OEMéd

Composition

Principe actif: Carbamazepinum.
Excipients: Eudragit (RS PO et L 30D), silice colloïdale, stéarate de magnesium, talc, carboxyméthylamidon sodique, cellulose microcristalline; excip. pro compr.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés avec 300 mg carbamazépine.
Comprimés avec 600 mg carbamazépine.

Indications/Possibilités d’emploi

Epilepsies: Crises partielles de symptomatologie complexe; grand mal, grand mal diffus, surtout d’origine focale (grand mal de sommeil), formes mixtes de crises épileptiques.
Habituellement la carbamazépine n’est pas efficace dans les absences (petit mal) ainsi que dans les crises myocloniques.
Manie aiguë et traitement à long terme de la forme bipolaire des psychoses maniaco-dépressives.
Névralgie du trijumeau et du glossopharyngien.
Syndrome de sevrage alcoolique.

Posologie/Mode d’emploi

La mise en place du traitement sera progressive, réduisant le cas échéant en même temps les doses des anticonvulsivants administrés jusque-là.
Dans la mesure du possible la carbamazépine sera prescrite en monothérapie.
La posologie optimale devrait être établie par la voie d’une détermination des taux plasmatiques, en particulier dans le traitement associé.
En fonction du cas individuel, la posologie requise peut différer considérablement des doses initiales et doses d’entretien indiquées (p.ex. en raison d’une auto-induction ou d’interactions).

Adultes
Commencer par 75 à 150 mg 1 ou 2 fois par jour; augmenter lentement la dose, habituellement à 450 mg 2 fois par jour, jusqu’à obtention d’une réponse optimale. Chez certains patients la posologie adéquate pourra atteindre 1600 mg ou même 2000 mg par jour.

Enfants
Indépendamment de l’âge des enfants (jusqu’à 15 ans), la dose initiale sera de 5 à 10 mg/kg de poids corporel par jour, en 2 prises. Ensuite la dose sera augmentée de 5 mg/kg/jour une fois par semaine. La dose d’entretien est de 10 à 20 mg/kg de poids corporel par jour, en 2 prises.

Manie aiguë et traitement à long terme de la forme bipolaire des psychoses maniaco-dépressives
Intervalle de posologie entre 300 et 1600 mg par jour (habituellement 300 à 600 mg par jour) en 2 prises.
Dans les accès de manie aigus, les doses devraient être augmentées assez rapidement alors que pour la prophylaxie des troubles bipolaires les doses ne devraient être augmentées que progressivement afin de garantir une tolérance optimale.

Névralgie du trijumeau et du glossopharyngien
La posologie initiale usuelle est de 150 à 300 mg par jour; elle sera augmentée lentement jusqu’à disparition des douleurs (habituellement jusqu’à 900 mg par jour), puis réduite progressivement pour atteindre la dose minimale efficace. Chez les sujets âgés ou sensibles, une posologie initiale de 75 mg 2 fois par jour est conseillée.

Syndrome de sevrage alcoolique aigu
La dose moyenne est de 300 mg 2 fois par jour.
Dans les cas graves, elle peut être augmentée au cours des premiers jours (p.ex. à 600 mg 2 fois par jour). Au stade du délirium tremens, l’association de la carbamazépine à des médicaments sédatifs/hypnotiques est déconseillée. Les taux plasmatiques devraient être contrôlés à intervalles réguliers. Le traitement sera terminé par une diminution graduelle des doses en l’espace de 7 à 10 jours.

Instructions spéciales pour le dosage
Concernant la posologie en cas de troubles cardiovasculaires ainsi que d’atteintes hépatiques ou rénales, cf. «Mises en garde et précautions». Chez les sujets âgés, il faut réduire la posologie.

Mode d’emploi
Les comprimés se prennent pendant ou après les repas avec un peu de liquide. Ils peuvent être divisés sans perdre leur effet retard. Au besoin, ils peuvent également être dissous dans un verre d’eau. La préparation doit être ingérée immédiatement. Des restes éventuels doivent être dissous de nouveau dans de l’eau et le verre doit être vidé complètement.

Contre-indications

Hypersensibilité par rapport à la carbamazépine ou à l’un des excipients conformément à la composition ou à des substances de structure apparentée (antidépresseurs tricycliques, oxcarbazépine), bloc auriculo-ventriculaire, dépression médullaire, porphyrie.
En raison de sa structure apparentée à celle des antidépresseurs tricycliques, la carbamazépine ne devrait pas être employée en association avec les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO). Un traitement par un IMAO devrait être interrompu 2 semaines au moins avant de commencer un traitement avec Neurotop retard.

Mises en garde et précautions

Neurotop retard ne sera administré que sous surveillance médicale.
La prudence s’impose chez les patients présentant des crises de typologie mixte incluant des absences typiques ou atypiques. Dans ces cas, la carbamazépine pourrait aggraver les crises. En cas d’exacerbation des crises, le traitement par Neurotop retard doit être interrompu.
Bien que la corrélation entre la posologie et les taux plasmatiques de carbamazépine, ainsi qu’entre les taux plasmatiques et l’efficacité clinique ou la tolérance, soit assez faible, la détermination des concentrations plasmatiques peut néanmoins s’avérer utile dans les cas suivants: augmentation subite et importante de la fréquence des crises/vérification de l’observance du traitement; grossesse; chez l’enfant ou l’adolescent; lors de suspicion de troubles de l’absorption; lorsque un effet toxique est suspecté lors de polymédication (cf. «Interactions»).

Interruption du traitement
Un arrêt subit du traitement par Neurotop retard peut précipiter la survenue de crises. Si dans un patient épileptique le traitement par Neurotop retard doit être interrompu brusquement, le passage à un autre antiépileptique devra se faire sous couverture d’un médicament approprié (p.ex. diazépam i.v. ou rectal, ou bien phénytoïne i.v.).

Réactions d’hypersensibilité, intoxication
La carbamazépine peut déclencher des réactions d’hypersensibilité touchant isolément ou dans le cadre d’une réaction systémique la peau, le foie, les organes hématopoïétiques et le système lymphatique (cf. «Effets indésirables»). Les patients doivent être informés sur les signes et symptômes précoces d’intoxication, révélateurs d’un problème hématologique éventuel, ainsi que sur les symptômes des réactions allergiques cutanées ou hépatiques. Ils doivent être informés qu’ils doivent contacter leur médecin immédiatement en cas de manifestations telle que fièvre, inflammation de la gorge, infections périnéales, éruption cutanée, ulcérations buccales, hématomes apparaissant facilement, pétéchies ou purpura hémorragique.
Les réactions cutanées légères, comme un exanthème maculeux ou maculo-papuleux isolé, sont généralement passagères et sans danger; elles disparaissent le plus souvent en quelques jours ou semaines sans que le traitement ne soit interrompu ou bien après une réduction de la posologie; cependant, le patient sera soumis à une surveillance attentive et le traitement sera interrompu immédiatement en cas d’aggravation ou de signes indiquant une réaction d’hypersensibilité systémique.
Il faudra également interrompre immédiatement Neurotop retard si des signes ou des symptômes évocateurs de réactions cutanées sévères apparaissent, p.ex. syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell.

Affections cardiaques, hépatiques ou rénales
Neurotop retard ne sera prescrit qu’après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque et sous surveillance attentive aux patients présentant des antécédents d’atteintes cardiaques, hépatiques ou rénales, de réactions indésirables hématologiques à d’autres médicaments ou si le traitement par Neurotop retard a déjà été interrompu précédemment.
On procédera à une évaluation de la fonction hépatique avant le traitement puis de façon périodique, surtout en cas d’antécédents d’affection hépatique et chez les sujets âgés. La médication sera interrompue immédiatement lors d’aggravation d’un dysfonctionnement hépatique ou d’ une hépatite active.
Les analyses d’urine et déterminations complètes de l’urémie et de l’azotémie sont recommandées avant le traitement puis périodiquement.
En cours de traitement par la carbamazépine, le syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH (SIADH) peut survenir.
Une surveillance étroite est nécessaire chez les patients présentant des antécédents d’atteintes rénales et chez ceux qui doivent absorber de grandes quantités de liquide, chez ceux sous traitement diurétique ainsi que lors d’apparition de signes d’hyponatrémie (cf. «Effets indésirables»).

Hématologie
Agranulocytose et anémie aplastique ont été mises en relation avec l’emploi de carbamazépine. Il est cependant difficile d’obtenir des évaluations pertinentes de ce risque en raison de l’incidence très faible de ces affections. Des évaluations du risque ont montré que l’incidence pour la carbamazépine n’était pas plus élevée que l’incidence spontanée dans la population générale (4,7 cas/mio et par an pour l’agranulocytose et à 2,0 cas/mio et par an pour l’anémie aplastique).
Le traitement par la carbamazépine s’accompagne occasionnellement, voire fréquemment, d’une diminution de la numération des thrombocytes ou des leucocytes qui peut être persistante mais qui, dans la plupart des cas, s’avère passagère et il est peu vraisemblable qu’elle annonce une anémie aplastique ou une agranulocytose.
Toutefois, une numération de la formule sanguine incluant les thrombocytes et si possible les réticulocytes, ainsi que la détermination du fer sérique devraient être effectuées avant le début du traitement puis régulièrement par la suite, afin de disposer de valeurs de référence.
Si en cours du traitement une persistance des valeurs basses ou diminuées des leucocytes ou des thrombocytes est observée, le patient et sa formule sanguine seront surveillés étroitement. Le traitement par Neurotop retard sera interrompu dès les moindres signes d’une dépression médullaire significative.

SNC
La carbamazépine possède une faible activité anticholinergique; c’est pourquoi les patients dont la pression intraoculaire est augmentée seront surveillés de près au cours du traitement.
Il faudra garder à l’esprit la possibilité de l’activation d’une psychose latente ainsi que l’apparition, chez les sujets âgés, de confusion ou d’agitation.

Reproduction
Des cas isolés concernant des troubles de la fertilité masculine et/ou une spermatogenèse anormale ont été rapportés mais aucune relation de cause à effet n’a été établie.
Des métrorragies ont été signalées chez des patientes sous contraceptifs oraux; l’efficacité des contraceptifs oraux peut être annulée par la prise concomitante de carbamazépine. C’est pourquoi des méthodes de contraception alternatives doivent être recommandées aux patientes en âge de procréer recevant un traitement par Neurotop retard.

Interactions

Le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) est le principal enzyme catalysant la formation d’époxy-10,11-carbamazépine. L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP 3A4 peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine susceptible d’induire des effets indésirables. L’administration concomitante d’inducteurs du CYP 3A4 peut au contraire stimuler le métabolisme de carbamazépine, faire baisser le taux sérique de carbamazépine et éventuellement conduire à une diminution de son effet thérapeutique.
Substances susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de carbamazépine: isoniazide, vérapamil, diltiazem, dextropropoxyphène, viloxazine, fluoxétine, fluvoxamine, éventuellement cimétidine, acétazolamide, danazol, éventuellement désipramine, nicotinamide (chez l’adulte et seulement à hautes doses), néfazodone, antibiotiques macrolides (p.ex. érythromycine, troléandomycine, josamycine, clarithromycine), dérivés azolés (p.ex. itraconazole, kétoconazole, fluconazole), terfénadine. Cet accroissement des concentrations plasmatiques de carbamazépine pouvant entraîner des réactions indésirables (p.ex. vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la posologie doit être ajustée en conséquence et/ou les concentrations plasmatiques être surveillées.
Substances susceptibles de faire baisser les concentrations plasmatiques de carbamazépine: phénobarbital, primidone, progabide, théophylline, mésuximide, rifampicine, cisplatine ou doxorubicine, ainsi que, bien que les données soient partiellement contradictoires, éventuellement clonazépam, acide valproïque ou valpromide. Certains rapports font mention soit d’une augmentation, soit d’une baisse des concentrations plasmatiques de phénytoïne sous l’influence de la carbamazépine. Par ailleurs on a observé que l’acide valproïque, le valpromide et la primidone augmentent la concentration plasmatique du métabolite pharmacologiquement actif, l’époxy-10,11-carbamazépine. La posologie de Neurotop retard sera par conséquent réajustée le cas échéant.
L’administration concomitante de felbamate peut faire baisser la concentration sérique de carbamazépine tout en augmentant la concentration d’époxy-carbamazépine, et faire baisser la concentration sérique de felbamate.
Une modification de la biodisponibilité et/ou de la clairance de la carbamazépine et de l’époxy-10,11-carbamazépine par l’isotrétinoïne a été rapportée; les concentrations plasmatiques de carbamazépine seront à surveiller.
Effet de carbamazépine sur les concentrations plasmatiques de substances administrées simultanément: la carbamazépine risque de faire baisser les taux plasmatiques de certains médicaments ou de diminuer ou même supprimer leur activité. La posologie des médicaments suivants devra éventuellement être ajustée aux exigences cliniques: clobazam, clonazépam, éthosuximide, primidone, acide valproïque, alprazolam, corticoïdes (p.ex. prednisolone, dexaméthasone), ciclosporine, digoxine, doxycycline, félodipine, halopéridol, méthadone, contraceptifs oraux (d’autres méthodes de contraception doivent être utilisées), théophylline, anticoagulants oraux (warfarine, phenprocoumone, dicoumarol), lamotrigine, zonisamide, tiagabine, topiramate, antidépresseurs tricycliques (p.ex. imipramine, amitriptyline, nortryptiline, clomipramine), clozapine.

A prendre en considération en cas de traitement associé
L’administration concomitante de carbamazépine et de paracétamol peut faire baisser la biodisponibilité du paracétamol.
Selon certains rapports, le traitement concomitant par la carbamazépine et l’isoniazide augmente l’hépatotoxicité de l’isoniazide.
L’association de carbamazépine et de lithium ou de métoclopramide d’une part et celle de la carbamazépine et de neuroleptiques (halopéridol, thioridazine) d’autre part peut aggraver les effets indésirables neurologiques (dans le dernier cas même dans la «zone des taux plasmatiques thérapeutiques»).
L’association de carbamazépine et de certains diurétiques (hydrochlorothiazide, furosémide) peut conduire à une hyponatrémie symptomatique.
La carbamazépine risque de s’opposer aux effets des myorelaxants non dépolarisants (pancuronium p.ex.); leur posologie doit être augmentée le cas échéant et les patients doivent être surveillés attentivement dans l’hypothèse d’une suppression plus rapide que prévue du blocage neuromusculaire.
Au même titre que les autres médicaments psycho-actifs, Neurotop retard peut réduire la tolérance à l’alcool; il est donc préférable que le patient s’abstienne d’en consommer.
Le jus de pamplemousse augmente significativement la biodisponibilité de carbamazépine et devrait donc être évité (cf. «Pharmacocinétique»).

Grossesse/Allaitement

Catégorie de grossesse D.
Grossesse: Il existe des évidences positives de risque pour le foetus humain, mais le bénéfice thérapeutique pour la mère peut l’emporter sur le risque.
Comme pour d’autres antiépileptiques, des malformations embryonnaires ont été décrites sous traitement par la carbamazépine. Il faut cependant mentionner que la proportion de troubles du développement, y compris les malformations, est observée 2 à 3 fois plus souvent chez les enfants de mères épileptiques que dans un groupe de contrôle sain. Jusqu’à ce jour il n’a pas été possible de déterminer avec certitude dans quelle mesure ces effets sont à mettre sur le compte de la maladie ou du traitement avec la carbamazépine.
Le type et l’utilité d’un traitement chez une épileptique désirant procréer doivent être évalués individuellement avec soin puis réévalués. Un traitement antiépileptique nécessaire ne doit pas être interrompu pendant une grossesse car une aggravation de la maladie peut nuire au développement du foetus.
La dose administrée devrait être maintenue la plus basse possible surtout entre le 20et le 40jour de la grossesse. Les malformations étant très vraisemblablement déclenchées par les pics plasmatiques, la dose journalière devrait être fractionnée en plusieurs doses faibles réparties sur la journée durant cette phase de la grossesse. La surveillance des concentrations plasmatiques est recommandée.
Durant toute la grossesse ainsi que pendant le post-partum, une surveillance étroite du traitement est nécessaire (contrôle du taux sérique et EEG). Les concentrations plasmatiques de carbamazépine doivent demeurer dans la zone de concentration thérapeutique inférieure (3 à 7 µg/ml). Pour réduire encore le risque de malformations, on évitera un traitement associant divers antiépileptiques ou d’autres médicaments; une monothérapie est recommandée.
En raison des propriétés de la carbamazépine sur l’induction enzymatique, l’administration d’acide folique avant et pendant la grossesse (prophylaxie des malformations du tube neural) est recommandée. En plus, l’administration de vitamine K dans les dernières semaines de grossesse ainsi qu’au nouveau-né est recommandée afin d’éviter les troubles hémorragiques chez ce dernier.
Quelques cas de convulsions et de dépression respiratoire chez des nouveau-nés dont les mères avaient reçu Neurotop retard ou un autre antiépileptique peu avant ou pendant la naissance ont été rapportés. Un traitement régulier par la carbamazépine chez la mère peut de plus induire des symptômes de sevrage chez le nouveau-né (vomissements, diarrhée et/ou troubles alimentaires).
Allaitement: La carbamazépine passe dans le lait maternel, ses concentrations se situant entre 25 et 60% de celles mesurées dans le plasma. Les bénéfices de l’allaitement au sein sont généralement supérieurs au risque éventuel d’effets indésirables. L’allaitement sous carbamazépine devrait être interrompu si une prise de poids insuffisante, une somnolence excessive ou des réactions cutanées allergiques sont constatées chez le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les réactions du patient peuvent être affectées par des vertiges ou une somnolence induits par carbamazépine, surtout en début du traitement ou lors de réajustements posologiques; les patients ne doivent donc conduire un véhicule ou utiliser des machines qu’avec une grande prudence.

Effets indésirables

Certains types d’effets indésirables se produisent occasionnellement ou fréquemment surtout en début de traitement si Neurotop retard est administré à des doses initiales trop élevées, ou encore chez les patients âgés. Il s’agit entre autres d’effets indésirables sur le SNC (vertiges, céphalées, ataxie, somnolence, fatigue, diplopie), de troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements) ainsi que de réactions cutanées allergiques.
Les effets dose-dépendants s’estompent habituellement en l’espace de quelques jours, soit spontanément, soit après réduction provisoire de la dose. Les effets indésirables touchant le SNC peuvent être le signe d’un surdosage relatif ou d’une fluctuation significative des taux plasmatiques. Dans ces cas, la surveillance des concentrations plasmatiques est recommandée.
Taux de fréquence des effets indésirables: très fréquemment ≥10%; fréquemment ≥5–10%; occasionnellement ≥0,1% et jusqu’à <5%; rarement ≥0,01% et jusqu’à <0,1%; très rarement <0,01%.

Système nerveux central (et périphérique)
Très fréquemment: vertiges (10–50%), ataxie (enfants: 10,4%; adultes: 50%), somnolence (enfants: 8,2%; adultes: 20–40%), fatigue.
Fréquemment: céphalées, diplopie, troubles de l’accommodation (p.ex. vision trouble).
Occasionnellement: mouvements involontaires anormaux (p.ex. tremblements, astérixis, dystonie, tressaillements musculaires); nystagmus.
Rarement: dyskinésie oro-faciale, troubles oculo-moteurs, troubles de la parole (p.ex. dysarthrie ou difficultés d’élocution), mouvements choréo-athétosiques, neuropathie périphérique, paresthésies, faiblesse musculaire, symptômes de parésie.
On ignore quel rôle joue la carbamazépine dans l’induction ou l’influence d’un syndrome malin des neuroleptiques, en particulier si un traitement par des neuroleptiques est associé. Les principaux symptômes de ce syndrome sont l’hyperthermie, la rhabdomyolyse, des symptômes touchant le SNC (agitation, confusion, sédation voire coma) ainsi que des symptômes neurovégétatifs (transpiration, tachycardie, tension artérielle labile).

Psychisme
Rarement: hallucinations (visuelles ou acoustiques), dépression, perte d’appétit, nervosité, comportement agressif, agitation, confusion.
Très rarement: activation de psychoses.

Peau et phanères
Fréquemment: réactions allergiques cutanées, éventuellement graves, urticaire.
Occasionnellement: dermatite exfoliatrice et érythrodermie.
Rarement: syndrome lupique, syndrome de Stevens-Johnson, prurit.
Très rarement: épidermolyse toxique aiguë, photosensibilité, érythème polymorphe et noueux, modification de la pigmentation cutanée, purpura, acné, sudation, chute des cheveux.
Des cas isolés d’hirsutisme ont été observés. Un rapport causal n’a pas été établi.

Sang
Très fréquemment: leucopénie (11%).
Occasionnellement: éosinophilie, thrombopénie.
Rarement: leucocytose, lymphadénopathie, carence en acide folique.
Très rarement: agranulocytose, anémie aplastique, érythroblastopénie, anémie mégaloblastique, porphyrie aiguë intermittente, réticulocytose et éventuellement anémie hémolytique.

Foie
Fréquemment: élévation de la gamma GT (9,1%) due à l’induction des enzymes hépatiques mais sans signification clinique la plupart du temps. Augmentation des phosphatases alcalines et des transaminases.
Rarement: ictère, hépatite cholestatique, insuffisance hépato-cellulaire ou formes mixtes.
Très rarement: infiltrations granulomateuses du foie.

Tractus gastro-intestinal
Fréquemment: nausées, vomissements (tous les deux 8%). Sécheresse de la bouche.
Occasionnellement: diarrhée ou constipation.
Très rarement: douleurs abdominales, glossite, stomatite, pancréatite.

Réactions d’hypersensibilité
Rarement: réaction d’hypersensibilité différée touchant plusieurs organes et s’accompagnant de fièvre, éruptions cutanées, vascularite, lymphadénopathie, symptômes évocateurs d’un lymphome, arthralgies, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie et tests de fonction hépatique anormaux; ces manifestations peuvent se combiner de diverses façons. D’autres organes peuvent également être touchés (p.ex. poumons, reins, pancréas, myocarde, côlon).
Très rarement: réaction anaphylactique, méningite aseptique avec myoclonie et éosinophilie périphérique, angioneurose cutanée. Interrompre le traitement dès l’apparition de telles réactions d’hypersensibilité.

Système cardiovasculaire
Rarement: troubles de la conduction cardiaque, hypertension ou hypotension.
Très rarement: bradycardie, arythmies, bloc auriculo-ventriculaire avec syncope, collapsus, insuffisance cardiaque, aggravation d’une coronaropathie, thrombophlébite, thrombo-embolie.

Système endocrinien et métabolisme
Fréquemment: oedème, rétention liquidienne, prise de poids; hyponatrémie et hypotonie osmotique du plasma dues à un effet comparable à celui de l’hormone antidiurétique (ADH) et ayant conduit dans des cas isolés à une intoxication par l’eau accompagnée de léthargie, nausées, vomissements, céphalées, confusion, anomalies neurologiques, convulsions, désorientation, diminution de la perception, troubles de la vue, encéphalopathie («syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH»).
Très rarement: augmentation de la prolactinémie avec ou sans manifestation clinique (gynécomastie, galactorrhée). Tests de fonction thyroïdienne anormaux: thyroxine libre abaissée (FT, T, T) et TSH augmentée. Troubles métaboliques osseux (baisse du calcium plasmatique et du 25-OH-cholécalciférol) éventuellement provoquant une ostéomalacie; élévation des taux de cholestérol, y compris du HDL-cholestérol, et des triglycérides.

Système uro-génital
Très rarement: néphrite interstitielle, insuffisance rénale, dysfonctionnement rénal (p.ex. albuminurie, hématurie, oligurie; urémie et azotémie élevées), pollakiurie, rétention urinaire, troubles de la libido/impuissance.

Organes des sens
Très rarement: altération du goût; opacité du cristallin, conjonctivite, troubles auditifs comme bourdonnements d’oreilles, hyperacousie, hypoacousie, modification de la perception sonore.

Système musculosquelettique
Très rarement: arthralgies, douleurs musculaires ou crampes.

Appareil respiratoire
Très rarement: hypersensibilité au niveau pulmonaire se manifestant par fièvre, dyspnée, pneumonite ou pneumonie.

Surdosage

Les signes d’intoxication touchent généralement les systèmes nerveux central et cardiovasculaire ainsi que l’appareil respiratoire.
Système nerveux central: dépression du SNC; désorientation, somnolence, agitation, hallucinations, coma; vision trouble, difficultés d’élocution, dysarthrie, nystagmus, ataxie, dyskinésie; hyperréflexie initiale puis hyporéflexie; convulsions, troubles psychomoteurs, myoclonie, hypothermie, mydriase.
Appareil respiratoire: dépression respiratoire, oedème pulmonaire.
Système cardiovasculaire: tachycardie, hypotension, quelquefois hypertension, troubles de conduction avec élargissement du complexe QRS; syncope par inhibition de la fonction cardiaque.
Tractus gastro-intestinal: vomissements, vidange gastrique retardée, motilité intestinale réduite.
Fonction rénale: rétention d’urine, oligurie ou anurie; rétention liquidienne, intoxication par l’eau due à un effet de la carbamazépine comparable à celui de l’ADH.
Examens de laboratoire: hyponatrémie, éventuelle acidose métabolique, éventuelle hyperglycémie, augmentation de la créatinine phosphokinase musculaire.

Traitement
Il n’existe pas d’antidote spécifique.
Le traitement sera fonction de l’état clinique du patient; hospitalisation. Détermination de la concentration plasmatique pour confirmer l’intoxication par la carbamazépine et pour déterminer l’importance du surdosage.
Vidange de l’estomac, lavage gastrique et administration de charbon actif. Un retard de la vidange gastrique peut retarder l’absorption et conduire à une aggravation pendant la phase de guérison.
Traitement d’appoint dans une unité de soins intensifs avec surveillance cardiaque et correction prudente du déséquilibre électrolytique.

Recommandations spéciales
Hypotension: administration i.v. de dopamine ou de dobutamine.
Troubles du rythme cardiaque: traitement au cas par cas.
Convulsions: administrer une benzodiazépine (p.ex. diazépam) ou un autre antiépileptique, p.ex. phénobarbital (avec précaution à cause d’une aggravation de la dépression respiratoire) ou du paraldéhyde.
Hyponatrémie (intoxication par l’eau): restriction liquidienne et perfusion i.v. lente et prudente de NaCl à 0,9%; ces mesures peuvent s’avérer utiles pour prévenir les lésions cérébrales.
L’hémoperfusion au charbon actif a été conseillée. Diurèse forcée, hémodialyse et dialyse péritonéale ne sont apparemment d’aucune utilité.
Prévoir une rechute ou aggravation de la symptomatologie au 2et 3jour après l’intoxication, due à une absorption différée.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AF01
La carbamazépine a surtout une action anticonvulsivante; de plus, elle possède certaines propriétés anticholinergiques, sédatives et antidépressives.
Dans le traitement de la névralgie primaire ou secondaire du trijumeau, la carbamazépine mène à une réduction des accès douloureux paroxystiques. En plus, elle fait améliorer rapidement les symptômes de sevrage alcoolique.
Deux mécanismes semblent être responsable pour l’effet anti-convulsivant de la carbamazépine: D’une part, la carbamazépine paraît être liée à des canaux sodium, dont l’inactivation est prolongée suivant leur dépolarisation. Cette inactivation des canaux sodium expliquerait l’inhibition des décharges neuroniques répétitives observée avec des concentrations thérapeutiques de carbamazépine. En plus de cette activité post-synaptique, on a aussi démontré une action pré-synaptique pour la carbamazépine (probablement due à l’inactivation des canaux sodium pré-synaptiques). Ses propriétés anti-maniaques pourraient être le résultat de son influence inhibitrice sur le renouvellement de la dopamine et de la noradrénaline.

Pharmacocinétique

Suite à son administration orale, l’absorption de la carbamazépine à partir des comprimés de Neurotop retard est pratiquement complète et relativement lente. Les valeurs obtenues pour les paramètres de la biodisponibilité relative de Neurotop retard étaient les suivantes (intervalle de confidence à 95%): C= 9,3 mg/l ± 1,7, AUC= 102 mg/l × h ± 20, PTF = 22% ± 5. La PTF (peak-through fluctuation/fluctuation entre concentration maximale et minimale) fut donnée comme mesure pour la fluctuation des concentrations. Le Tn’a pas été déterminé parce que ce paramètre n’a pas de valeur significative en vue du cours écrêté des taux plasmatiques. Dû à la libération lente de la substance active à partir des comprimés retard, des pics plasmatiques extrêmes comme ils surviennent après administration de comprimés non-retardés peuvent être largement évités. Le cours des concentrations plasmatiques devient plus uniforme. Le niveau d’équilibre plasmatique de la carbamazépine est atteint en 2 à 8 jours. L’ingestion de nourriture est sans influence sur la résorption.
Si nécessaire, Neurotop retard comprimés peuvent être dissous dans de l’eau sans perdre leur effet retard.
Le jus de pamplemousse augmente significativement la biodisponibilité de carbamazépine par inhibition des enzymes CYP-450-3A4 dans le paroi intestinal et dans le foie (cf. «Interactions»).

Distribution
La liaison de la carbamazépine aux protéines sériques est de 70–80%. Le volume de distribution apparent est de 0,8–1,9 l/kg. La concentration plasmatique à l’intérieur de l’intervalle thérapeutique à l’état d’équilibre est d’environ 4 à 12 µg/ml, correspondant à 17–50 µmol/l, de carbamazépine. Les concentrations mesurées dans le LCR et la salive représentent le 20–30% des concentrations plasmatiques, celles mesurées dans le lait maternel le 25–60%. La carbamazépine passe la barrière placentaire. Les concentrations d’époxy-10,11-carbamazépine (métabolite pharmacologiquement actif) étaient d’environ 30% de celles de la carbamazépine.

Métabolisme
La carbamazépine est métabolisée principalement par la voie époxyde-diol dans le foie. D’abord par oxydation en époxy-10,11-carbamazépine, principalement par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. L’époxy-10,11-carbamazépine est un métabolite pharmacologiquement actif qui est ensuite transformé presque complètement en dérivé transdiol-10,11 et ses glucuronides. Jusqu’ici on a identifié 7 métabolites de la carbamazépine dans les urines, dont la dihydroxy-10,11-carbamazépine – qui est pharmacologiquement inactive – est le métabolite le plus important du point de vue quantitatif. La carbamazépine est un inducteur du système enzymatique de la mono-oxygénase hépatique et donc de son propre métabolisme.

Elimination
La demi-vie d’élimination après une dose unique est de 30 à 36 heures; à cause de l’auto-induction de son métabolisme elle se réduit à 12–24 heures en moyenne après prises multiples. Lors d’association avec d’autres médicaments inducteurs des enzymes hépatiques (p.ex. phénytoïne, phénobarbital) elle est de 9–10 heures en moyenne.
L’excrétion après une dose orale unique est de 72% dans les urines (2% sous forme inchangée; 1% sous forme d’époxyde) et de 28% dans les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients
Aucunes données concernant les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou rénale ne sont disponibles.

Données précliniques

Au-delà des informations présentées dans d’autres sections de l’Information Professionnelle aucunes données précliniques qui pourraient être de pertinence pour le médecin prescrivant ne sont disponibles.

Remarques particulières

Les valeurs obtenues pour la fonction thyroïdienne peuvent être altérées.

Remarques concernant le stockage
Conserver au-dessous de 25 °C. Conserver dans l’emballage original, afin de protéger le médicament contre la lumière. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.

Numéro d’autorisation

55723 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Mise à jour de l’information

Septembre 2005.