OEMéd 9.11.2001

Composition

Principes actifs: lopinavir, ritonavir.

Excipients 

Capsule molle: color.: jaune orangé S (E110), excip. pro caps.

Sirop: Ethanolum 42% v/v; Saccharinum, aromatica: Vanillinum, excip. ad. solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsule molle: 133,3 mg de lopinavir associés à 33,3 mg de ritonavir pour améliorer la pharmacocinétique.
Sirop: 1 ml de sirop contient 80 mg de lopinavir associés à 20 mg de ritonavir pour améliorer la pharmacocinétique.

Indications/Possibilités d'emploi

Kaletra est indiqué pour le traitement de l'adulte et de l'enfant dès 6 mois infectés par le VIH-1 en association à d'autres antirétroviraux.
La majeure partie de l'expérience clinique de Kaletra est issue de son utilisation chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. Les données disponibles chez les patients ayant suivi un traitement préalable intensif sont limitées. Les données sur le traitement de sauvetage chez les patients qui ont présenté un échec au traitement par Kaletra sont limitées.
Chez les adultes infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours à Kaletra devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l'historique du traitement des patients (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d'emploi

Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH. Emploi chez l'adulte: la posologie recommandée de Kaletra est de 3 capsules molles ou 5 ml de sirop 2× par jour (correspondant à une dose totale de 800 mg de lopinavir/200 mg de ritonavir), à prendre avec les repas.

Emploi chez l'enfant (enfant dès 6 mois et plus): chez l'enfant de surface corporelle* égale ou supérieure à 1,3 m² la posologie recommandée de Kaletra est de 3 capsules molles 2× par jour, à prendre avec les repas. La prise de Kaletra sirop est recommandée chez l'enfant de surface corporelle inférieure à 1,3 m². La posologie recommandée de Kaletra sirop est de 230/57,5 mg/m² 2× par jour jusqu'à une dose maximale de 400/100 mg 2× par jour, à prendre avec les repas. Une posologie de 230/57,5 mg/m² peut être insuffisante chez certains enfants traités simultanément par la névirapine ou l'éfavirenz. Chez ces patients, une augmentation de la dose à 300/75 mg/m² peut être prise en considération. La dose doit être administrée au moyen d'une seringue calibrée.

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Directives posologiques chez l'enfant               
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Surface corporelle* (m²)      Posologie 2× par jour 
                              (230/57,5 mg/m²)      
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0,25                          0,7 ml (57,5/14,4 mg) 
0,50                          1,4 ml (115/28,8 mg)  
0,75                          2,2 ml (172,5/43,1 mg)
1,00                          2,9 ml (230/57,5 mg)  
1,25                          3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,5                           4,3 ml (345/86,3 mg)  
1,75                          5 ml (402,5/100,6 mg) 
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Enfants de moins de 6 mois: L'administration de Kaletra n'est pas recommandée chez le petit enfant de moins de 6 mois en raison des données limitées de tolérance et d'efficacité.

Insuffisance hépatique: La prudence est recommandée lors de l'administration de Kaletra aux patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger à modéré. Si possible, la posologie sera contrôlée par dosage plasmatique du lopinavir (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Kaletra ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir aussi «Contre-indications»).

Insuffisance rénale: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale. La prudence est recommandée lors de l'administration de Kaletra aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition. Patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, deux inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé à des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une élévation de la concentration plasmatique est associée à des effets indésirables graves et/ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont notamment l'astémizole, la terfénadine, le midazolam, le triazolam, le cisapride, le pimozide, l'amiodarone, les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergométrine et la méthylergométrine).
Kaletra inhibe in vitro le CYP2D6 moins fortement que le CYP3A. La pertinence clinique de cette inhibition n'a pas été étudiée. C'est pourquoi dans l'attente de données complémentaires, Kaletra ne doit pas être associé à des médicaments (comme par ex. la flécaïnide et la propafénone) dont le métabolisme dépend fortement du CYP2D6 et pour lesquels une élévation de la concentration plasmatique est associée à des effets indésirables graves et/ou engageant le pronostic vital (voir «Interactions»).
L'administration concomitante de vardénafil et de ritonavir est contre-indiquée. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) ne doivent pas être associées au lopinavir et au ritonavir en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité clinique du lopinavir et du ritonavir, ainsi que du risque de formation de résistance (voir «Interactions»).
La rifampicine ne doit pas être administrée en même temps que Kaletra car cette association peut entraîner une diminution importante des concentrations de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l'efficacité du lopinavir (voir aussi «Interactions»).
Kaletra sirop est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 mois, les femmes enceintes, les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale et ceux traités par disulfirame ou métronidazole en raison du risque accru de toxicité de l'excipient propylèneglycol (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Enfants de moins de 2 ans: voir «Mises en garde et précautions».

Mises en garde et précautions

Patients avec des pathologies associées 

Affections hépatiques
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Kaletra n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique (voir aussi «Contre-indications»). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas de
traitement antiviral simultané de l'hépatite B ou C, consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
Au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont une fréquence environ 4 fois supérieure d'anomalies des valeurs hépatiques et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique.
Le lopinavir et le ritonavir étant principalement métabolisés et éliminés par le foie, des augmentations de leurs concentrations plasmatiques sont escomptées chez les patients ayant des troubles de la fonction hépatique. Aucun résultat d'étude spécifique n'est disponible pour ce groupe de patients et aucune recommandation posologique ne peut être donnée (voir «Contre-indications»).

Affections rénales
Les clairances rénales du ritonavir et du lopinavir étant négligeables, des augmentations de leurs concentrations plasmatiques ne sont pas escomptées chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est improbable que ces médicaments soient suffisamment éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Hémophilie
Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles (de type A et B) traités par inhibiteurs de protéase. Certains de ces patients recevaient en plus du facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, la poursuite du traitement par inhibiteurs de protéase ou sa reprise lors d'une interruption, a été possible. Une relation de cause à effets a été évoquée bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. C'est pourquoi les patients hémophiles doivent être informés d'une éventuelle augmentation des saignements.

Augmentation de la lipidémie
Le traitement par Kaletra a entraîné une élévation parfois marquée des taux de cholestérol total et de triglycérides. Par conséquent, les dosages des triglycérides et du cholestérol doivent être réalisés avant ainsi qu'à intervalles réguliers durant un traitement par Kaletra. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les valeurs basales sont élevées et présentant des antécédents de troubles du métabolisme lipidique. Des valeurs lipidiques modifiées doivent être corrigées en conséquences (voir «Interactions» pour des informations complémentaires sur les interactions potentielles avec les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase).

Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients sous Kaletra, y compris ceux développant une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas, les patients avaient des antécédents de pancréatite et/ou étaient en même temps sous traitement par des médicaments mis en rapport avec une pancréatite. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d'une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH ont un risque plus élevé de développer une élévation des triglycérides ou une pancréatite. La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques de laboratoire (telles qu'une augmentation de la lipase ou de l'amylase sériques) surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être examinés. Le traitement par Kaletra doit être interrompu si le diagnostic de pancréatite est posé (voir aussi «Effets indésirables»).

Hyperglycémie
Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et de décompensation de diabète sucré ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains de ces patients, les hyperglycémies étaient sévères et dans certains cas associées à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées et certains étaient sous traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète sucré ou une hyperglycémie.

Redistribution de la masse grasse corporelle et troubles métaboliques
Chez les patients infectés par le VIH, les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements, comme par ex. un risque accru de maladies cardiovasculaires, sont actuellement inconnues. Le mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Le dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie doit être évalué. Une déviation des taux lipidiques doit être traitée selon les résultats cliniques (voir «Effets indésirables»).

Syndrome de reconstitution immunitaire
Des cas de syndrome de reconstitution immunitaire ont été rapportés, touchant des patients traités par multithérapie antirétrovirale incluant Kaletra. Au début de la multithérapie antirétrovirale, lorsque le système immunitaire réagit, ces patients peuvent développer une réaction inflammatoire à une infection asymptomatique ou latente (par exemple infection à Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, pneumonie à Pneumocystis carinii ou tuberculose), pouvant nécessiter une vérification et un traitement supplémentaires.

Interactions médicamenteuses
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, deux inhibiteurs du cytochrome P450 3A et à un moindre degré du CYP2D6. Kaletra est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A d'une part, et d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 d'autre part. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accentuer ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Une surveillance particulière est recommandée lors de la prescription de sildénafil ou tadalafil chez les patients traités par Kaletra. L'administration concomitante de ces médicaments et de Kaletra peut entraîner une augmentation substantielle des concentrations de sildénafil avec une augmentation des effets secondaires associés au sildénafil tels qu'une hypotension, une syncope, des troubles de la vision et une érection prolongée (voir aussi «Interactions»).
Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase simvastatine et lovastatine sont principalement métabolisés par le CYP3A. C'est pourquoi l'administration concomitante de Kaletra et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie (y compris rhabdomyolyse). La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées lorsque Kaletra est associé à l'atorvastatine, qui est métabolisé à degré moindre par le CYP3A4. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase est indiqué, l'administration de pravastatine ou de fluvastatine est recommandée (voir «Interactions»).
Une prudence particulière est recommandée lors de l'association de Kaletra à des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (comme la chlorphénamine, la quinidine, l'érythromycine, la clarithromycine). En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations des médicaments associés ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Parce que des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques, un effet cardiaque potentiel de Kaletra ne peut pas être actuellement exclus (voir aussi «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
La rifampicine ne doit pas être administrée en même temps que Kaletra car cette association peut entraîner une diminution des concentrations de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l'efficacité du lopinavir (voir aussi «Contre-indications» et «Interactions»).

Contraceptifs oraux ou transdermiques
Les concentrations d'éthinylestradiol pouvant être réduites en cas d'association à Kaletra, des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être prises en considération lors
d'administration concomitante de contraceptifs oraux ou transdermiques à base d'estrogènes (voir aussi «Interactions»).
Par principe, des préservatifs doivent être utilisés.

Divers
Aucune donnée n'est disponible sur la sécurité et l'efficacité de Kaletra chez le petit enfant de moins de 6 mois.
Chez l'enfant de moins de 2 ans, Kaletra sirop doit être utilisé uniquement avec prudence à cause de sa teneur en propylèneglycol.
Les patients traités par Kaletra sirop, particulièrement ceux présentant un trouble de la fonction rénale ou une accentuation du métabolisme du propylèneglycol (par ex. les patients d'origine asiatique) doivent être surveillés pour les effets indésirables potentiellement liés à la toxicité du propylèneglycol (par ex. convulsions, stupeur, tachycardie, hyperosmolarité, acidose lactique, défaillance rénale, hémolyse) (voir «Contre-indications»).
En plus du propylèneglycol, Kaletra sirop contient de l'alcool (42% v/v) potentiellement nocif pour les patients présentant une maladie du foie, un alcoolisme, une épilepsie, une atteinte ou une maladie cérébrale, ainsi que pour les femmes enceintes et les enfants. L'éthanol peut modifier ou augmenter les effets d'autres médicaments. Kaletra sirop contient jusqu'à 0,8 g de fructose par dose s'il est administré selon les recommandations posologiques et peut ne pas convenir en cas d'intolérance héréditaire au fructose. Kaletra sirop contient jusqu'à 0,3 g de glycérol par dose. En cas de doses importantes prises par inadvertance, cela peut entraîner des céphalées et des troubles gastro-intestinaux. L'huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée et le potassium sont également présents dans Kaletra sirop et peuvent provoquer des troubles gastro-intestinaux lors de doses importantes prises par inadvertance. La prudence est recommandée chez les patients suivant un régime pauvre en potassium.
Kaletra ne guérit pas de l'infection par le VIH ni du SIDA. Kaletra ne réduit pas le risque de transmission du virus VIH par contacts sexuels ou par contamination sanguine. Les précautions adaptées doivent être prises. Les patients traités par Kaletra peuvent encore développer des infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH ou au SIDA.
Les données sur le traitement de sauvetage chez les patients qui ont présenté un échec au Kaletra sont limitées. Des études se poursuivent pour déterminer un éventuel traitement de sauvetage (par ex. amprénavir ou saquinavir). A ce jour, les données sur l'administration de Kaletra aux patients prétraités par inhibiteurs de protéase sont limitées.
Kaletra capsules molles contiennent l'excipient jaune orangé S (E110) qui peut provoquer des réactions de type allergique. Ces réactions allergiques sont plus fréquentes chez les patients allergiques à l'aspirine.
L'administration conjointe de ritonavir et de fluticasone ou de budésonide peut accroître significativement la concentration plasmatique de fluticasone ou budésonide et abaisser la concentration sérique de cortisol.
Des effets systémiques des corticostéroïdes, notamment syndrome de Cushing et inhibition surrénale, ont été rapportés en cas d'administration conjointe de ritonavir et de fluticasone ou de budésonide administrés en inhalation ou par voie intranasale. L'administration de ritonavir et de fluticasone ou de budésonide exige de prendre des précautions (voir aussi «Interactions»).

Interactions

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, deux inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de Kaletra et de médicaments principalement métabolisés par le CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d'augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. Kaletra inhibe in vitro le CYP2D6 moins fortement que le CYP3A. La pertinence clinique de cette inhibition n'a pas été étudiée. C'est pourquoi Kaletra ne doit pas être associé aux substances dont la marge thérapeutique est étroite et dont le métabolisme dépend principalement du CYP2D6 (par ex. la flécaïnide et la propafénone). Kaletra n'inhibe pas les isoformes CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir aussi «Contre-indications»).
Kaletra induit son propre métabolisme in vivo et augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 ou par
glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution marquée de l'efficacité des médicaments associés.
Les médicaments spécifiquement contre-indiqués en raison de l'importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d'effets indésirables graves, sont cités sous «Contre-indications».

Médicaments antirétroviraux 

Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INTI) 

Stavudine et lamivudine: au cours des essais cliniques, aucune modification de la pharmacocinétique du lopinavir n'a été observée lorsque Kaletra a été administré seul ou en association à la stavudine ou la lamivudine.

Didanosine: il est recommandé d'administrer la didanosine à jeun. C'est pourquoi la didanosine sera administrée une heure avant ou 2 heures après la prise de Kaletra (lui-même administré au cours d'un repas). La forme gastro-résistante de la didanosine doit être administrée au plus tôt 2 heures après un repas.

Zidovudine et abacavir: Kaletra induit la glucuronoconjugaison et peut ainsi diminuer les concentrations plasmatiques de la zidovudine et de l'abacavir. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue.

Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI) 

Névirapine: aucune modification de la pharmacocinétique du lopinavir n'a été observée chez les volontaires sains lors de l'association de Kaletra et de névirapine. Les résultats d'une étude clinique réalisée chez les enfants séropositifs pour le VIH ont mis en évidence une réduction des concentrations de lopinavir lors de l'association à la névirapine. Un résultat similaire en cas d'association à la névirapine chez les patients adultes séropositifs pour le VIH est attendu et les concentrations de lopinavir peuvent diminuer. La pertinence clinique de cette interaction pharmacocinétique est inconnue. Aucune recommandation sur l'adaptation posologique ne peut être donnée lors de l'association de Kaletra à la névirapine. Sur la base de l'expérience clinique, une augmentation de la posologie de Kaletra à 533/133 mg (4 capsules) 2× par jour peut être envisagée en cas d'association à la névirapine, particulièrement chez les patients pour lesquels une sensibilité diminuée au lopinavir est probable.

Efavirenz: Chez des patients traités par plusieurs inhibiteurs de protéase, l'administration de Kaletra en association à l'éfavirenz plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, et après augmentation posologique (de 33%) passant de 400/100 mg (3 capsules) 2× par jour à 533/133 mg (4 capsules) 2× par jour, a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles observées avec Kaletra administré à la posologie 400/100 mg 2× par jour (données historiques). Une augmentation de la posologie de Kaletra passant de 400/100 mg (3 capsules) 2× par jour à 533/133 mg (4 capsules) 2× par jour peut être envisagée en cas d'association à l'éfavirenz. La prudence est recommandée, car cette adaptation posologique peut être insuffisante pour certains patients.

Co-médication par d'autres inhibiteurs de protéase (IP)
Lors d'études contrôlées menées à l'état d'équilibre chez des volontaires sains, Kaletra (400/100 mg 2× par jour) en association à amprénavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir à posologies réduites a été comparé à un inhibiteur de protéase administré seul à posologie clinique sans l'adjonction de ritonavir. De même, des comparaisons existent entre les données pharmacocinétiques publiées et les régimes thérapeutiques par amprénavir potentialisé par le ritonavir et les traitements par saquinavir. En outre, l'effet d'une adjonction de ritonavir sur la pharmacocinétique du lopinavir est discuté. Il convient de noter que les comparaisons historiques faites avec les régimes thérapeutiques par inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir doivent être interprétés avec prudence (détails plus bas sur ces associations). Aucune recommandation posologique tenant compte de la sécurité d'emploi et de l'efficacité n'existe actuellement pour l'association d'inhibiteurs de protéase à Kaletra. C'est pourquoi une surveillance étroite est nécessaire lors de l'administration de Kaletra en association à d'autres IP.

Amprénavir: Comparé à l'administration seule d'amprénavir 1200 mg 2× par jour, l'administration simultanée de Kaletra et d'amprénavir 750 mg 2× par jour entraîne une augmentation de l'AUC de l'amprénavir de 70% et une hausse de sa Cmin d'un facteur 4,6. Inversement, l'AUC du lopinavir baisse de 38%. Une augmentation posologique de Kaletra peut s'avérer nécessaire, peut toutefois influencer encore plus les concentrations d'amprénavir.
En association à Kaletra, les concentrations d'amprénavir étaient plus basses (d'environ 30%) que lors de l'administration seule 2× par jour d'amprénavir potentialisé (amprénavir 600 mg/ritonavir 100 mg).

Indinavir: Comparé à l'administration seule d'indinavir 800 mg 3× par jour, l'administration d'indinavir 600 mg 2× par jour en association à Kaletra entraîne une AUC similaire de l'indinavir, une augmentation de sa C min (d'un facteur 3,5) et une baisse de sa C max . Sur la base d'une comparaison avec les données historiques obtenues lors de l'administration de Kaletra seul, les concentrations de lopinavir ne semblent pas influencées lorsque les 2 médicaments, Kaletra et indinavir, sont associés. Nelfinavir: Comparé à l'administration seule de nelfinavir 1250 mg 2× par jour, l'administration de nelfinavir 1000 mg 2× par jour en association à Kaletra entraîne une AUC et une C min similaires de l'indinavir et une augmentation de sa Cmax. De plus, la concentration du métabolite actif M8 du nelfinavir est augmentée.
Inversement, l'AUC du lopinavir diminue de 27% lors de l'association de nelfinavir à Kaletra. Une augmentation posologique du nelfinavir peut s'avérer nécessaire, peut toutefois influencer encore plus les concentrations de nelfinavir et de son métabolite actif. Des posologies plus élevées de Kaletra n'ont pas fait l'objet d'études.

Saquinavir: Comparé à l'administration seule de saquinavir 1200 mg 3× par jour, l'administration de saquinavir 800 mg 2× par jour en association à Kaletra entraîne une augmentation de l'AUC de saquinavir d'un facteur 9,6.
Comparé à l'administration de saquinavir/ritonavir 1000/100 mg 2× par jour, l'administration de saquinavir 800 mg 2× par jour en association à Kaletra entraîne une augmentation de l'AUC de saquinavir d'environ 30% et conduit à des taux plasmatiques similaires à ceux observés lors de l'administration de saquinavir/ritonavir 400/400 mg 2× par jour.
Aucune augmentation supplémentaire des concentrations n'a été observée lors de l'administration de saquinavir 1200 mg 2× par jour en association à Kaletra. De plus, sur la base d'une comparaison avec les données historiques obtenues lors de l'administration de Kaletra seul, les concentrations de lopinavir ne semblent pas influencées lorsque les 2 médicaments, Kaletra et saquinavir, sont associés.

Ritonavir: Comparé à l'administration de Kaletra seul, l'adjonction de ritonavir 100 mg 2× par jour entraîne une hausse de l'AUC du lopinavir de 33% et une augmentation de sa Cmin de 64%. Ténofovir: Une étude a montré que Kaletra augmente la concentration de ténofovir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Chez les patients prenant Kaletra et du ténofovir, il convient de surveiller la survenue d'effets secondaires associés au ténofovir.

Fosamprénavir: Une étude a montré que l'administration simultanée de Kaletra et de fosamprénavir s'associe à une diminution des concentrations d'amprénavir et de lopinavir. Des doses adaptées pour assurer la sécurité et l'efficacité en cas d'association de fosamprénavir et de Kaletra n'ont pas été établies.

Autres médicaments 

Antiarythmiques (bépridil, lidocaïne par voie systémique, quinidine): l'association à Kaletra peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques. La prudence est de mise et si possible, la surveillance par des dosages plasmatiques thérapeutiques est recommandée.

Digoxine: Un rapport publié dans la littérature a montré que l'administration simultanée de ritonavir (300 mg toutes les 12 heures) et d'une dose unique de 0,5 mg IV de digoxine (substrat de la glycoprotéine p) entraîne un accroissement significatif de la concentration de digoxine (AUC +86%, volume de distribution +77%, demi-vie plasmatique +156%). L'utilisation simultanée du ritonavir et de la digoxine exige beaucoup de prudence et une surveillance adaptée de la concentration sérique.

Anticoagulants: les concentrations de warfarine peuvent être modifiées en cas d'association à Kaletra. Une surveillance de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandée. Anticonvulsivants: (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine): ces médicaments induisent la biotransformation par le CYP3A4 et peuvent entraîner une baisse des concentrations de lopinavir. Trazodone: L'utilisation simultanée de ritonavir et de trazodone peut accroître la concentration de trazodone: nausées, somnolence, hypotension et syncopes ont été observées. L'administration simultanée de trazodone et d'un inhibiteur de CYP3A4 comme le ritonavir exige la plus grande prudence et l'utilisation d'une dose réduite de trazodone doit être envisagée.
Un rapport publié dans la littérature a montré que l'administration à court terme de ritonavir fait plus que doubler l'AUC et la demi-vie d'une dose unique de trazodone 50 mg.

Inhibiteurs calciques dihydropyridiniques: (par ex. félodipine, nifédipine, nicardipine): leur concentration sérique peut être augmentée par Kaletra.

Disulfirame, métronidazole: Kaletra sirop contient de l'alcool qui peut produire des réactions «disulfirame like» lors d'une administration simultanée avec le disulfirame ou un autre médicament. Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase: une augmentation marquée des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase comme la lovastatine et la simvastatine, principalement métabolisés par le CYP3A4, est escomptée lors de leur association à Kaletra. Parce que l'augmentation des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase peut provoquer des myopathies y compris des rhabdomyolyses, leur association à Kaletra n'est pas recommandée. Le métabolisme de l'atorvastatine est moins dépendant du CYP3A4. Une augmentation moyenne de la C max de l'atorvastatine d'un facteur 4,7 et une hausse moyenne de sa AUC d'un facteur 5,9 ont été observées lors de l'association de Kaletra et d'atorvastatine. En cas d'association à Kaletra, la dose d'atorvastatine la plus faible possible doit être administrée. Une étude d'interaction entre Kaletra et la pravastatine n'a révélé aucune interaction de pertinence clinique. Parce que les métabolismes de la pravastatine et de la fluvastatine ne dépendent pas du CYP3A4, aucune interaction médicamenteuse n'est attendue avec Kaletra. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées. Dexaméthasone: peut induire la biotransformation par le CYP3A4 et diminuer les concentrations de lopinavir.

Sildénafil: l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de sildénafil avec ritonavir 500 mg 2× par jour à l'état d'équilibre entraîne une augmentation de 1000% de l'AUC plasmatique du sildénafil. Compte tenu de ces informations, l'administration concomitante de sildénafil et de Kaletra n'est pas recommandée. La posologie initiale de sildénafil ne doit en aucun cas dépasser 25 mg dans les 48 heures (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Tadalafil: Le tadalafil doit être administré avec prudence et à une dose réduite, ne dépassant pas 10 mg toutes les 72 heures. La surveillance des effets secondaires doit être renforcée. La prise simultanée de ritonavir et de tadalafil (dose unique) a entraîné un accroissement de l'AUC du tadalafil de 124%.

Vardénafil: Le ritonavir entraîne une multiplication par 49 de l'AUC du vardénafil. La Cmax du vardénafil est multipliée par 13 par le ritonavir. C'est pourquoi l'utilisation simultanée de ritonavir/ lopinavir et de vardénafil est contre-indiquée.

Voriconazole: Une étude a montré que l'administration simultanée de 400 mg de ritonavir toutes les 12 heures réduit l'AUC à l'état d'équilibre du voriconazole de 82%. L'utilisation concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée.

Ciclosporine, sirolimus (rapamycine) et tacrolimus: les taux sanguins peuvent augmenter en cas d'association à Kaletra. Un contrôle plus fréquent des concentrations thérapeutiques est recommandé aussi longtemps que les taux sanguins de ces substances ne sont pas stabilisés. Kétoconazole et itraconazole: leurs concentrations plasmatiques peuvent augmenter en cas d'association à Kaletra. C'est pourquoi les posologies élevées de kétoconazole et itraconazole (>200 mg/jour) ne sont pas recommandées.

Clarithromycine: une augmentation modérée de l'AUC de la clarithromycine est escomptée en cas d'association à Kaletra. Une diminution posologique de la clarithromycine doit être envisagée chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Méthadone: une diminution des concentrations plasmatiques de la méthadone par Kaletra a été démontrée. C'est pourquoi une surveillance des concentrations plasmatiques de méthadone est recommandée.

Contraceptifs oraux ou transdermiques: parce que les concentrations d'éthinylestradiol peuvent être réduites en cas d'association à Kaletra, des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être prises en cas d'administration concomitante de contraceptifs oraux ou transdermiques estrogéniques.

Rifabutine: lors de l'association de rifabutine et de Kaletra pendant 10 jours, une augmentation de la Cmax de la rifabutine (substance mère et métabolite actif 25-O-désacétyl) d'un facteur 3,5 ainsi qu'une hausse de son AUC d'un facteur 5,7 ont été observées. Sur la base de ces informations, une diminution de la posologie de rifabutine de 75% (soit 150 mg un jour sur deux ou 3× par semaine) est recommandée en cas d'association à Kaletra. Des réductions posologiques supplémentaires peuvent s'avérer nécessaires.

Rifampicine: parce qu'une baisse sévère des concentrations de lopinavir est escomptée, la rifampicine ne doit pas être associée à Kaletra (voir aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Millepertuis: les taux sériques de lopinavir et de ritonavir peuvent être diminués lors de l'administration concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction par le millepertuis d'enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées au lopinavir ni au ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise du millepertuis doit être interrompue et, si possible, la charge virale doit être contrôlée. Les taux de lopinavir et de ritonavir peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. Un ajustement posologique de Kaletra peut s'avérer nécessaire. L'effet inducteur peut persister durant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement à base de millepertuis (voir aussi «Contre-indications»).
Sur la base des profils métaboliques connus, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue entre Kaletra et la fluvastatine, la dapsone, le triméthoprime/ sulfaméthoxazole, l'azithromycine ou le fluconazole.

Fluticasone et budésonide: En cas d'administration conjointe de fluticasone ou de budésonide et de ritonavir, la concentration de fluticasone ou de budésonide peut être accrue. L'administration exige de prendre des précautions, et d'autres substances que le fluticasone ou le budésonide doivent être envisagées, en particulier en cas d'usage prolongé (voir aussi «Mise en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de Kaletra chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité de reproduction (voir aussi «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'espèce humaine n'est pas connu. Kaletra ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Des études chez le rat ont montré que le lopinavir passe dans le lait maternel. On ignore si le médicament passe dans le lait maternel de la femme. Afin d'éviter une transmission de l'infection au VIH à leurs enfants, les mères infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur enfant.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Kaletra sirop contient 42 vol.-% d'alcool.

Effets indésirables

La sécurité d'emploi de Kaletra a été étudiée dans des études cliniques de phase II/III chez 612 patients. Parmi ceux-ci, 442 ont reçu une posologie de 400/100 mg (3 capsules) 2× par jour. Dans certaines études, Kaletra était associé à l'éfavirenz ou à la névirapine.
L'effet indésirable le plus fréquent associé au traitement par Kaletra était la diarrhée (16,3%), généralement de sévérité légère à modérée. L'arrêt du traitement suite à des effets indésirables s'est produit chez 4,5% des patients naïfs et 9% des patients prétraités sur une période de 48 semaines. Il est important de noter que des cas de pancréatite ont été rapportés chez les patients traités par Kaletra (y compris ceux avec hypertriglycéridémie). De plus, de rares augmentations de l'intervalle
PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir aussi les rubriques «Pancréatite» et «Augmentation de la lipidémie» dans «Mises en garde et précautions»).
Une augmentation de la CPK ainsi que l'apparition de myalgies, de myosites et rarement de rhabdomyolyses ont été rapportées sous traitement par inhibiteurs de protéase, en particulier en association aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Les traitements par association d'antirétroviraux, y compris les régimes thérapeutiques comprenant des inhibiteurs de protéase, ont été associés chez certains patients à une redistribution de la masse grasse corporelle. Les inhibiteurs de protéase ont également été associés à des anomalies du métabolisme comme hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Le dosage des lipides sériques et de la glycémie doit être évalué. Les mécanismes à la base de ces manifestations sont actuellement inconnus, de même que leurs effets à long terme, comme par ex. un risque accru de maladies cardiovasculaires (voir également «Mises en garde et précautions»).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH. Celle-ci comprend une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).

Adultes 

Effets indésirables
Les effets indésirables suivants d'intensité moyenne à sévère ont été rapportés avec une imputabilité probable ou possible à Kaletra. Les rapports citent très fréquemment (>1/10) la diarrhée (16,3%), fréquemment (>1/100 à <1/10) les nausées, vomissements, douleurs abdominales, faiblesse générale, céphalées, exanthème, acné, transpiration, selles anormales, dyspepsie, flatulence, troubles gastro-intestinaux et insomnie.

Les effets indésirables occasionnels (>1/1000 à <1/100) sont listés selon les systèmes d'organes Circulation sanguine et lymphatique: anémie, leucopénie et lymphadénopathie.

Système endocrinien: syndrome de Cushing, diabète sucré et hypothyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: avitaminose, déshydratation, oedèmes, diminution de la tolérance au glucose, acidose lactique, obésité, oedèmes périphériques, prise ainsi que perte de poids.

Système nerveux: rêves anormaux, agitation, amnésie, anxiété, ataxie, confusion, dépression, vertiges, dyskinésie, labilité émotionnelle, encéphalopathie, paralysie faciale, hypertonie, diminution de la libido, nervosité, neuropathie, paresthésie, névrite périphérique, somnolence, pensée incohérente, tremblements et syndrome extrapyramidal.

Organes des sens: troubles de la vision, troubles oculaires, otite moyenne, altération du goût et acouphène.

Système cardiovasculaire: hypertension, palpitation cardiaque, thrombophlébite, vascularite, varices, thrombophlébite profonde, maladies des vaisseaux sanguins et infarctus du myocarde. Organes respiratoires: bronchite, dyspnée, oedème pulmonaire, rhinite, sinusite et toux répétitive. Système gastro-intestinal: augmentation du périmètre abdominal, selles anormales, anorexie, cholécystite, constipation, sécheresse buccale, dysphagie, entérocolite, éructations, oesophagite, incontinence fécale, gastrite, gastroentérite, colite hémorragique, augmentation de l'appétit, formation d'ulcères de la bouche, pancréatite (voir aussi les rubriques «Pancréatite» et «Augmentation de la lipidémie» dans «Mises en garde et précautions»), sialadénite, stomatite, stomatite ulcéreuse et parodontite.

Foie et bile: hépatite, hépatomégalie, dépôt de graisse dans le foie et foie douloureux. Troubles de la peau et des phanères: alopécie, peau sèche, eczéma, dermatite exfoliante, furonculose, éruption maculopapuleuse, affection unguéale, prurit, séborrhée, néoplasmes cutanés bénins, décoloration cutanée, ulcération cutanée et stries cutanées.

Musculature squelettique: arthralgie, arthrose, myalgie et douleurs articulaires.

Système uro-génital: éjaculation anormale, augmentation du volume des seins, gynécomastie, hypogonadisme (chez l'homme), calculs rénaux, urines anormales, albuminurie, hypercalciurie et hyperuricémie.

Système de reproduction et poitrine: Impuissance et ménorragie.

Divers: douleurs dorsales, infections bactériennes, douleur thoracique (parfois sous-sternale), frissons, kystes, oedème facial, fièvre, symptômes grippaux, migraine, malaise, douleurs, infections virales et interactions médicamenteuses.

Modifications des valeurs biologiques de laboratoire
Les rapports sur les modifications majeures des valeurs cliniques de laboratoire (grade 3 ou 4) chez l'adulte comprennent très souvent une augmentation des triglycérides, du cholestérol total et des gamma GT. De même, les rapports font souvent cas d'hyperglycémie, d'hyperamylasémie, d'augmentation des SGOT/ASAT, d'augmentation des SGPT/ALAT (voir aussi les rubriques «Pancréatite» et «Augmentation de la lipidémie» dans «Mises en garde et précautions»). Des cas d'hyperbilirubinémie ont été occasionnellement observés.

Enfants
Chez l'enfant de plus de 2 ans, le profil d'effets secondaires est similaire à celui observé chez l'adulte. Chez les enfants sous traitement associé à Kaletra pendant 48 semaines, des exanthèmes ont été fréquemment rapportés (>1/100 mais <1/10) et classés comme effet indésirable d'intensité moyenne à sévère lié au médicament. D'autres effets indésirables fréquents regroupent réactions allergiques, constipation, peau sèche, fièvre, hépatomégalie, pancréatite (voir aussi les rubriques «Pancréatite» et «Augmentation de la lipidémie» dans « Mises en garde et précautions»), altération du goût, infections virales et vomissements.
Les rapports sur les modifications majeures des valeurs cliniques de laboratoire (grade 3 ou 4) chez l'enfant comprennent souvent hypernatrémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, hyperbilirubinémie, augmentation des SGOT/ASAT, augmentation des SGPT/ALAT, augmentation du cholestérol total, augmentation des triglycérides, hyperamylasémie, hyperuricémie, augmentation du temps partiel de thromboplastine, hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l'hémoglobine, numération plaquettaire basse et neutropénie.

Expérience post-marketing
Des cas d'hépatite ont été observés chez des patients traités par Kaletra également sans facteurs de risque identifiables d'hépatite.
Chez les patients atteints d'hépatite B ou C, le risque d'effets indésirables hépatiques y compris hépatite et modifications des valeurs biologiques de laboratoire était environ 4 fois supérieur à celui des personnes infectées par le VIH avec un foie sain.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et d'érythème polymorphe ont été rapportés. Des cas de réactions allergiques et d'hypersensibilité ont été rapportés.
Des cas de bradyarythmie ont été rapportés.

Surdosage

Actuellement, l'expérience sur le surdosage aigu de Kaletra chez l'homme est limitée. Les effets cliniques d'un surdosage chez le chien comprennent salivation excessive, vomissements et diarrhée/selles anormales. Chez la souris, le rat et le chien, une diminution de l'activité, une ataxie, un amaigrissement, une déshydratation et des tremblements ont été observés.
Aucun antidote spécifique n'existe pour traiter un surdosage de Kaletra. Le traitement d'un surdosage de Kaletra devrait comprendre des mesures générales, comme par ex. la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient. Si nécessaire, le principe actif non absorbé peut être éliminé au moyen de vomissements ou d'un lavage gastrique. L'administration de charbon actif peut également être utile pour éliminer le principe actif non absorbé. Parce que Kaletra se lie largement aux protéines, une élimination significative du principe actif par dialyse n'est pas escomptée.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE06
Classe pharmacothérapeutique: substance antivirale destinée à l'administration systémique.

Mécanisme d'action
Le lopinavir est le principe actif antiviral de Kaletra. Le lopinavir est un inhibiteur des protéases du VIH-1 et du VIH-2. L'inhibition de la protéase du VIH empêche la scission de la polyprotéine gag-pol et entraîne ainsi la formation de virus immatures non infectieux.

Activité antivirale in vitro
L'activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques et des souches VIH de laboratoire a été testée sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et sur des lymphocytes périphériques circulants. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CE50 du lopinavir contre 5 souches VIH de laboratoire différentes était 19 nM. La valeur moyenne de la CE 50 du lopinavir contre le VIH-1 IIIB dans les cellules MT4 était 17 nM en l'absence et 102 nM en présence de 50% de sérum humain. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CE50 du lopinavir pour différents isolats cliniques de VIH-1 était 6,5 nM.

Résistance
Des isolats de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnés in vitro. Des souches VIH-1 ont été exposées in vitro au lopinavir seul ainsi qu'à l'association lopinavir + ritonavir à des concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés lors d'un traitement par Kaletra. L'analyse phénotypique et génotypique des virus sélectionnés après ce passage montre que la présence de ritonavir à ces concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir.
L'analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu'une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l'indinavir, mais est moins étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l'amprénavir, au saquinavir et au nelfinavir.

Analyse génotypique de souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir sélectionnées par d'autres inhibiteurs de protéase: l'activité antivirale in vitro du lopinavir a été évaluée sur 112 isolats cliniques issus de patients chez lesquels le traitement par un ou plusieurs inhibiteurs de protéase a échoué. L'analyse a montré les mutations sur les protéases du VIH suivantes, associées à une diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, 184V et L90M. Les CE 50 médianes du lopinavir contre des isolats portant entre 0 et 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations aux positions d'acide aminé mentionnées plus haut étaient 0,8 fois, 2,7 fois, 13,5 fois et 44,0 fois plus élevées que la CE50 pour les souches VIH de type sauvage. Des mutations aux positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84 ont été trouvées pour les 16 virus présentant une modification de leur sensibilité supérieure à un facteur 20. De plus, ils comportaient en moyenne 3 mutations au niveau des acide-aminés en position 20, 24, 46, 53, 71 et 90.

Effet antiviral de Kaletra chez les patients en échec d'un traitement par inhibiteur de protéase: la signification clinique d'une diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée chez 56 patients en échec de traitement par plusieurs inhibiteurs de protéase. Pour cela, la réponse virologique au traitement par Kaletra a été évaluée par rapport aux résultats initiaux de l'analyse génotypique et phénotypique du virus. La CE50 du lopinavir pour les 56 isolats viraux initiaux était de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE 50 pour les souches VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement par Kaletra, l'éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, un taux plasmatique d'ARN du VIH inférieur ou égal à 400 copies/ml a été observé chez 93% (25/27), 73% (11/15) et 25% (2/8) des patients avec respectivement une diminution de la sensibilité au lopinavir inférieure à 10 fois, de 10 à 40 fois et supérieure à 40 fois. De plus, une réponse virologique a été observée chez 91% (21/23), 71% (15/21) et 33% (2/6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations au niveau de la protéase du VIH associées à une diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir. Ces patients n'ayant pas été préalablement exposés ni à Kaletra ni à l'éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l'activité antivirale de l'éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dont les patients ne recevaient pas Kaletra.

Sélection de résistances virales pendant un traitement par Kaletra: au cours des études de phase II menées chez 227 patients naïfs d'antirétroviraux et prétraités par des inhibiteurs de protéase, des isolats issus de 4 patients présentant une charge virale détectable (>400 copies/ml) après un traitement par Kaletra supérieur ou égal à 12 semaines montraient une diminution significative de la sensibilité au lopinavir en comparaison aux isolats viraux initiaux correspondants. La CE 50 moyenne du lopinavir pour 4 isolats initiaux était 2,8 fois (0,7 à 5,2 fois) supérieure à la CE 50 pour les souches VIH de type sauvage, et chacun des 4 isolats présentait au moins 4 mutations au niveau de la protéase du VIH associées à une résistance aux inhibiteurs de protéase. Après un traitement par Kaletra de ces 4 patients, la CE 50 moyenne du lopinavir a augmenté de 55 fois (entre 9,4 et 99 fois) par rapport aux souches VIH de type sauvage, et 2 à 3 mutations supplémentaires au niveau des acide-aminés en position 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 et/ou 82 ont été observées.
Au cours de l’étude de phase II (M97-720) menée sur une période de plus de 204 semaines de traitement, une analyse génotypique d’isolats viraux fut effectuée avec succès sur 11 des 16 patients pour lesquels un nombre de copies VIH >400 copies/ml était confirmé.
Aucune mutation primaire ou mutation du centre actif de la protéase (positions d’acide aminé 8, 30, 32, 36, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou aucune résistance phénotypique de l’inhibiteur de protéase n’apparut.

Résistances croisées: actuellement, peu d'informations sont disponibles sur la résistance croisée des virus sélectionnés pendant un traitement par Kaletra. Les isolats issus des 4 patients précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de protéase ont développé une résistance phénotypique plus élevée au lopinavir pendant un traitement par Kaletra, avec persistance ou nouvelle apparition d'une résistance croisée au ritonavir, à l'indinavir et au nelfinavir. Tous les isolats viraux sont restés totalement sensibles ou ont développé une sensibilité légèrement diminuée à l'amprénavir (jusqu'à 8,6 fois, parallèlement à une résistance au lopinavir multipliée par 99). Les isolats viraux issus des 2 patients qui n'ont reçu aucun traitement antérieur par le saquinavir sont restés totalement sensibles au saquinavir.

Pharmacodynamie
L'influence de Kaletra (en association à d'autres substances antivirales) sur les marqueurs biologiques (taux plasmatique d'ARN du VIH et taux de cellules CD4) a été évaluée lors d'une étude contrôle avec Kaletra sur une période de 24 semaines ainsi que lors d'études supplémentaires avec Kaletra sur 204 semaines.

Efficacité clinique 

Chez l'adulte 

Patients naïfs de tout traitement antirétroviral
L'étude M98-863 est une étude randomisée, en double aveugle, menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant Kaletra (400/100 mg 2× par jour) et nelfinavir (750 mg 3× par jour) en association à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Dans l'analyse en intention de traiter (où les patients ayant des valeurs manquantes ont été considérés comme étant en échec), la proportion de patients présentant une charge virale <400 copies/ml à 48 semaines de traitement était de 75% dans le bras Kaletra et de 63 % dans le bras nelfinavir. Le taux initial de cellules CD4 était 259 cellules/mm³ (de 2 à 949 cellules/mm³) et le taux plasmatique initial d'ARN du VIH était 4,9 log10 copies/ml (de 2,6 à 6,8 log10 copies/ml). A 48 semaines de traitement, la proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN <50 copies/ml était de 67% dans le bras Kaletra et de 52% dans le bras nelfinavir. L'augmentation moyenne du taux de cellules CD4 par rapport aux valeurs initiales était de 207 cellules/mm³ dans le bras Kaletra et de 195 cellules/mm³ dans le bras nelfinavir. A 48 semaines de traitement, la proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN du VIH <50 copies/ml était statistiquement supérieure dans le bras Kaletra que dans le bras nelfinavir.
Le maintien de la réponse virologique à Kaletra (en association à la lamivudine et à la stavudine) a également été observé au cours d'une petite étude de phase II (M97-720) menée sur 204 semaines. Après 204 semaines de traitement, la proportion de patients avec un taux plasmatique d’ARN du VIH <400 (<50) copies/ml était de 71% (70%) (n= 100; parmi ceux-là se trouvaient 40 patients ayant reçu
la posologie recommandée de Kaletra pendant la période de 204 semaines) et l’augmentation moyenne correspondante du taux de cellules CD4 était de 440 cellules/mm³. 28 patients (28%) interrompirent l’étude, 9 d’entre eux l’interrompirent pour causes d’effets secondaires (9%) et d’un cas mortel (1%).

Patients prétraités par des antirétroviraux
L'étude M97-765 est une étude randomisée, en double aveugle, évaluant le traitement par Kaletra à deux posologies différentes (400/100 mg et 400/200 mg 2× par jour) en association à la névirapine (200 mg 2× par jour) et deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez 70 patients prétraités par un seul inhibiteur de protéase et naïfs d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La médiane du taux initial de cellules CD4 était 349 cellules/mm³ (de 72 à 807 cellules/mm³) et la médiane du taux plasmatique initial d'ARN du VIH-1 était 4,0 log 10 copies/ml (de 2,9 à 5,8 log10 copies/ml). Dans l'analyse en intention de traiter (où les patients ayant des valeurs manquantes ont été considérés comme étant en échec), la proportion de patients présentant à 24 semaines un taux d'ARN du VIH <400 (<50) copies/ml était 75% (58%) et l'augmentation moyenne des taux de cellules CD4 par rapport à la valeur initiale était de 174 cellules/mm³ pour les 36 patients recevant Kaletra à la posologie 400/100 mg.
L'étude M98-957 est une étude randomisée, en ouvert, évaluant le traitement par Kaletra à deux posologies différentes (400/100 mg et 533/133 mg 2× par jour) en association à l'éfavirenz (600 mg 1× par jour) et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez 57 patients prétraités par plusieurs inhibiteurs de protéase et naïfs d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Entre la semaine 24 et la semaine 48, les patients randomisés à la posologie 400/100 mg ont été convertis à la posologie 533/133 mg. La médiane du taux initial de cellules CD4 était 220 cellules/mm³ (de 13 à 1030 cellules/mm³). Dans l'analyse en intention de traiter sur l'ensemble des deux groupes posologiques (n= 57, où les patients ayant des valeurs manquantes ont été considérés comme étant en échec), la proportion de patients à 48 semaines ayant un taux d'ARN du VIH <400 copies/ml était 65% et l'augmentation moyenne des taux de cellules CD4 par rapport à la valeur initiale était 94 cellules/mm³.

Chez l'enfant
L'étude M98-940 est une étude en ouvert, menée avec Kaletra sirop chez 100 enfants naïfs de tout traitement antirétroviral (44%) et prétraités (56%). Tous les patients étaient naïfs d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés dans deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m² soit 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m². Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients prétraités ont reçu de la névirapine et jusqu'à 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La tolérance, l'efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque participant à l'étude. Par la suite, tous les patients ont poursuivi le traitement à la posologie de 300/75 mg par m². La moyenne d'âge des patients était 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients 1 an ou moins. La moyenne du taux initial de cellules CD4 était 838 cellules/ mm³ et la moyenne du taux plasmatique initial d'ARN du VIH-1 était 4,7 log10 copies/ml. Au cours des 48 semaines de traitement, la proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH <400 copies/ ml était 84% pour les enfants naïfs d'antirétroviraux et 75% pour les patients prétraités par antirétroviraux. L'augmentation moyenne des taux de cellules CD4 par rapport à la valeur initiale était respectivement de 404 cellules/mm³ et de 284 cellules/mm³.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir en association au ritonavir ont été évaluées lors d'études menées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH. Aucune différence majeure n'a été observée entre les deux groupes. Le lopinavir est essentiellement et totalement métabolisé par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente ainsi les taux plasmatiques du lopinavir. Dans toutes les études cliniques, l'administration de Kaletra à la posologie de 400/100 mg 2× par jour chez les patients infectés par VIH, permet d'obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l'état d'équilibre entre 15 et 20 fois supérieures à celles du
ritonavir. Les taux plasmatiques du ritonavir représentent moins de 7% de ceux obtenus après l'administration de ritonavir 600 mg 2× par jour. La CE 50 antivirale du lopinavir in vitro est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir. C'est pourquoi l'activité antivirale de Kaletra est à mettre sur le compte du lopinavir.

Absorption
L'administration répétée de Kaletra 400/100 mg 2× par jour pendant 3 ou 4 semaines et sans restriction alimentaire entraîne un pic plasmatique moyen de lopinavir de 9,6 ± 4,4 µg/ml (Cmax ± SD) environ 4 heures après l'administration. A l'état d'équilibre, les concentrations minimales moyennes avant la prise du matin étaient 5,5 ± 4,0 µg/ml. L'AUC du lopinavir sur un intervalle posologique de 12 heures était en moyenne de 82,8 ± 44,5 µg × h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir en association au ritonavir n'a pas été établie chez l'homme.

Effets de l'alimentation sur l'absorption orale: La bioéquivalence de Kaletra capsules molles et Kaletra sirop a été démontrée lorsqu'ils sont pris avec un repas (à teneur lipidique modérée). L'administration d'une dose unique de Kaletra capsules molles 400/100 mg avec un repas à teneur lipidique modéré (500-682 kcal, composé de 22,7 à 25,1% de lipides) a été associée à une augmentation moyenne de l'AUC du lopinavir de 48% et à une hausse de sa Cmax de 23% en comparaison à une administration à jeun. Pour Kaletra sirop, l'augmentation de l'AUC du lopinavir était de 80% et une hausse de sa Cmax était de 54%. Lors de l'administration de Kaletra avec un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 55,8% de lipides) l'augmentation de l'AUC du lopinavir était de 96% et celle de sa Cmax de 43% pour les capsules molles, et de 130% et de 56% respectivement, pour le sirop. Kaletra doit être administré avec un repas pour augmenter la biodisponibilité et minimiser les fluctuations des taux de principes actifs.

Distribution
A l'état d'équilibre, le lopinavir est lié aux protéines sériques à environ 98-99%. Le lopinavir se lie à l'alfa-1-glycoprotéine acide (alfa-1-GPA) et à l'albumine, avec toutefois une affinité plus grande pour l'alfa-1-GPA. A l'état d'équilibre, la liaison protéique reste constante pour tout le domaine de concentrations obtenues avec Kaletra 400/100 mg 2× par jour et elle est comparable chez les volontaires et les patients séropositifs pour le VIH.

Métabolisme
Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, principalement par l'isoenzyme CYP3A. Le ritonavir est un inhibiteur puissant du CYP3A et inhibe le métabolisme du lopinavir, augmentant ainsi les taux plasmatiques
du lopinavir. Une étude chez l'homme avec du lopinavir radiomarqué au C14 a montré que 89% de la radioactivité plasmatique après une dose unique de Kaletra 400/100 mg était due à la molécule mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l'homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d'une activité antivirale, mais correspondent seulement à une faible quantité de la radioactivité plasmatique totale. Le ritonavir est un inducteur enzymatique, ce qui conduit à une amplification de son propre métabolisme et vraisemblablement à celle de lopinavir également. Lors de l'administration répétée de lopinavir, les concentrations minimales du lopinavir diminuent avant la dose suivante avec le temps et se stabilisent après environ 10 à 14 jours.

Elimination
Après une dose de 14C-lopinavir/ritonavir 400/100 mg, environ 10,4 ± 2,3% de la dose administrée
de 14C-lopinavir sont retrouvés dans les urines et 82,6 ± 2,5% dans les fèces. Environ 2,2% de la dose administrée sont retrouvés dans les urines sous forme de lopinavir inchangé et 19,8% dans les fèces. Après administration répétée, moins de 3% de la dose de lopinavir se retrouvent dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie effective (du pic à la concentration minimale) du lopinavir sur un intervalle posologique de 12 heures est de 5-6 h environ, et la clairance orale apparente (Cl/ F) du lopinavir est de 6-7 litres/h.

Cinétique pour certains groupes de patients 

Enfants
Les données sur la pharmacocinétique sont limitées chez le petit enfant de moins de 2 ans. Les propriétés pharmacocinétiques de Kaletra 300/75 mg/m² 2× par jour et 230/57,5 mg/m² 2× par jour ont été étudiées chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. A l'état d'équilibre, les valeurs moyennes de l'AUC du lopinavir étaient 72,6 ± 31,1 µg × h/ml, celles de sa C max 8,2 ± 2,9 µg/ml et celles de sa C min 3,4 ± 2,1 µg/ml après la prise de Kaletra 230/57,5 mg/m² 2× par jour sans névirapine (n= 12), et respectivement 85,8 ± 36,9 µg × h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml et 3,6 ± 3,5 µg/ml après la prise de Kaletra 300/75 mg/m² 2× par jour en association à la névirapine (n= 12). La posologie 230/57,5 mg/m² 2× par jour sans névirapine et celle de 300/75 mg/m² 2× par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes recevant Kaletra 400/100 mg 2× par jour. Kaletra capsules molles et Kaletra sirop sont bioéquivalents lorsqu'ils sont pris avec un repas.

Sexe, race et âge
Les propriétés pharmacocinétiques de Kaletra n'ont pas été étudiées chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l'âge ou le sexe n'a été observée chez les patients adultes. Des différences pharmacocinétiques d'origine ethnique n'ont pas été identifiées.

Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été menée sur la pharmacocinétique de Kaletra chez les patients ayant une insuffisance rénale. Toutefois, comme l'excrétion rénale du lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique
Kaletra est principalement métabolisé et éliminé par le foie. L'utilisation de Kaletra chez les patients insuffisants hépatiques n'a pas été étudiée (voir aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Les patients ayant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Kaletra.

Données précliniques

Les études de toxicité à doses répétées chez le rongeur et le chien ont permis d'identifier le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes comme étant les organes cibles principaux. Les modifications hépatiques étaient à type d'hypertrophie cellulaire avec dégénérescence focale. Ces modifications sont comparables ou moins prononcées que celles observées durant la période d'exposition clinique chez l'homme, bien que les doses chez l'animal soient 6 fois supérieures à la posologie thérapeutique recommandée. Une légère dégénérescence tubulaire rénale a été observée uniquement chez la souris lors d'une exposition égale au moins au double de la dose recommandée chez l'homme. Aucune modification des reins n'a été observée chez le rat ni le chien. Chez le rat, la réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie des cellules folliculaires de la glande thyroïde. Ces modifications ont été réversibles après l'interruption de la substance active et n'ont pas été observées chez la souris ni chez le chien. Chez le rat, un test de Coombs négatif avec anisocytose et poïkylocytose a été observé, mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique était augmenté chez les rongeurs, mais pas chez le chien. Les triglycérides étaient augmentés uniquement chez la souris. Au cours d'études in vitro , les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30% aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir. Ces concentrations correspondent à une exposition au lopinavir 7 fois supérieure aux pics plasmatiques des fractions totales et 15 fois supérieure aux pics plasmatiques de la fraction libre atteints chez l'homme à la dose thérapeutique maximale recommandée. En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ ritonavir n'ont induit aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje chez le chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n'ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat n'ont pas suggéré de rétention significative de la molécule au niveau cardiaque; l'AUC cardiaque à 72 heures représentait environ 50% de l'AUC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, une
augmentation significative des taux cardiaques de lopinavir par rapport aux concentrations plasmatiques n'est pas escomptée.
Chez le chien, des ondes U marquées ont été observées sur l'électrocardiogramme et associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. On suppose que ces effets sont attribués à un désordre électrolytique. Bien que la pertinence clinique de ces observations soit inconnue, des effets cardiaques potentiels du médicament chez l'homme ne peuvent être exclus (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Chez le rat, une embryofoetotoxicité (avortement, diminution de la viabilité foetale, diminution du poids du foetus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses toxiques pour la mère. L'exposition systémique de lopinavir/ritonavir aux doses toxiques pour la mère et toxiques pour le développement postnatal était inférieure à l'exposition thérapeutique recommandée chez l'homme. Des études de carcinogenèse à long terme de l'association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l'homme. Des études de carcinogenèse menées chez le rat n'ont pas révélé de potentiel tumoral. L'association lopinavir/ritonavir ne s'est révélée ni mutagène ni clastogène sur une série de tests réalisés in vitro et in vivo comportant notamment le test d'Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucleus de souris et le test d'aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.

Remarques particulières

Kaletra sirop contient 1,78 g d'alcool par dose recommandée (400 mg de lopinavir, 100 mg de ritonavir = 5 ml de sirop).

Incompatibilités
Parce qu'aucune étude de compatibilité n'a été menée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune influence de Kaletra sur les méthodes de diagnostic n'est connue.

Stabilité
Kaletra ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Verf./éch.» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Conserver Kaletra capsules molles et sirop à 2-8 °C (au réfrigérateur).
Conservation lors de l'utilisation: Il n'est pas nécessaire que les patients conservent au réfrigérateur les capsules molles et le sirop de Kaletra lorsque le médicament est utilisé en l'espace de 42 jours (6 semaines) après sa délivrance et lorsqu'il est conservé à une température inférieure à 25 °C. Par la suite, rapporter le reste de médicament à la personne (médecin ou pharmacien) qui l'a remis, pour qu'elle l'élimine de manière correcte. Il est recommandé d'inscrire sur l'emballage la date à laquelle le médicament a été sorti du réfrigérateur.
Tenir à l'abri des températures très basses et très élevées.

Estampille

55648, 55649 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Abbott AG, 6340 Baar.

Mis à jour de l'information

Août 2005.