Propriétés/Effets

Code ATC
J01GB01
Mécanisme d'action
La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminoglycosides produit à partir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse des protéines, ce qui entraîne une modification de la perméabilité de la membrane cellulaire, la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire et enfin la mort de la cellule.
In vitro, la tobramycine est efficace contre une gamme importante de microorganismes gram-négatifs, y compris P. aeruginosa. Elle possède une action bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures à la concentration inhibitrice.
TOBI a été spécialement développé pour une administration par inhalation. Après inhalation, la concentration de tobramycine est élevée dans les voies respiratoires supérieures.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Deux essais cliniques (essai 1 et essai 2) dont les protocoles étaient identiques, tous les deux en double aveugle, randomisés et contrôlés par placebo, ont été réalisés pendant 24 semaines dans un total de 69 cliniques de la mucoviscidose aux Etats-Unis. Ils incluaient des patients atteints de mucoviscidose avec des infections dues à Pseudomonas aeruginosa. Les patients âgés de moins de 6 ans avec des taux initiaux de créatinine >2 mg/dl et des patients chez qui Burkholderia cepacia avait été isolé des expectorations avaient été exclus. Chez tous les patients, les valeurs initiales calculées du VEMS se situaient dans la gamme de 25%-75%. Dans le cadre de ces essais, 258 patients en ambulatoire ont reçu un traitement par TOBI au moyen du nébuliseur à main réutilisable PARI LC PLUS® et du compresseur DeVilBiss Pulmo-Aide.
Les patients ont reçu soit du TOBI soit du placebo (solution salée contenant 1,25 mg de quinine en tant qu'aromatisant) en même temps que le traitement standard de la mucoviscidose, tel qu'un traitement oral et parentéral anti-pseudomonas, des agonistes β2, de l'acide cromoglicinique, des stéroïdes par inhalation et d'autres moyens de libérer les voies aériennes. Par ailleurs, près de 77% des patients ont reçu concomitamment de la dornase alfa (Pulmozyme®). Lors de ces essais, TOBI a été administré en trois cycles. Chaque cycle comprenait la prise de TOBI 300 mg deux fois par jour (ou du placebo) pendant 28 jours, suivi d'une période de 28 jours sans traitement.
Au cours des deux essais, la fonction pulmonaire des patients sous TOBI s'était nettement améliorée. L'amélioration dans le groupe sous TOBI de l'essai 1 s'est manifestée sous forme d'une augmentation moyenne du VEMS d'environ 11% par rapport aux valeurs initiales (à la semaine 0) pendant 24 semaines alors qu'il n'y avait pas d'amélioration comparable en moyenne dans le groupe sous placebo. Dans le cadre de l'essai 2, l'augmentation moyenne était de 7% chez les patients sous TOBI comparé à une diminution moyenne d'environ 1% dans le groupe sous placebo.
Dans les deux essais, le traitement par TOBI s'est traduit par une réduction importante du nombre d'UFC (unités formant des colonies) de P. aeruginosa dans les expectorations pendant la durée du traitement. La densité bactérienne dans les expectorations est revenue aux valeurs initiales pendant les périodes sans traitement. Elle devient de moins en moins prononcée au cours de chaque cycle de traitement consécutif.
Les patients sous traitement par TOBI furent hospitalisés pendant 5,1 jours en moyenne comparé aux 8,1 jours dans le cas des patients sous placebo. Les patients sous TOBI nécessitaient une antibiothérapie anti-pseudomonas de 9,6 jours en moyenne comparé à 14,1 jours pour les patients sous placebo. Pendant le traitement de 6 mois, 40% des patients sous TOBI et 53% des patients sous placebo avaient reçu des antibiotiques anti-pseudomonas parentéraux.
Limites de sensibilité
Un seul échantillon d'expectorations d'un patient atteint de mucoviscidose peut contenir une gamme importante de différents morphotypes de Pseudomonas aeruginosa et chaque morphotype peut présenter in vitro une sensibilité différente à la tobramycine. Au cours de deux essais cliniques, un traitement de 6 mois par TOBI n'avait eu aucun effet sur la sensibilité de la majorité des souches de P. aeruginosa étudiées. Toutefois, chez certains patients, on a observé une augmentation des concentrations minimales inhibitrices (CMI). L'importance clinique de cet effet n'a pas encore été élucidée.
Les limites de sensibilité standard pour l'administration parentérale de tobramycine ne conviennent pas pour l'administration par inhalation du médicament. Il n'existe pas de corrélation directe entre la sensibilité in vitro et la réponse clinique au traitement par TOBI. Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent une action inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminoglycosides nébulisés. De ce fait, les concentrations de tobramycine dans les expectorations doivent être 10 et 25 fois supérieures aux CMI (concentrations minimales inhibitrices) pour permettre le blocage de la croissance de P. aeruginosa ou l'activité bactéricide. Au cours des essais cliniques contrôlés, 97% des patients recevant TOBI présentaient des concentrations de tobramycine égales à 10 fois la CMI des cultures de P. aeruginosa; 95% des patients recevant TOBI présentaient des concentrations 25 fois la CMI la plus élevée. Même chez les patients dont les souches cultivées présentaient des valeurs de CMI supérieures à la limite de sensibilité parentérale, un bénéfice clinique a été noté dans certaines circonstances.
Sensibilité
En l'absence de limites de sensibilité conventionnelles pour l'administration par nébulisation, il faut être prudent lors de la définition de la sensibilité ou de l'insensibilité de l'organisme à la tobramycine par nébulisation.
Au cours d'essais cliniques avec TOBI, la plupart des patients présentant au départ une CMI pour la tobramycine <128 µg/ml sur prélèvements de P. aeruginosa ont vu leur fonction pulmonaire s'améliorer suite au traitement. Les patients présentant au départ des CMI ≥128 µg/ml sur les prélèvements de P. aeruginosa étaient moins susceptibles de répondre au traitement.
Sur la base de données in vitro et d'expériences cliniques, on s'attend à ce que les organismes associés à des infections pulmonaires dans le cadre de la mucoviscidose répondent de la façon ci-après à un traitement à TOBI.

Les essais cliniques avec TOBI ont mis en évidence un accroissement léger mais significatif des concentrations minimales inhibitrices de tobramycine, amikacine et gentamicine sur les prélèvements de P. aeruginosa testés. Chaque 6 mois de traitement supplémentaire avait mis en évidence une augmentation supplémentaire des CMI requises similaire à celle observée pendant les essais contrôlés de 6 mois. Le principal mécanisme de résistance aux aminoglycosides constaté sur les échantillons de P. aeruginosa prélevés sur des patients atteints de mucoviscidose et souffrant d'infection chronique est l'imperméabilité. Il a également été démontré que les échantillons de P. aeruginosa prélevés sur des patients atteints de mucoviscidose présentaient un type de résistance aux aminoglycosides dû à l'adaptabilité de la molécule qui se caractérise par un retour à la sensibilité après l'arrêt de l'antibiotique.
Informations complémentaires
Il n'existe aucune preuve que le risque d'infection par B. cepacia, S. maltophilia ou A. xylosoxidans soit supérieur chez les patients recevant un traitement de 18 mois au maximum par TOBI que chez les patients qui n'étaient pas sous TOBI. Des souches d'Aspergillus spp. ont été détectées plus fréquemment chez les patients qui avaient été traités par TOBI que dans les groupes témoins mais les effets cliniques indésirables qui en résultent tels que l'apparition d'une aspergillose bronchopulmonaire allergique étaient rares et leur fréquence était identique à celle des groupes témoins.