de la disponibilité du principe actif, de l’effet pharmacodynamique et de la tolérance, une posologie plus faible de Pegasys chez les patients âgés n’est pas nécessaire (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Site d’injection
L’injection sous-cutanée de Pegasys doit être limitée aux régions de l’abdomen et de la cuisse. Lors d’injections au niveau du bras, la disponibilité de Pegasys s’est avérée limitée par rapport aux injections pratiquées au niveau de l’abdomen et de la cuisse (voir « Posologie/Mode d’emploi »).

Données précliniques

En raison de la spécificité d’espèce de l’interféron humain, les études de toxicité menées avec Pegasys ont été limitées. Les études de toxicité sur Pegasys s’appuient sur celles réalisées avec l’interféron alfa-2a.
Comme avec d’autres interférons alfa, une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de Pegasys à des singes femelles. Le cycle menstruel s’est normalisé après arrêt du traitement.
Tératogenèse
La tératogénicité de Pegasys n’a pas été étudiée. Chez le macaque rhésus, le traitement par l’interféron alfa-2a a entraîné une augmentation statistiquement significative des avortements.
Bien que chez les petits nés à terme aucun effet tératogène n’ait été constaté, des malformations ne peuvent être exclues chez l’homme.
Pegasys plus ribavirine
Utilisé en association avec la ribavirine, Pegasys n’a entraîné chez le singe aucun effet qui n’ait pas déjà été observé avec l’une ou l’autre des substances. La modification la plus importante due au traitement a consisté en une anémie réversible, légère à modérée, dont la sévérité a été plus marquée qu’avec chacune des substances utilisées séparément.
Lors de traitement associé avec la ribavirine, consulter également l’information professionnelle sur ce produit pour ce qui est des données précliniques.

Remarques particulières

Incompatibilités
Etant donné qu’il n’a généralement pas été effectué d’études d’incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La solution injectable en seringue préremplie de Pegasys est à usage unique. Jeter toute solution non utilisée.
Lors de l’administration parentérale du médicament, il faut contrôler l’altération de sa couleur et la présence de particules avant son administration, si la solution et le récipient le permettent.
Un mode d’emploi détaillé pour la préparation et l’administration de la solution injectable en seringue préremplie de Pegasys figure dans la notice d’emballage de Pegasys.
Elimination des seringues/des parties coupantes ou pointues de la seringue préremplie
Il faut respecter les points suivants lors de l’utilisation et de l’élimination des seringues et des autres objets coupants ou pointus d’utilisation médicale :
·Les aiguilles et les seringues ne doivent jamais être réutilisées
·Eliminez les aiguilles et les seringues utilisées dans un récipient prévu pour les parties coupantes et pointues (récipient jetable résistant à la perforation)
·Gardez ce récipient hors de portée des enfants
·Le récipient contenant les aiguilles usagées, les parties coupantes ou pointues ne doit pas être jeté dans les ordures ménagères
·Éliminiez le récipient rempli selon les instructions locales ou suivant les conseils de votre médecin ou de votre pharmacien
En cas d’utilisation à domicile, les patients doivent avoir à leur disposition un récipient résistant à la perforation pour l’élimination des seringues et des aiguilles usagées.
N’éliminez pas les médicaments non utilisés ou périmés
Le rejet inapproprié de médicaments dans l’environnement doit être évité au maximum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées et leur élimination avec les déchets ménagers est à éviter.

Numéro d’autorisation

55585 (Swissmedic)

Présentation

Solution injectable en seringue préremplie à 135 μg/0,5 ml et aiguille pour injection : 4 [A]
Solution injectable en seringue préremplie à 180 μg/0,5 ml et aiguille pour injection : 4 [A]

Titulaire de l’autorisation

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Mise à jour de l’information

Décembre 2023