Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être exclusivement instauré par un médecin ayant l’expérience du traitement de l’hépatite B ou C. Les interférons peuvent entraîner une fatigue inhabituelle. Si le patient s’injecte lui-même le médicament, il convient de le faire avant le coucher.
Il convient également de tenir compte de l’information professionnelle des médicaments utilisés en association avec Pegasys.
Posologie usuelle
Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Hépatite chronique B
Le schéma posologique recommandé chez les patients atteints d’hépatite chronique B est de 180 μg de Pegasys une fois par semaine pendant 48 semaines, administrés par voie sous-cutanée au niveau de l’abdomen ou de la cuisse. Les données comparatives disponibles sur l’efficacité respective des doses de 90 µg et 180 µg de Pegasys sur une durée de 24 et 48 semaines chez des patients HBeAg-positifs montrent que la dose de 180 µg durant 48 semaines est le schéma thérapeutique le plus efficace par rapport aux autres groupes de traitement de cette étude (voir « Propriétés/Effets »). On ne dispose que de données limitées concernant une prolongation de la durée de traitement au-delà de 48 semaines chez des patients HBeAg-négatifs (principalement du génotype D) (voir « Propriétés/Effets »). L’association de Pegasys avec la lamivudine n’a entraîné aucun avantage par rapport à la monothérapie par Pegasys (voir « Propriétés/Effets »).
Hépatite chronique C
Lors de la monothérapie par Pegasys ou en cas d’association de Pegasys avec d’autres médicaments comme la ribavirine et/ou avec des médicaments antiviraux à action directe (DAA) (médicaments anti-VHC), la dose recommandée de Pegasys est de 180 μg par voie sous-cutanée une fois par semaine au niveau de l’abdomen ou de la cuisse.
Durée du traitement lors d’hépatite chronique C
La durée du traitement combiné de l’hépatite C chronique, en association avec la ribavirine, dépend du génotype viral.
Chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 et chez qui de l’ARN du VHC est détecté à la semaine 4, le traitement devrait être poursuivi pendant 48 semaines indépendamment de leur charge virale avant le traitement. Une durée de traitement de 24 semaines peut être envisagée chez les patients présentant une infection par le génotype 1 avec une faible charge virale (LVL) initiale (≥ 800'000 UI/ml), ou par le génotype 4, devenus négatifs pour l’ARN du VHC à la semaine 4 et qui le restent jusqu’à la semaine 24. Une durée globale de traitement de 24 semaines pourrait toutefois s’accompagner d’un risque de rechute plus élevé qu’après un traitement de 48 semaines. Chez ces patients, la décision concernant la durée de traitement devrait également prendre en considération la tolérance du traitement combiné ainsi que d’autres facteurs influençant le pronostic tels que l’importance de la fibrose. C’est avec encore davantage de prudence que la décision de raccourcir la durée de traitement devrait être envisagée lorsqu’il s’agit de patients infectés par un VHC de génotype 1 et à charge virale initiale élevée (HVL) (> 800'000 UI/ml), devenus négatifs pour l’ARN du VHC à la semaine 4 et qui le restent jusqu’à la semaine 24, car les données limitées actuellement disponibles suggèrent un retentissement négatif sur la réponse virologique durable (Sustained virologic response, SVR) (voir tableau 1 et « Efficacité clinique »).
Les patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3, et chez qui l’ARN du VHC est encore détectable après 4 semaines, devraient être traités pendant 24 semaines, indépendamment de leur charge virale avant le traitement. Une durée de traitement de 16 semaines peut être envisagée chez des patients sélectionnés avec infection par le génotype 2 ou 3 ayant présenté une faible charge virale initiale et devenus négatifs pour l’ARN du VHC après 4 semaines de traitement. Il est cependant possible que le taux de récidive après 16 semaines de traitement soit plus élevé qu’après 24 semaines de traitement (voir « Efficacité clinique »). Chez ces patients, il convient de prendre en compte la tolérance envers le traitement combiné ainsi que d’autres facteurs influençant le pronostic, tels que le degré de sévérité de la fibrose hépatique, lorsqu’il est envisagé de ne pas suivre la durée standard de traitement. Chez les patients avec infection par les génotypes 2 ou 3, à charge virale initiale élevée et devenus ARN-VHC-négatifs après 4 semaines, la prudence est particulièrement de mise lorsqu’il est envisagé de raccourcir la durée de traitement car cela pourrait affecter considérablement la réponse virologique durable (voir « Efficacité clinique »).
On dispose de très peu de données concernant les patients infectés par un VHC de génotype 5 ou 6 ; c’est la raison pour laquelle un traitement combiné avec 1’000/1’200 mg de ribavirine pendant une durée de 48 semaines est recommandé.
Tableau 1:Recommandations posologiques pour le traitement combiné chez les patients atteints d’hépatite C

* RVR = rapid viral response (réponse virologique rapide) ARN-HCV non détectable à la semaine 4 et ARN-HCV non détectable à la semaine 24 ;
** RVR = rapid viral response (réponse virologique rapide) ARN-HCV devenu négatif en l’espace de 4 semaines ;
LVL = ≤ 800'000 UI/ml ; HVL = > 800’000 UI/ml.
Ancien échec thérapeutique lors d'hépatite C chronique
La dose recommandée de Pegasys en association avec la ribavirine est de 180 μg une fois par semaine, au moyen d'une injection sous-cutanée, dans l’abdomen ou la cuisse. La ribavirine devrait être prise au cours des repas. Les patients présentant un poids corporel < 75 kg reçoivent 1’000 mg et les patients avec un poids corporel ≥ 75 kg reçoivent 1’200 mg de ribavirine. La durée thérapeutique recommandée est de 72 semaines chez les patients présentant le génotype 1 ou 4 et de 48 semaines chez ceux du génotype 2 ou 3.
La durée recommandée de la monothérapie par Pegasys est de 48 semaines, indépendamment du génotype viral.
Co-infection à VHC et à VIH
La posologie recommandée de Pegasys – utilisé seul ou en association avec 800 mg de ribavirine – est de 180 μg par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant 48 semaines, indépendamment du génotype viral. Aucune étude n’a porté sur l’innocuité et l’efficacité d’un traitement combiné avec la ribavirine administrée à des doses supérieures à 800 mg par jour ni sur une durée de traitement inférieure à 48 semaines.
Prévisibilité de la réponse thérapeutique
Patients non préalablement traités (naïfs)
Chez les patients avec VHC de génotype 1 ne répondant pas au traitement par Pegasys, administré en monothérapie ou en association avec la ribavirine, en l’espace de 12 semaines (pas de baisse du taux d’ARN du VHC au-dessous de 50 UI/ml [soit 100 copies/ml] ou de baisse au moins équivalente au facteur 100 [2 log10] par rapport à la valeur initiale), l’arrêt du traitement doit être envisagé.
Sur 96 patients avec VHC de génotype 2 ou 3, 93 répondaient au traitement après 12 semaines. Chez les patients sous traitement par Pegasys n’ayant pas présenté de réponse virologique précoce au cours des 12 premières semaines de traitement, les perspectives de réponse virologique durable lors de la poursuite du traitement étaient très limitées (< 5 %) (voir tableau 2).
Tableau 2:Evaluation pronostique de la réponse virologique après 12 semaines de traitement associé selon le schéma posologique recommandé

Un pronostic défavorable comparable d’une réponse virologique précoce en l’espace de 12 semaines a été constaté chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH ayant été traités par Pegasys utilisé seul ou en association avec la ribavirine (respectivement 100 % [130/130] et 98 % [83/85]). Un pronostic favorable a été constaté chez 45 % (50/110) des patients co-infectés VHC-VIH de génotype 1 et chez 70 % (59/84) des patients co-infectés VHC-VIH de génotype 2/3 ayant reçu le traitement combiné.
Patients anciennement non-répondeurs
Chez d'anciens non-répondeurs, que ne répondent pas en l'espace de 12 semaines à un traitement combiné Pegasys/ribavirine, il convient d'envisager l'arrêt du traitement.
Chez les patients non-répondeurs, traités à nouveau pendant 48 (génotype 2 et 3) ou 72 semaines (génotype 1 et 4) dans le cadre de l'étude clinique, il a été démontré que la suppression virale (ARN du VHC non détectable, défini par un ARN du VHC < 50 UI/ml) après 12 semaines était prédictive d’une réponse virologique durable. La valeur prédictive négative de la suppression virale à 12 semaines pour un traitement de 48 et 72 semaines est de 96% (363/380) et de 96 % (324/339). La valeur prédictive positive pour un traitement de 48 et 72 semaines est de 35 % (20/57) et 57 % (57/100).
Arrêt du traitement
Un arrêt de traitement est recommandé après 12 semaines lorsqu’une réduction d’au moins 2 log10 par rapport à la valeur de départ ou le résultat « ARN-HCV non détectable » (voir « prévisibilité de la réponse thérapeutique ») n’est pas obtenu. Le traitement doit également être arrêté lorsque les patients n’ont pas atteint le résultat « ARN-HCV non détectable » à 24 semaines.
Ajustement de la posologie ou arrêt du traitement du fait d’effets indésirables / d’interactions
Troubles généraux
Si une adaptation de la posologie s’avère nécessaire par suite d’effets indésirables modérés à sévères (signes cliniques ou biologiques), une première baisse à 135 μg est en général suffisante. Dans quelques cas, toutefois, il est nécessaire de réduire la dose à 90 ou 45 μg. Si les effets indésirables régressent, on peut envisager de réaugmenter la posologie jusqu’à la dose initiale (voir « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
Formule sanguine (voir aussi tableau 3)
Une diminution de la dose est recommandée lorsque le nombre de neutrophiles devient inférieur à 750/mm3. Chez les patients dont le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est inférieur à 500 cellules/mm3, le traitement doit être arrêté jusqu’à ce que le NAN soit remonté à plus de 1’000 cellules/mm3. Le traitement peut alors être réinstauré, d’abord à raison de 90 μg de Pegasys, et la numération des neutrophiles doit être surveillée.
Une réduction de la dose à 90 μg est recommandée lorsque le nombre de thrombocytes baisse au-dessous de 50’000/mm3. Lorsque la numération thrombocytaire devient inférieure à 25’000/mm3, il est recommandé d’arrêter le traitement.
Pour maîtriser une anémie due au traitement de l’hépatite C, il est notamment recommandé de procéder de la manière suivante: réduire la dose de ribavirine à 600 mg/jour (200 mg le matin et 400 mg le soir) en présence de l’une des situations suivantes: (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse du taux d’hémoglobine à < 10 g/dl et ≥ 8,5 g/dl ou (2) un patient avec maladie cardiovasculaire stable présente une baisse du taux d’hémoglobine de ≥ 2 g/dl sur quatre semaines à un moment quelconque du traitement. Un retour à la posologie initiale n’est pas recommandé. L’administration de ribavirine doit être arrêtée en présence de l’une des situations suivantes : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse attestée du taux d’hémoglobine à < 8,5 g/dl ou (2) un patient avec maladie cardiovasculaire stable conserve un taux d’hémoglobine < 12 g/dl malgré une réduction de la dose sur quatre semaines. En cas de retour à des valeurs normales, le traitement par la ribavirine peut être repris à raison de 600 mg/jour, puis être porté – selon l’appréciation du médecin traitant – à 800 mg/jour. Toutefois, un retour à la posologie initiale n’est pas recommandé.
Tableau 3:Modification de la posologie en cas d’effets indésirables (pour de plus amples explications, voir le texte ci-dessus)

En cas d’intolérance à la ribavirine, continuer d’administrer Pegasys en monothérapie (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Lorsque Pegasys est administré en association avec la ribavirine, consulter également l’information professionnelle sur la ribavirine en ce qui concerne l’adaptation de la dose pour cause d’effets indésirables.
Fonction hépatique
Lors d’hépatite chronique, il est fréquent que les valeurs pathologiques des tests de la fonction hépatique varient. Comme avec d’autres interférons alfa, des augmentations des taux d’ALAT, au-delà de la valeur initiale, ont été observées lors de traitement par Pegasys, même lors d’amélioration du bilan virologique. En cas d’augmentation progressive du taux d’ALAT au-delà de la valeur initiale chez des patients avec hépatite C, il convient, dans un premier temps, de ramener la dose à 135 μg. Si les taux d’ALAT continuent d’augmenter ou si l’on observe simultanément des concentrations accrues de bilirubine ou une décompensation hépatique, le traitement doit être arrêté (voir « Mises en garde et précautions »).
Chez les patients souffrant d’hépatite chronique B, il n’est pas rare que les taux d’ALAT atteignent temporairement des valeurs plus de dix fois supérieures à la limite supérieure de la plage de valeurs normales. De tels pics peuvent être un indice de clairance immunologique (séroconversion). Lors de la suite du traitement, un contrôle plus fréquent de la fonction hépatique doit être envisagé pendant les épisodes avec taux d’ALAT élevés. En cas de diminution de la dose de Pegasys ou d’interruption temporaire du traitement, il est possible de reprendre le schéma posologique habituel une fois que les taux d’ALAT sont redevenus normaux (voir « Mises en garde et précautions »).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il a été montré que Pegasys est efficace et sûr d’emploi chez des patients avec cirrhose compensée (p.ex. groupe A de la classification Child-Pugh). Pegasys n’a pas été étudié chez des patients avec cirrhose décompensée (p.ex. groupe B/C de la classification Child-Pugh ou hémorragie de varices œsophagiennes) (voir « Contre-indications »).
La classification Child-Pugh répartit les patients dans les groupes A, B et C – trouble hépatique léger, modéré ou sévère –, correspondant respectivement à un score compris entre 5 et 6, 7 et 9 ou 10 et 15.
Evaluation modifiée

* Classification selon Trey, Burns et Saunders (1996).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère, une dose réduite de 135 µg de Pegasys une fois par semaine est recommandée.
Chez les patients adultes ayant une affection rénale au stade terminal, une dose initiale de 135 μg une fois par semaine doit être administrée (voir « Cinétique pour certains groupes de patients »).
Les patients devront être surveillés au cours du traitement indépendamment de leur dose de départ ou de leur degré d’insuffisance rénale. La posologie de Pegasys sera réduite de manière appropriée en cas d’apparition d’effets indésirables (voir « Propriétés/Effets » et « Efficacité clinique »).
Chez les insuffisants rénaux au stade terminal, hémodialysés, la clairance de Pegasys est réduite de 25% à 45%, et une dose de 135 μg entraîne, lors de la première administration, une exposition au produit similaire à celle résultant de l’administration d’une dose de 180 μg à des patients dont la fonction rénale est normale.
Chez de tels patients, il est recommandé d’instaurer le traitement par Pegasys avec prudence et sous étroite surveillance ; en cas d’effets indésirables, il convient de réduire la dose en conséquence.
Lors de traitement combiné par Pegasys et ribavirine, il convient de respecter scrupuleusement l’information professionnelle sur la ribavirine.
Enfants et adolescents
Chez les patients de moins de 18 ans, l’innocuité et l’efficacité de Pegasys ne sont pas établies à ce jour.
Mode d’administration
Administration sous-cutanée.