Effets indésirables

Expérience acquise lors des essais cliniques
La fréquence et l’intensité des effets indésirables signalés chez les patients traités par Pegasys ont été semblables à celles constatées lors de traitement par l’interféron alfa-2a. Les effets indésirables d’ordre hématologique surviennent toutefois plus fréquemment avec Pegasys qu’avec Roferon-A.
Hépatite chronique B
Dans le cadre d’études cliniques portant sur 48 semaines de traitement et 24 semaines de suivi, le profil d’innocuité de Pegasys dans le traitement de l’hépatite chronique B était comparable à celui observé lors d’hépatite chronique C. La fréquence des effets indésirables signalés a toutefois été nettement moindre lors d’hépatite chronique B, également en ce qui concerne la dépression. 88% des patients traités par Pegasys ont présenté des effets indésirables, contre 53% des patients du groupe témoin recevant la lamivudine. Le taux d’effets indésirables sévères s’est élevé à 6% dans le groupe recevant Pegasys, contre 4% dans le groupe traité par la lamivudine. 5% des patients ont arrêté le traitement par Pegasys en raison d’effets indésirables ou de modifications anormales des valeurs de laboratoire. En revanche, moins de 1% des patients traités par la lamivudine ont arrêté le traitement pour de telles raisons. Le taux d’abandon chez les patients avec cirrhose hépatique était comparable à celui observé dans la population globale de chaque groupe thérapeutique. L’administration complémentaire de lamivudine n’a eu aucune répercussion sur le profil d'innocuité de Pegasys.
Hépatite chronique C
Patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d’ALAT
Le profil d’innocuité de Pegasys utilisé en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d’ALAT était semblable à celui préalablement observé chez les patients avec VHC présentant des taux élevés d’ALAT. Le traitement associé d’une durée de 24 semaines a également été mieux toléré que le traitement de 48 semaines.
Patients non répondeurs à un ancien traitement de l'hépatite C chronique
Dans le cadre d'une étude clinique durant 72 et 48 semaines avec des patients n'ayant auparavant pas répondu à l'interféron alfa-2b pégylé/ribavirine, 12% des patients dans le bras d’étude de 72 semaines ont arrêté le traitement au peginterféron alfa-2a et 13% ont arrêté la ribavirine suite à des effets indésirables ou des valeurs de laboratoire pathologiques. À titre de comparaison, dans les bras d'étude de 48 semaines, 6% ont arrêté le traitement au peginterféron alfa-2a et 7% celui à la ribavirine. De façon similaire, chez les patients atteints de cirrhose, le taux d'arrêt sous le peginterféron alfa-2a et la ribavirine était plus élevé dans le bras d'étude de 72 semaines (13% et 15%) que dans le bras d'étude de 48 semaines (6% et 6%). Les patients ayant arrêté un traitement antérieur en raison de la toxicité hématologique avaient été exclus de cette étude.
Une autre étude a inclus des patients atteints de fibrose avancée ou de cirrhose (score Ishak entre 3 et 6), n'ayant pas répondu à un traitement préalable. La numération des plaquettes chez ces patients au début de l'étude avait baissé jusqu'à 50'000/mm3, et le traitement a duré 48 semaines. En raison de la prévalence élevée de cas de cirrhose/fibrose avancée et de la faible numération initiale des plaquettes chez les patients de cette étude, les hémogrammes pathologiques au cours des 20 premières semaines chez les patients de cette étude sont apparus avec les fréquences suivantes : hémoglobine < 10 g/dl chez 26,3%, numération absolue des neutrophiles (NAN) < 750/mm3 chez 30% et numération des plaquettes < 50’000/mm3 chez 13% (voir « Mises en garde et précautions »).
Patients co-infectés par le VHC et le VIH
Chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH, le profil d’effets indésirables cliniques de Pegasys (utilisé seul ou en association avec la ribavirine) était comparable à celui observé chez des patients infectés uniquement par le VHC (voir tableau 4). Une baisse du nombre absolu de cellules CD4+ – qui n’est toutefois allée de pair avec aucune diminution du pourcentage de cellules CD4+ – a été observée pendant les quatre premières semaines du traitement par Pegasys. Cette diminution du nombre de cellules CD4+ s’est avérée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement. L’utilisation de Pegasys n’a eu aucune conséquence négative visible sur le contrôle de la virémie à VIH pendant le traitement et la période de suivi. Des données limitées sont disponibles concernant l'innocuité (N = 31) de Pegasys chez des patients co-infectés présentant un nombre de cellules CD4+ < 200/μl.
Tableau 4:Résumé des évaluations effectuées en termes d’innocuité avec divers schémas thérapeutiques associant Pegasys et la ribavirine chez les patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH

Ci-après sont mentionnés les effets indésirables rapportés durant les essais cliniques sur 24 ou 48 semaines avec Pegasys utilisé en monothérapie ou en association avec la ribavirine chez des patients avec hépatite chronique B ou C ou en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC.
Les effets indésirables rapportés durant les essais cliniques sont indiqués ci-dessous par fréquences : Très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 - < 1/10), occasionnels (≥ 1/1‘000 - < 1/100), rares (≥ 1/10‘000 - < 1/1‘000), très rares (< 1/10‘000). Pour les effets indésirables spontanés rapportés après la commercialisation, la fréquence ne pouvant pas être estimée, elle est indiquée par la mention cas isolé. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Très fréquents : pharyngite.
Occasionnels : pneumonie interstitielle, infections cutanées.
Rares : endocardite, otite externe.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Occasionnels : cancer du foie.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents : thrombopénie, anémie, lymphadénopathie.
Rares : pancytopénie.
Très rares : anémie aplasique, érythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia PRCA).
Affections du système immunitaire
Occasionnels : sarcoïdose, thyroïdite.
Rares : lupus érythémateux disséminé (LES), polyarthrite rhumatoïde, purpura thrombotique thrombocytopénique.
Très rares : purpura thrombopénique idiopathique.
Cas isolés : rejets de greffes hépatiques et rénales.
Affections endocriniennes
Fréquents : hypothyroïdie, hyperthyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : anorexie, perte de poids.
Rares : déshydratation.
Affections psychiatriques
Très fréquents : dépression, anxiété, insomnie, irritabilité.
Fréquents : agressivité, dysthymie, dysthymie émotionnelle, nervosité, baisse de la libido, impuissance, somnolence, cauchemars, tentative de suicide.
Occasionnels : hallucinations.
Rares : psychose.
Très rares : pensées meurtrières.
Affections du système nerveux
Très fréquents : céphalées, étourdissement (sans sensation de vertige), troubles de la concentration.
Fréquents : syncopes, migraine, troubles de la mémoire, hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, tremblement, dysgueusies.
Occasionnels : neuropathie périphérique.
Rares : coma.
Affections oculaires
Fréquents : vision floue, douleurs oculaires, inflammation oculaire, sécheresse oculaire (xérophtalmie) (voir « Mises en garde et précautions »).
Rares : neuropathie optique, rétinopathie, ulcère de la cornée, perte de vision.
Cas isolés : décollement séreux de la rétine.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquents : vertige, otalgies.
Affections cardiaques
Fréquents : tachycardie, œdèmes périphériques, palpitations.
Rares : angine de poitrine, arythmies, fibrillation auriculaire, péricardite.
Affections vasculaires
Rares : hémorragies cérébrales.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents : essoufflement, toux.
Fréquents : Infections du haut appareil respiratoire, raucité, rhinite, rhino-pharyngite, congestion sinusale, stase pulmonaire, sensation d’oppression thoracique, dyspnée d’effort, épistaxis, candidose buccale, bronchite.
Rares : pneumonie interstitielle à issue fatale, embolie pulmonaire, infections du bas appareil respiratoire.
Cas isolés : hypertension artérielle pulmonaire (effet de classe des produits contenant de l’interféron, voir hypertension artérielle pulmonaire ci-dessous).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents : nausée et vomissement, nausée, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie.
Fréquents : Gastrite, flatulences, sécheresse buccale, ulcère buccal, hémorragies gingivales, gingivite, inflammation labiale, constipation, stomatite, dysphagie, glossite.
Occasionnels : hémorragies gastro-intestinales.
Rares : ulcère gastro-duodénal, pancréatite.
Cas isolés : pigmentation de la langue.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels : troubles de la fonction hépatique.
Rares : cholangite, stéatose hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents : alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée, éruption cutanée.
Fréquents : psoriasis, urticaire, eczéma, exanthème, sudation accrue, affections cutanées, photosensibilité, sudation nocturne, flush.
Très rares : syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents : myalgies, arthralgies.
Fréquents : douleurs dorso-lombaires, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, douleurs dans la nuque, douleurs de la musculature squelettique, crampes musculaires.
Rares : myosite.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents : fièvre, rigidité, douleurs, asthénie, fatigue, réactions au site d’injection.
Fréquents : douleur thoracique, symptômes pseudo-grippaux, sensation de malaise, léthargie, bouffées de chaleur, frissons, herpès simplex.
Rares : nécrose au site d’injection.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Rares : surdosage du médicament.
Description de certains effets indésirables
Hypertension artérielle pulmonaire
Dans le contexte d’utilisation de produits contenant de l’interféron, des cas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Les événements ont été rapportés à différents moments, parfois même plusieurs années après le début du traitement médicamenteux par interféron.
La tolérance de Pegasys et les effets indésirables observés après injection sous-cutanée unique de Pegasys à des insuffisants rénaux ont été comparables à ceux constatés chez des sujets sains ; la fréquence de ces effets indésirables était à peine plus élevée chez les patients présentant une lésion rénale. Les effets indésirables et anomalies biologiques observés pendant l’étude correspondaient à ceux que l’on est en droit d’attendre d’un traitement par l’interféron.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH traités par l’association Pegasys plus ribavirine (fréquence ≥ 1%, mais ≤ 2%) : hyperlactatémie/lactacidose, grippe, pneumonie, instabilité émotionnelle, apathie, acouphène, douleurs pharyngolaryngées, cheilite, lipodystrophie acquise et chromaturie.
Valeurs de laboratoire
Comme avec d’autres interférons, des anomalies biologiques ont été constatées chez les patients traités par Pegasys : augmentation du taux d’ALAT, troubles du bilan électrolytique (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie), hyperglycémie, hypoglycémie ainsi qu’augmentation du taux de triglycérides (voir « Mises en garde et précautions »).
Jusqu’à 2% des patients (11/887) traités pendant 48 semaines par 180 μg de Pegasys et 1’000/1’200 mg de ribavirine, et 1,7% (14/827) des patients sous monothérapie par Pegasys ont présenté une augmentation du taux d’ALAT ayant motivé une modification de la posologie ou l’arrêt du traitement.
Pegasys a été associé – comme d’autres interférons – à une baisse de certaines valeurs hématologiques, celles-ci s’étant toutefois généralement améliorées après adaptation de la dose ou normalisées en l’espace de 4 à 8 semaines après l’arrêt du traitement (voir « Mises en garde et précautions »).
La plupart des cas de neutropénie et de thrombopénie résultant du traitement associé Pegasys/ribavirine ou de la monothérapie par Pegasys à la posologie recommandée ont été peu marqués (nombre absolu de neutrophiles 1,99–0,75x 109/l et nombre de thrombocytes 99-50x 109/l). Une neutropénie modérée (nombre absolu de neutrophiles 0,749–0,5x 109/l) et une neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles < 0,5x 109/l) ont été observées chez respectivement 24% (216/887) et 5% (41/887) des patients ayant reçu pendant 48 semaines 180 μg de Pegasys associé à 1’000/1’200 mg de ribavirine.
Une augmentation du taux d’acide urique et des valeurs indirectes de la bilirubine liées à une hémolyse a été observée chez quelques patients sous traitement associé par le peginterféron alfa et la ribavirine. Les valeurs ont retrouvé leur niveau initial en l’espace de quatre semaines après la fin du traitement. Cela ne s’est traduit par des symptômes cliniques (goutte aiguë) que dans de rares cas (2/755).
Une pancytopénie liée à l’utilisation d’interféron alfa – Pegasys y compris – en combinaison avec la ribavirine a été décrite dans de rares cas ainsi que, très rarement, des cas d’anémie aplastique.
Anticorps anti-interféron
Des anticorps neutralisants anti-interféron ont été décelés chez 1-5% des patients avec hépatite C traités par Pegasys. Dans une étude de phase II (NV16037), de tels anticorps ont été observés chez 13% (6 sur 46) des patients atteints d’hépatite chronique B, recevant tous 180 μg de Pegasys. La présence d’anticorps neutralisants n’a toutefois eu aucune répercussion sur l’efficacité ou l'innocuité du médicament chez les patients traités.
Fonction thyroïdienne
Sous traitement par Pegasys, on a observé des modifications cliniquement significatives des valeurs thyroïdiennes, qui ont nécessité une intervention clinique (voir « Mises en garde et précautions »). La fréquence de ces modifications observées lors de traitement par Pegasys/ribavirine (étude NV15801), à savoir 4,9%, était similaire à celles enregistrées avec d’autres interférons.
Valeurs biologiques chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH
Des effets indésirables hématologiques tels que neutropénie, thrombopénie et anémie sont certes apparus plus fréquemment chez les patients avec co-infection à VHC/VIH, mais ils ont généralement pu être maîtrisés grâce à une adaptation de la posologie ou à l’utilisation de facteurs de croissance. Un arrêt prématuré du traitement n’a été nécessaire que dans de rares cas. Une baisse du nombre absolu de neutrophiles au-dessous de 500 cellules/mm3 a été constatée chez 13% des patients sous monothérapie par Pegasys et chez 11% des patients recevant le traitement combiné. Une baisse du nombre de thrombocytes au-dessous de 50'000 cellules/mm3 a été observée chez 10% des patients sous monothérapie par Pegasys et chez 8% des patients recevant le traitement combiné. Une anémie (taux d’hémoglobine < 10 g/dl) a été signalée chez 7% des patients recevant Pegasys seul et chez 14% des patients sous traitement combiné.
Lorsque Pegasys est utilisé en association à d’autres médicaments anti-VHC à action directe (DAA), il convient de consulter les informations professionnelles complètes sur les médicaments anti-VHC en question.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.