CompositionPrincipes actifs
Darbépoétine alfa, produite à partir de cellules CHO (cellules ovariennes de hamster chinois) génétiquement modifiées.
Excipients
Phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique, chlorure de sodium, polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié) et eau pour préparations injectables.
Aranesp 10 μg: 1 seringue préremplie (0,4 ml) contient 1,51 mg de sodium.
Aranesp 20 μg: 1 seringue préremplie (0,5 ml) contient 1,89 mg de sodium.
Aranesp 30 μg: 1 seringue préremplie (0,3 ml) contient 1,14 mg de sodium.
Aranesp 40 μg: 1 seringue préremplie (0,4 ml) contient 1,51 mg de sodium.
Aranesp 50 μg: 1 seringue préremplie (0,5 ml) contient 1,89 mg de sodium.
Aranesp 60 μg: 1 seringue préremplie (0,3 ml) contient 1,14 mg de sodium.
Aranesp 80 μg: 1 seringue préremplie (0,4 ml) contient 1,51 mg de sodium.
Aranesp 100 μg: 1 seringue préremplie (0,5 ml) contient 1,89 mg de sodium.
Aranesp 150 μg: 1 seringue préremplie (0,3 ml) contient 1,14 mg de sodium.
Aranesp 300 μg: 1 seringue préremplie (0,6 ml) contient 2,27 mg de sodium.
Aranesp 500 μg: 1 seringue préremplie (1,0 ml) contient 3,79 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement de l'anémie symptomatique liée à l'insuffisance rénale chronique chez l'adulte et l'enfant à partir d'un an.
Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients adultes cancéreux atteints de pathologies malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie.
Traitement de l'anémie chez les patients adultes présentant un faible besoin de transfusion en cas de syndromes myélodysplasiques des groupes à risque low ou intermediate-1 et de faibles taux d'érythropoïétine endogène.
Posologie/Mode d’emploiUn traitement par Aranesp devra être instauré par un médecin ayant l'expérience des indications mentionnées plus haut.
Aranesp peut être administré par voie sous-cutanée par le patient lui-même ou par un aidant après une formation correspondante par un médecin, un soignant ou un pharmacien.
La solution injectable d'Aranesp en seringues préremplies peut être administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
L'administration intraveineuse d'Aranesp est à privilégier chez les patients pour lesquels on dispose d'un accès veineux de façon routinière (patients hémodialysés). Lorsqu'il n'y a pas d'accès veineux direct (chez les patients non encore dialysés, les patients sous dialyse péritonéale ou les patients présentant une anémie chimio-induite), Aranesp doit être administré par voie sous-cutanée afin d'éviter la ponction des veines périphériques.
Voir «Remarques particulières» pour les instructions concernant la manipulation et l'élimination.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments issus de la biotechnologie, il est recommandé d'enregistrer le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.
Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients adultes et pédiatriques atteints d'insuffisance rénale chronique
Les symptômes et les conséquences d'une anémie peuvent varier en fonction de l'âge, du sexe et de la sévérité générale de la maladie; c'est pourquoi l'évolution clinique et l'état de chaque patient doivent être évalués par un médecin.
Les patients devront être étroitement surveillés afin de s'assurer que la dose minimale efficace d'Aranesp est utilisée pour contrôler les symptômes de l'anémie tout en maintenant une hémoglobinémie inférieure ou égale à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Des mesures de prudence sont requises lors de l'augmentation des doses d'Aranesp chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique. Chez les patients présentant une réponse faible du taux d'hémoglobine à Aranesp, d'autres causes expliquant la faible réponse devront être envisagées (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
En raison de la variabilité intra-individuelle, il est possible qu'un patient présente occasionnellement des taux d'hémoglobine supérieurs ou inférieurs au taux d'hémoglobine souhaité. Il convient de remédier à la variabilité des taux d'hémoglobine en adaptant la dose. Le taux cible d'hémoglobine est compris entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) et 12 g/dl (7,5 mmol/l). Il faut éviter le maintien d'un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) et une augmentation du taux d'hémoglobine supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines. Si l'on observe une augmentation du taux d'hémoglobine au-delà de 12 g/dl (7,5 mmol/l), il convient d'adapter la posologie.
Le traitement par Aranesp comprend 2 phases, une phase correctrice et une phase d'entretien.
Les instructions ci-dessous sont présentées séparément pour les patients adultes et les patients pédiatriques.
Patients adultes insuffisants rénaux chroniques:
Phase correctrice
La dose initiale est de 0,45 µg/kg de poids corporel lors d'une injection intraveineuse (patients dialysés) et sous-cutanée (patients non dialysés) une fois par semaine. Chez les patients non dialysés, il est également possible de commencer le traitement par des injections sous-cutanées toutes les deux semaines (dose initiale: 0,75 µg/kg) ou une fois par mois (dose initiale: 1,5 µg/kg). Si ensuite l'augmentation du taux d'hémoglobine n'est pas suffisante (moins de 1 g/dl [0,6 mmol/l] en quatre semaines), la dose peut être augmentée d'environ 25%. La posologie ne doit pas être augmentée plus souvent qu'une fois toutes les quatre semaines.
Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines, il convient de réduire la dose d'environ 25%. Si le taux d'hémoglobine s'approche de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou dépasse cette valeur, il convient de réduire la dose d'environ 25%. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine se poursuit malgré une réduction de la dose, l'administration devra être temporairement suspendue jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine commence à diminuer. A ce moment-là, le traitement sera repris à une dose d'environ 25% inférieure à la dose précédente.
Le taux d'hémoglobine doit être contrôlé une fois par semaine ou toutes les deux semaines jusqu'à ce qu'il se soit stabilisé. Ensuite, le taux d'hémoglobine peut être mesuré à des intervalles plus longs.
Phase d'entretien
Chez les patients dialysés, Aranesp peut être utilisé une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines. Les patients dialysés passés d'une posologie d'Aranesp hebdomadaire à une posologie d'Aranesp toutes les deux semaines devraient commencer par recevoir une dose équivalant au double de la dose hebdomadaire qui leur était administrée jusque-là.
Chez les patients non dialysés, il est possible de poursuivre l'utilisation d'Aranesp par une seule injection une fois par semaine, une fois toutes les deux semaines ou une fois par mois. Chez les patients traités par Aranesp une fois toutes les deux semaines, après que le taux cible d'hémoglobine a été atteint, Aranesp peut être utilisé par voie sous-cutanée une fois par mois. Dans ce cas, la dose initiale devra correspondre au double de la dose utilisée toutes les deux semaines.
La dose devra être ajustée de façon à maintenir le taux cible d'hémoglobine.
Si une adaptation posologique est nécessaire pour le maintien du taux d'hémoglobine souhaité, il est recommandé d'ajuster la dose d'Aranesp d'environ 25%.
Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines, il convient de réduire la dose d'environ 25% en fonction de l'importance de cette augmentation. Si le taux d'hémoglobine s'approche de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou dépasse cette valeur, il convient de réduire la dose d'environ 25%. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine se poursuit malgré une réduction de la dose, l'administration devra être temporairement suspendue jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine commence à diminuer. A ce moment-là, le traitement sera repris à une dose d'environ 25% inférieure à la dose précédente.
Après chaque adaptation de dose ou de schéma posologique, le taux d'hémoglobine doit être contrôlé une fois par semaine ou toutes les deux semaines. Pendant la phase d'entretien, la posologie ne doit pas être modifiée plus d'une fois toutes les deux semaines.
Lorsque la voie d'administration est modifiée, il faut continuer d'utiliser la même dose que jusque-là et contrôler le taux d'hémoglobine une fois par semaine ou toutes les deux semaines, de façon à pouvoir adapter la dose pour maintenir le taux souhaité.
Phase d'entretien (passage de la r-HuEPO à Aranesp)
L'expérience clinique a montré que les patients adultes recevant de la r-HuEPO deux ou trois fois par semaine peuvent passer à une administration d'Aranesp une fois par semaine et que les patients adultes recevant de la r-HuEPO une fois par semaine peuvent passer à une administration d'Aranesp toutes les deux semaines. La dose initiale d'Aranesp (µg/semaine) peut être déterminée en divisant la dose hebdomadaire totale de r-HuEPO (UI/semaine) par 200. En raison des variabilités individuelles, la recherche de la dose thérapeutique optimale doit être effectuée pour chaque patient. Lors du passage de la r-HuEPO à Aranesp, il faut choisir la même voie d'administration et contrôler le taux d'hémoglobine toutes les semaines, voire toutes les deux semaines.
De plus, des études cliniques ont montré qu'une adaptation posologique était nécessaire lorsque les patients recevant des doses élevées de r-HuEPO par voie intraveineuse passaient à Aranesp, afin de corriger une hématopoïèse excessive due à la puissance supérieure d'Aranesp.
Enfants et adolescents insuffisants rénaux chroniques:
Le traitement de patients pédiatriques âgés de moins d'un an n'a pas été étudié dans des études cliniques randomisées (voir «Propriétés/Effets»).
Phase correctrice
Chez les patients pédiatriques dialysés d'un an et plus, la dose initiale utilisée par voie sous-cutanée ou intraveineuse est de 0,45 μg/kg de poids corporel en une seule injection une fois par semaine. Chez les patients non dialysés, Aranesp peut aussi être administré en une seule injection sous-cutanée à la dose initiale de 0,45 μg/kg de poids corporel une fois par semaine ou à la dose initiale de 0,75 μg/kg de poids corporel une fois toutes les deux semaines. Si ensuite l'augmentation du taux d'hémoglobine n'est pas suffisante (moins de 1 g/dl [0,6 mmol/l] en quatre semaines), la dose peut être augmentée d'environ 25%. La posologie ne doit pas être augmentée plus souvent qu'une fois toutes les quatre semaines.
Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines, il convient de réduire la dose d'environ 25% en fonction de l'importance de cette augmentation. Si le taux d'hémoglobine s'approche de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou dépasse cette valeur, il faudra envisager de réduire la dose. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine se poursuit, il faut réduire la dose d'environ 25%. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine se poursuit après une réduction de la dose, l'administration devra être temporairement suspendue jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine commence à diminuer. A ce moment-là, le traitement sera repris à une dose d'environ 25% inférieure à la dose précédente.
Le taux d'hémoglobine doit être contrôlé une fois par semaine ou toutes les deux semaines jusqu'à ce qu'il se soit stabilisé. Ensuite, le taux d'hémoglobine peut être mesuré à des intervalles plus longs.
La correction de l'anémie n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents prenant Aranesp à une fréquence d'une fois par mois.
Phase d'entretien
Chez les patients pédiatriques d'un an et plus, Aranesp doit être utilisé une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines pendant la phase d'entretien. Les patients de moins de six ans peuvent avoir besoin d'une dose plus élevée que les patients plus âgés pour assurer le maintien du taux d'hémoglobine. Les patients dialysés passés d'une posologie d'Aranesp hebdomadaire à une posologie d'Aranesp toutes les deux semaines devraient commencer par recevoir une dose équivalant au double de la dose hebdomadaire qui leur était administrée jusque-là.
Si le taux cible d'hémoglobine a été atteint avec une utilisation toutes les deux semaines, Aranesp peut aussi être utilisé par voie sous-cutanée une fois par mois chez les patients de onze ans et plus non dialysés. Dans ce cas, la dose devra correspondre au double de la dose utilisée toutes les deux semaines.
Phase d'entretien (passage de la r-HuEPO à Aranesp)
Des données cliniques obtenues chez des patients pédiatriques ont montré que les patients recevant de la r-HuEPO deux ou trois fois par semaine peuvent passer à une utilisation d'Aranesp une fois par semaine et que les patients recevant de la r-HuEPO une fois par semaine peuvent passer à une utilisation d'Aranesp toutes les deux semaines. La dose initiale hebdomadaire d'Aranesp (µg/semaine) à utiliser chez les patients pédiatriques peut être déterminée en divisant la dose hebdomadaire totale de r-HuEPO (UI/semaine) par 240. La dose initiale d'Aranesp à utiliser toutes les deux semaines (µg/toutes les deux semaines) peut être déterminée en divisant par 240 la dose totale cumulée de r-HuEPO, utilisée pendant une période de deux semaines. En raison des variabilités individuelles, la recherche de la dose thérapeutique optimale doit être effectuée pour chaque patient. Lors du passage de la r-HuEPO à Aranesp, il faut choisir la même voie d'administration et contrôler le taux d'hémoglobine toutes les semaines ou toutes les deux semaines.
La dose devra être ajustée de façon à maintenir le taux cible d'hémoglobine.
Si une adaptation posologique est nécessaire pour le maintien du taux d'hémoglobine souhaité, il est recommandé d'ajuster la dose d'Aranesp d'environ 25%.
Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines, il convient de réduire la dose d'environ 25% en fonction de l'importance de cette augmentation. Si le taux d'hémoglobine s'approche de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou dépasse cette valeur, il faudra envisager de réduire la dose. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine se poursuit, il faut réduire la dose d'environ 25%. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine se poursuit après une réduction de la dose, l'administration devra être temporairement suspendue jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine commence à diminuer. A ce moment-là, le traitement sera repris à une dose d'environ 25% inférieure à la dose précédente.
Il convient de surveiller étroitement et de manière appropriée le taux d'hémoglobine des patients qui commencent une dialyse au cours du traitement par Aranesp.
Après chaque adaptation de dose ou de schéma posologique, le taux d'hémoglobine doit être contrôlé une fois par semaine ou toutes les deux semaines. Pendant la phase d'entretien, la posologie ne doit pas être modifiée plus d'une fois toutes les deux semaines.
Lorsque la voie d'administration est modifiée, il faut continuer d'utiliser la même dose que jusque-là et contrôler le taux d'hémoglobine une fois par semaine ou toutes les deux semaines, de façon à pouvoir adapter la dose pour maintenir le taux souhaité.
Traitement de l'anémie symptomatique induite par la chimiothérapie chez les patients cancéreux adultes
Aranesp doit être administré par voie sous-cutanée chez les patients présentant une anémie (p.ex. taux d'hémoglobine <10 g/dl [6,2 mmol/l]) afin d'augmenter le taux d'hémoglobine au maximum à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Les symptômes et les conséquences d'une anémie peuvent varier en fonction de l'âge, du sexe et de la sévérité générale de la maladie; c'est pourquoi l'évolution clinique et l'état de chaque patient doivent être évalués par un médecin.
En raison de la variabilité intra-individuelle, il est possible qu'un patient présente occasionnellement des taux d'hémoglobine supérieurs ou inférieurs au taux d'hémoglobine souhaité. Il convient de remédier à la variabilité des taux d'hémoglobine en adaptant la dose, le taux d'hémoglobine cible étant situé entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) et 12 g/dl (7,5 mmol/l). Il convient d'éviter le maintien d'un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l); lorsque le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l), les recommandations relatives à une adaptation adéquate de la posologie sont décrites ci-après.
La dose initiale recommandée est de 500 µg (6,75 µg/kg de poids corporel), administrée en une seule injection une fois toutes les 3 semaines, ou de 2,25 µg/kg de poids corporel administrée une fois par semaine. Si la réponse clinique (taux d'hémoglobine) n'est pas satisfaisante après 9 semaines de traitement, la poursuite du traitement s'avérera vraisemblablement inefficace.
Le traitement par Aranesp doit être interrompu environ 4 semaines après la fin de la chimiothérapie.
Une fois l'objectif thérapeutique individuel atteint, la dose doit être réduite de 25% à 50% afin de s'assurer que la dose minimale autorisée d'Aranesp est utilisée pour maintenir le taux d'hémoglobine permettant de contrôler les symptômes de l'anémie. Une titration de la dose entre 500 µg, 300 µg et 150 µg doit être envisagée. Il convient de choisir la dose d'Aranesp la plus faible nécessaire pour éviter le recours à des transfusions d'érythrocytes.
Les patients doivent être étroitement surveillés. Si le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l), la dose devra être réduite d'environ 25% à 50%. Le traitement par Aranesp devra être temporairement arrêté si le taux d'hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l). Le traitement sera repris à une dose d'environ 25% inférieure à la dose précédente, une fois que le taux d'hémoglobine sera redescendu à 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou moins.
Si le taux d'hémoglobine augmente de plus de 1 g/dl (0,65 mmol/l) en deux semaines ou de 2 g/dl (1,25 mmol/l) en quatre semaines, la dose devra être réduite de 25% à 50%.
Traitement de l'anémie chez les patients présentant des syndromes myélodysplasiques
Aranesp est à administrer par voie sous-cutanée chez les patients atteints d'anémie (p.ex. concentration en hémoglobine <10 g/dl [6,2 mmol/l]) et présentant de faibles taux d'érythropoïétine endogène < 500 mU/ml, afin d'augmenter le taux d'hémoglobine à un maximum de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Les symptômes et les conséquences d'une anémie peuvent varier en fonction de l'âge, du sexe et de la sévérité générale de la maladie; c'est pourquoi l'évolution clinique et l'état de chaque patient doivent être évalués par un médecin.
En raison de la variabilité intra-individuelle, il est possible qu'un patient présente occasionnellement des taux d'hémoglobine supérieurs ou inférieurs au taux d'hémoglobine souhaité. Des adaptations posologiques sont nécessaires afin de remédier à la variabilité de l'hémoglobine, en tenant compte d'une plage cible d'hémoglobine située entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) et 12 g/dl (7,5 mmol/l). Il convient d'éviter que le taux d'hémoglobine dépasse durablement les 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Dépassement de la valeur seuil d'hémoglobine:
Si le taux d'hémoglobine est monté à plus de 12,0 g/dl, le médecin doit arrêter provisoirement le médicament et ce, jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine rechute à moins de 11,0 g/dl; il convient ensuite de reprendre le traitement à une dose réduite par rapport à l'ancienne dose (c'est-à-dire de 500 µg à 300 µg, de 300 µg à 200 µg, de 200 µg à 100 µg) en conservant l'intervalle de dosage précédent.
La dose initiale recommandée est de 500 µg (6,75 µg/kg) une fois toutes les trois semaines.
Chez les patients dont le taux d'hémoglobine a augmenté de moins de 1,5 g/dl après deux administrations une fois toutes les trois semaines et chez lesquels aucune transfusion d'érythrocytes n'a été réalisée au cours des 28 derniers jours, la dose est augmentée de 500 µg toutes les trois semaines à 500 µg toutes les deux semaines. En l'absence de réponse du taux d'hémoglobine, même après augmentation de la dose, dans un délai maximal de 3 mois, Aranesp doit être arrêté.
Comme décrit ci-après, une réduction de la dose n'est autorisée que lorsque le seuil de 12,0 g/dl d'hémoglobine est dépassé ou lorsqu'il convient d'éviter une hausse trop rapide de l'hémoglobine.
Hausse trop rapide du taux d'hémoglobine:
Si le taux d'hémoglobine augmente de >1,5 g/dl au cours d'une période donnée de 21 jours avec administration de la dose toutes les trois semaines ou de >1,0 g/dl au cours d'une période donnée de 14 jours avec administration de la dose toutes les deux semaines, sans qu'une transfusion d'érythrocytes n'ait été réalisée, il convient de réduire la posologie par rapport à la dose précédente (c'est-à-dire de 500 µg à 300 µg, de 300 µg à 200 µg, de 200 µg à 100 µg) et de conserver l'intervalle de dosage précédent, afin d'éviter un dépassement du seuil d'hémoglobine de 12,0 g/dl.
Contre-indicationsHypersensibilité à la darbépoétine alfa, à la r-HuEPO ou à l'un des autres composants.
Hypertension artérielle mal contrôlée.
Mises en garde et précautionsGénéralités
Pour assurer une érythropoïèse efficace, le statut martial doit être déterminé chez tous les patients, avant et pendant le traitement. Une supplémentation en fer est recommandée chez tous les patients dont le taux de ferritine sérique est inférieur à 100 µg/l ou dont la saturation de la transferrine est inférieure à 20%.
Des cas d'érythroblastopénie (PRCA = pure red cell aplasia) dus à des anticorps anti-érythropoïétine neutralisants ont été rapportés avec les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE), y compris Aranesp. Cela a principalement été rapporté chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique et traités par voie sous-cutanée. Ces anticorps présentent une réaction croisée avec tous les ASE. Les patients chez qui la présence d'anticorps anti-érythropoïétine neutralisants est suspectée ou confirmée, ne devront pas être passés à d'autres ASE (voir «Effets indésirables»).
L'absence de réponse au traitement par Aranesp doit conduire rapidement à en rechercher les causes. Un déficit en acide folique ou en vitamine B12 diminue l'efficacité des agents stimulant l'érythropoïèse et doit donc être corrigé. Des infections intercurrentes, des épisodes inflammatoires ou traumatiques, une perte de sang occulte, une hémolyse, une intoxication sévère à l'aluminium, un déficit en fer, des affections hématologiques sous-jacentes ou une myélofibrose peuvent aussi altérer la réponse érythropoïétique. La numération des réticulocytes doit faire partie de l'évaluation. Un examen de la moelle osseuse doit être pris en considération lorsque les causes typiques d'une non-réponse ont été exclues et que le patient présente une réticulocytopénie. Interrompre le traitement par Aranesp et rechercher la présence d'anticorps anti-érythropoïétine lorsque l'examen médullaire montre une érythroblastopénie (PRCA).
Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR, severe cutaneous adverse reactions), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et le syndrome de Lyell, pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, ont été signalées dans le cadre de traitements à base d'époétine. Des cas plus graves ont été observés lors de l'utilisation d'époétines à longue durée d'action.
Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l'objet d'une surveillance étroite des réactions cutanées. Les signes typiques comprennent la fièvre, une éruption cutanée douloureuse qui est souvent précédée de fièvre et de symptômes de type grippal, des cloques et une inflammation des yeux et des muqueuses. Si des signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité apparaissent, Aranesp doit être arrêté immédiatement.
Si le patient a développé une réaction cutanée sévère telle que le SSJ ou le syndrome de Lyell en raison de l'utilisation d'Aranesp, il ne faut jamais réintroduire un traitement à base d'Aranesp chez ce patient.
Une diminution paradoxale de l'hémoglobine et le développement d'une anémie sévère, associés à un nombre faible de réticulocytes, doivent inciter à interrompre rapidement le traitement par l'époétine et à effectuer une recherche d'anticorps anti-érythropoïétine.
Dans toutes les études sur Aranesp, une pathologie hépatique évolutive représentait un critère d'exclusion. C'est pourquoi aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'administration d'Aranesp à des patients présentant une pathologie hépatique requiert la prudence, étant donné que le foie représente vraisemblablement la voie principale d'élimination de la darbépoétine alfa et de la r-HuEPO.
L'administration d'Aranesp requiert également la prudence chez les patients atteints de drépanocytose.
L'utilisation abusive d'Aranesp par des personnes saines peut conduire à une augmentation excessive de l'hématocrite. Ceci peut être associé à des complications cardiovasculaires mettant en jeu le pronostic vital.
Le capuchon de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques.
Aranesp doit être utilisé avec précaution chez les patients épileptiques. En effet, des convulsions ont été rapportées chez des patients traités par Aranesp.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Patients insuffisants rénaux chroniques
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, le taux d'hémoglobine durant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure du taux cible d'hémoglobine recommandé dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Au cours des études cliniques, un risque accru de mortalité, d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris d'accidents vasculaires cérébraux, et de thromboses vasculaires au niveau du shunt a été observé lorsque des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) étaient administrés dans le but d'atteindre un taux cible d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l).
La prudence s'impose en cas d'augmentations de la dose d'Aranesp chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique, car des doses cumulatives d'époétine élevées peuvent être associées à un risque accru de mortalité et d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves. Chez les patients présentant une réponse faible du taux d'hémoglobine aux époétines, d'autres causes expliquant la faible réponse devront être envisagées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Les études cliniques contrôlées n'ont pas mis en évidence de bénéfices significatifs attribuables à l'administration d'époétines, lorsque la concentration d'hémoglobine est augmentée au-delà du niveau permettant de contrôler des symptômes d'anémie et d'éviter une transfusion sanguine.
Il convient d'assurer un statut martial adéquat.
Contrôler la pression artérielle chez tous les patients, principalement au début d'un traitement par Aranesp. Le patient doit être instruit de l'importance de la poursuite aussi bien de son traitement antihypertenseur que de son régime alimentaire.
Si la pression artérielle reste difficilement contrôlable malgré l'instauration de mesures appropriées, le taux d'hémoglobine peut éventuellement être réduit en diminuant ou en arrêtant les doses d'Aranesp (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des cas de crises hypertensives graves, d'encéphalopathie hypertensive et de convulsions ont été observés chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique traités par Aranesp.
Le taux d'hémoglobine cible sera déterminé individuellement chez les patients insuffisants rénaux chroniques atteints de cardiopathies ischémiques cliniquement manifestes ou d'une insuffisance cardiaque décompensée. Pour ces patients, un taux à 12 g/dl (7,5 mmol/l) devra être fixé comme limite supérieure, sauf si des symptômes sévères comme une angine de poitrine devaient nécessiter une autre marche à suivre.
Un contrôle régulier de la kaliémie est obligatoire durant un traitement par Aranesp. En effet, une élévation du taux de potassium a été rapportée chez quelques patients après l'administration d'Aranesp, bien que le lien de causalité n'ait pas été établi. Si le taux de potassium devait être élevé ou s'il augmentait, une interruption de l'administration d'Aranesp devrait être envisagée jusqu'à normalisation de la kaliémie.
Patients cancéreux
Effets sur la croissance tumorale
Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des globules rouges.
Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de différents types de cellules tumorales. Comme avec tout facteur de croissance, on craint que les époétines puissent stimuler la croissance tumorale. Dans plusieurs études contrôlées, les époétines n'ont entraîné aucune amélioration de la survie globale ou aucune diminution du risque de progression tumorale chez les patients atteints d'une anémie associée à un cancer.
Au cours d'études cliniques contrôlées, l'utilisation d'Aranesp et d'autres agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) a montré:
·un raccourcissement du temps jusqu'à progression tumorale chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou à un stade avancé et recevant une radiothérapie, lorsque les ASE étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine supérieurs à 14 g/dl (8,7 mmol/l). Les ASE ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients.
·une diminution de la survie globale et une augmentation du nombre de décès à 4 mois, attribuées à la progression de la maladie, chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie, lorsque les ASE étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine compris entre 12 et 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).
·une augmentation du risque de décès lorsque les ASE étaient administrés dans le but d'atteindre un taux cible d'hémoglobine de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez des patients atteints d'une tumeur maligne active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. Les ASE ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients.
·une réduction de la survie globale dans le cadre d'un suivi de longue durée chez des patients anémiques présentant des lymphomes malins et recevant une chimiothérapie.
·une non-infériorité par rapport au placebo en termes de survie globale et de survie sans progression dans une étude de non-infériorité sur Aranesp avec un taux cible d'hémoglobine de 12 g/dl chez des patients anémiques présentant un cancer du poumon non à petites cellules à un stade avancé (voir «Propriétés/Effets»).
La décision d'administrer des préparations à base d'époétines à des patients cancéreux présentant une anémie symptomatique et sous chimiothérapie myélosuppressive doit être déterminée après une évaluation individuelle soigneuse du rapport bénéfice/risque, en prenant tout particulièrement en compte le pronostic du patient et l'avis de ce dernier. Les préparations à base d'époétines ne doivent pas être utilisées dans le cadre d'un traitement curatif.
Minimisation du risque thromboembolique
Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez les patients atteints de tumeurs solides ou de pathologies malignes lymphoprolifératives, respecter strictement l'adaptation posologique décrite dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», afin de minimiser les risques éventuels d'événements thromboemboliques. Le nombre de plaquettes et le taux d'hémoglobine doivent également être surveillés à intervalles réguliers.
InteractionsLes résultats cliniques disponibles jusqu'à présent n'indiquent aucune interaction entre la darbépoétine alfa et d'autres substances. Cependant, il y a un risque potentiel d'interaction avec les médicaments se liant fortement aux globules rouges (comme la ciclosporine et le tacrolimus). Si Aranesp est administré en même temps que l'un de ces médicaments, leurs taux sanguins devront être surveillés et un ajustement de leur posologie devra être effectué en fonction de l'augmentation du taux d'hémoglobine.
Grossesse, allaitementGrossesse
On ne dispose d'aucune étude contrôlée appropriée et suffisante concernant l'emploi d'Aranesp chez la femme enceinte. C'est pourquoi Aranesp ne doit être utilisé chez les femmes enceintes qu'en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ne sait pas si Aranesp est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Aranesp doit être prise au regard du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAranesp n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Toutefois, il convient de prendre en considération la maladie primaire et les effets indésirables potentiels du traitement.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Les effets indésirables identifiés associés à Aranesp sont une hypertension artérielle, des accidents vasculaires cérébraux, des événements thromboemboliques, des convulsions, des réactions allergiques, un rash/érythème, une érythroblastopénie (pure red cell aplasia, PRCA) et des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et le syndrome de Lyell; voir «Mises en garde et précautions».
Une douleur au site d'injection attribuable au traitement a été rapportée dans les études où Aranesp a été administré par voie sous-cutanée. Les symptômes au site d'injection étaient généralement légers et transitoires et sont survenus le plus souvent après la première injection.
Liste des effets indésirables
L'incidence des effets indésirables est listée ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10 000, <1/1000); très rares (<1/10 000, incluant des rapports isolés).
La fréquence des effets indésirables a été calculée sur la base des études cliniques suivantes et des expériences issues d'un contexte post-AMM:
·Etudes contrôlées incluant un total de 1357 patients, 766 ayant reçu Aranesp et 591 ayant reçu r-HuEPO. Dans le groupe sous Aranesp, 83% ont été traités par dialyse et 17% n'ont pas été dialysés. Dans une autre étude clinique (TREAT, voir «Propriétés/Effets»), l'AVC a été identifié comme effet indésirable.
·Données regroupées de sept études randomisées en double aveugle et contrôlées contre placebo avec Aranesp, comprenant un total de 2112 patients (Aranesp 1200, placebo 912). Des patients présentant des tumeurs solides (p.ex. cancer des bronches, du sein, du côlon et des ovaires) et des affections malignes lymphoïdes (p.ex. lymphomes, myélomes multiples) ont été inclus dans ces études.
·Données regroupées de deux études sur Aranesp, administré à des patients présentant des syndromes myélodysplasiques des groupes de risque low ou intermediate-1. Il s'agissait d'une étude à un bras sur Aranesp, administré à 206 patients, et d'une étude menée en double aveugle et contrôlée contre placebo sur Aranesp, comprenant un total de 146 patients (Aranesp 98, placebo 48).
Infections et infestations
Très fréquents: infection des voies urinaires2 (15%), nasopharyngite2 (10%)
Fréquents: cellulite2, sinusite2
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: érythroblastopénie (PRCA)1
Affections du système immunitaire
Très fréquents: hypersensibilité4,5,a (14%)
Occasionnels: bronchospasme allergique1
Rares: réaction anaphylactique1, angio-œdème1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypoglycémie2 (14%)
Fréquents: diminution de l'appétit3
Affections du système nerveux
Très fréquents: vertiges2 (12%)
Fréquents: céphalées2,3, accident vasculaire cérébral2
Occasionnels: crampes / convulsions1
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension5 (29%)
Fréquents: hypertension2, hypotension2, événements thromboemboliques3,4,5,b
Occasionnels: thrombose de l'accès vasculaire utilisé pour la dialyse1,b
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: embolie pulmonaire4
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée / érythème2,4,5,c, ulcère cutané2
Occasionnels: urticaire1, formation de cloques1
Rares: exfoliation de la peau1, érythème multiforme1, SSJ / Syndrome de Lyell1
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs dorsales3, myalgie3
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: insuffisance rénale chronique2 (15%)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue3 (25%)
Fréquents: pyrexie3, douleurs thoraciques3, douleurs au site d'injection4,5,d, œdème4
Occasionnels: ecchymoses au niveau du site d'injection1, hémorragie au niveau du site d'injection1
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Fréquents: chute2, contusion2
1 EIM identifiés dans un contexte post-AMM. La fréquence des EIM provenant du contexte post-AMM a été calculée sur la base des données regroupées issues d'études cliniques. Aucun cas de PRCA n'a été rapporté au cours d'études cliniques, raison pour laquelle cette fréquence a été calculée selon la « rule of 3 ».
2 EIM chez des patients adultes présentant un diabète de type 2 ne nécessitant pas une dialyse.
3 EIM chez des patients présentant des syndromes myélodysplasiques des groupes de risque low ou intermediate-1.
4 EIM chez des patients sous chimiothérapie.
5 EIM chez des patients insuffisants rénaux chroniques.
a Les «événements d'hypersensibilité» comprennent tous les événements dans la SMQ «hypersensibilité».
b Les EIM «événements thromboemboliques» comprennent les PT embolie, embolie artérielle, thrombophlébite, thrombose, thrombose veineuse d'un membre, thrombose veineuse profonde, thrombose de la veine jugulaire, thrombose veineuse, thrombose artérielle, thrombose veineuse pelvienne, embolie périphérique, embolie pulmonaire et thrombose dans un dispositif médical de la SOC «Problèmes de produit».
c L'EIM «éruption / érythème» comprend les PT éruption, éruption avec démangeaisons, éruption maculeuse, éruption généralisée, érythème, éruption papuleuse, éruption exfoliatrice, éruption maculopapuleuse, éruption cutanée bulleuse et éruption pustuleuse de la SOC «Infections et infestations».
d L'EIM «douleurs au site d'injection» comprend les PT douleurs au site d'injection, douleurs au site d'administration, douleurs au site du cathéter, douleurs au site de perfusion et douleur au site de ponction vasculaire.
Enfants et adolescents insuffisants rénaux chroniques
Dans toutes les études pédiatriques sur l'IRC, aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié chez les enfants et les adolescents par rapport à ceux rapportés précédemment chez les adultes (voir «Propriétés/Effets»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLa quantité maximale d'Aranesp qui peut être administrée en toute sécurité à des doses uniques ou multiples n'a pas été déterminée.
Signes et symptômes
Le traitement par Aranesp peut entraîner une polyglobulie si le taux d'hémoglobine n'est pas étroitement surveillé et la dose correctement ajustée. Des cas d'hypertension artérielle sévère ont été observés après un surdosage avec Aranesp (voir «Mises en garde et précautions»).
Traitement
Interrompre provisoirement le traitement par Aranesp lors d'une polyglobulie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas d'indication clinique, pratiquer éventuellement une phlébotomie.
Propriétés/EffetsCode ATC
B03XA02
Mécanisme d'action
La darbépoétine alfa est une glycoprotéine hautement purifiée, composée de 165 acides aminés. Elle est obtenue par génie génétique à partir d'une lignée cellulaire de mammifère (CHO, cellules ovariennes de hamster chinois) dans laquelle le gène codant pour l'érythropoïétine modifiée a été introduit par des techniques recombinantes. La darbépoétine alfa se différencie de l'érythropoïétine humaine recombinante par l'addition de résidus glucidiques supplémentaires, faisant passer ainsi le poids moléculaire de la molécule de 30'000 à 37'000 daltons.
L'érythropoïétine humaine est une hormone glycoprotéique endogène. Elle est le principal régulateur de l'érythropoïèse par son interaction spécifique avec le récepteur de l'érythropoïétine situé sur les précurseurs érythroïdes de la moelle osseuse. L'érythropoïétine est produite et régulée principalement par les reins, en réponse à des modifications de l'oxygénation tissulaire. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la production de l'érythropoïétine endogène est diminuée et la cause principale de leur anémie est une déficience en érythropoïétine. Chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, l'étiologie de l'anémie est multifactorielle. Chez ces patients, un déficit en érythropoïétine et une diminution de la réponse des précurseurs érythroïdes à l'érythropoïétine endogène contribuent tous deux significativement à leur anémie. Chez les patients présentant des syndromes myélodysplasiques, l'anémie est survenue principalement par suite d'une prolifération et d'une différenciation insuffisantes des précurseurs érythroïdes, conduisant à une érythropoïèse inefficace.
Pharmacodynamique
La darbépoétine alfa stimule l'érythropoïèse selon le même mécanisme que l'hormone endogène. La darbépoétine alfa possède cinq chaînes glucidiques reliées à la protéine par liaison N-glycosidique alors que l'hormone endogène et l'érythropoïétine recombinante humaine (r-HuEPO) en possèdent trois. Du point de vue moléculaire, les résidus osidiques additionnels ne se différencient pas de ceux de l'hormone endogène. En raison de sa plus grande teneur glucidique, la darbépoétine alfa a une demi-vie terminale plus longue que celle de la r-HuEPO et en conséquence, une activité in vivo supérieure. Malgré ces différences moléculaires, la darbépoétine alfa conserve une très haute spécificité pour le récepteur de l'érythropoïétine.
Efficacité clinique
Patients insuffisants rénaux chroniques
Dans une étude randomisée en double aveugle (n=358) de correction de l'anémie comparant les schémas posologiques d'une injection toutes les deux semaines et d'une injection une fois par mois chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique non dialysés, le schéma d'administration de la darbépoétine alfa une fois par mois était aussi efficace que le schéma d'administration toutes les deux semaines. Le temps médian (1er quartile, 3e quartile) pour atteindre une correction de l'hémoglobine (≥10,0 g/dl et ≥1,0 g/dl d'augmentation par rapport au niveau de référence) était de 5 semaines pour les deux schémas d'administration toutes les deux semaines (3, 7 semaines) et une fois par mois (3, 9 semaines).
Lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (TREAT) menée chez 4038 patients atteints d'insuffisance rénale chronique, non dialysés, souffrant de diabète de type 2 et avec des taux d'hémoglobine ≤11 g/dl, les patients ont reçu soit un traitement par darbépoétine alfa afin d'atteindre un taux cible d'hémoglobine de 13 g/dl, soit le placebo (avec un traitement de secours par la darbépoétine alfa si le taux d'hémoglobine était inférieur à 9 g/dl). L'étude n'a pas atteint l'objectif principal de démontrer une réduction du risque de mortalité toutes causes confondues ou de morbidité cardiovasculaire (darbépoétine alfa versus placebo; RR 1,05; IC à 95% [0,94; 1,17]), ou une réduction de la mortalité toutes causes confondues ou de l'insuffisance rénale terminale (darbépoétine alfa versus placebo; RR 1,06; IC à 95% [0,95; 1,19]). L'analyse des différents composants des critères d'évaluation composites a montré une augmentation statistiquement significative du risque d'accident vasculaire cérébral (RR 1,92 [1,38; 2,68]).
Lors d'une étude randomisée prospective, 1432 patients anémiques présentant une insuffisance rénale chronique sans dialyse ont été soumis à un traitement par époétine alfa (r-HuEPO), dont l'objectif était de maintenir une concentration d'hémoglobine à 13,5 g/dl ou à 11,3 g/dl. Dans le groupe présentant la concentration d'hémoglobine la plus élevée, 125 patients sur 715 (18%) ont présenté un événement cardiovasculaire grave (décès, infarctus du myocarde, AVC ou hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque), en comparaison avec 97 patients sur 717 (14%) dans le groupe présentant la concentration d'hémoglobine plus faible [risque relatif (RR) 1,3; IC à 95% 1,0-1,7 et p=0,03].
Un risque accru d'événements cardiovasculaires graves a également été mis en évidence dans une étude randomisée prospective chez 1265 patients hémodialysés présentant une maladie cardiaque cliniquement manifeste (cardiopathie ischémique ou insuffisance cardiaque). Dans cette étude, les patients ont été soumis à un traitement par époétine alfa dans le but de maintenir le taux d'hémoglobine à un niveau de 14±1 g/dl ou de 10±1 g/dl. Le taux de mortalité était plus élevé chez les 634 patients avec un taux d'hémoglobine cible de 14 g/dl (35%) que chez les 631 patients avec un taux d'hémoglobine cible de 10 g/dl (29%). La raison de l'augmentation du taux de mortalité observée dans cette étude est inconnue, cependant l'incidence des infarctus du myocarde non mortels, des thromboses dans l'abord vasculaire et d'autres événements thrombotiques était également plus élevée dans le groupe avec un taux d'hémoglobine cible de 14 g/dl.
Des analyses combinées post-hoc des études cliniques concernant les ASE ont été effectuées chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique (dialysés et non dialysés, diabétiques et non-diabétiques). Une tendance à l'augmentation du risque de mortalité toutes causes confondues et d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires a été observée en association avec des doses cumulatives d'ASE élevées, mais indépendamment du fait que les patients soient dialysés ou diabétiques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Dans une étude clinique randomisée, la darbépoétine alfa a été utilisée une fois par semaine (n=58) ou une fois toutes les deux semaines (n=56) pour corriger l'anémie de 114 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans, dialysés ou non, présentant une insuffisance rénale chronique et une anémie (taux d'hémoglobine <10,0 g/dl), et qui n'avaient pas été traités par ASE. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de patients atteignant une correction de l'hémoglobine ≥10,0 g/dl à chaque moment pris en compte après la première dose et sans transfusion de globules rouges après la randomisation et au cours des 90 jours précédant la mesure du taux d'hémoglobine.
Plus de 98% (p<0,001) des patients pédiatriques ayant reçu la darbépoétine alfa une fois par semaine et 84% (p=0,293) de ceux l'ayant reçu une fois toutes les deux semaines ont atteint un taux d'hémoglobine ≥10 g/dl. Le principal critère d'évaluation a été atteint dans le bras traité une fois par semaine, mais non dans le bras traité toutes les deux semaines. Au moment où le taux d'hémoglobine ≥10,0 mg/dl a été atteint pour la première fois, la dose moyenne (ET, écart type) ajustée en fonction du poids corporel était de 0,48 (0,24) µg/kg (intervalle: de 0,0 à 1,7 µg/kg) dans le groupe traité une fois par semaine et de 0,76 (0,21) µg/kg (intervalle: de 0,3 à 1,5 µg/kg) dans le groupe traité toutes les deux semaines.
Dans une étude clinique, 124 patients pédiatriques âgés de 1 à 18 ans, présentant une insuffisance rénale chronique, dialysés ou non et stabilisés sous époétine alfa ont été randomisés soit pour recevoir la darbépoétine alfa une fois par semaine (par voie sous-cutanée ou intraveineuse) en utilisant un facteur de conversion de dose de 238:1 soit pour continuer le traitement par époétine alfa sans modification de la dose, du schéma posologique et de la voie d'administration utilisés jusque-là. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité (modification du taux d'hémoglobine entre la valeur initiale et le moment de l'évaluation [semaine 21-28]) était comparable entre les deux groupes. Le taux d'hémoglobine moyen pour la r-HuEPO et la darbépoétine alfa à l'inclusion était de 11,1 (ET 0,7) g/dl et 11,3 (ET 0,6) g/dl. Le taux d'hémoglobine moyen à la semaine 28 était de 11,1 (ET 1,4) g/dl pour la r-HuEPO et de 11,1 (ET 1,1) g/dl pour la darbépoétine alfa.
Dans un registre d'observation européen qui comprenait 319 patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale chronique (13 [4,1%] patients âgés de moins d'un an, 83 [26,0%] patients âgés d'un an à moins de six ans, 90 [28,2%] patients âgés de six ans à moins de douze ans et 133 [41,7%] patients âgés de douze ans et plus) et prenant de la darbépoétine alfa, le taux moyen d'hémoglobine était compris entre 11,3 et 11,5 g/dl et les doses moyennes de darbépoétine alfa ajustées en fonction du poids corporel (entre 2,31 µg/kg par mois et 2,67 µg/kg par mois) sont restées relativement constantes au cours de l'étude dans l'ensemble de la population de l'étude.
Dans ces études, aucune différence pertinente n'a été relevée entre le profil de sécurité des enfants et des adolescents et le profil de sécurité précédemment rapporté chez les patients adultes (voir «Effets indésirables»).
Patients cancéreux recevant une chimiothérapie
Dans une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 2549 adultes anémiques recevant une chimiothérapie pour traiter un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) à un stade avancé, les patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 et ont reçu soit de la darbépoétine alfa, soit un placebo jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine atteigne 12 g/dl au maximum. Les résultats ont prouvé la non-infériorité de la darbépoétine alfa par rapport au placebo en termes de survie globale, le principal critère d'évaluation. La survie médiane sous darbépoétine alfa versus placebo s'est élevée respectivement à 9,46 et 9,26 mois (hazard ratio stratifié 0,92; IC à 95%: 0,83-1,01), et le critère d'évaluation secondaire, la survie sans progression, a été respectivement de 4,80 et 4,34 mois (risque relatif stratifié 0,95; IC à 95%: 0,87-1,04), l'augmentation du risque de 15%, précédemment fixée, ayant été exclue.
Dans l'étude EPO-ANE-3010, une étude randomisée, ouverte, de non-infériorité, menée chez 2098 patientes anémiques atteintes d'un cancer du sein métastatique et recevant une chimiothérapie en première ou en deuxième intention, une augmentation du risque de 15% en termes de survie sans progression ou de décès n'a pas pu être exclue statistiquement lorsqu'un traitement par l'époétine alfa plus le traitement standard a été réalisé au lieu du traitement standard seul. Le degré observé de risque accru d'évolutions tumorales défavorables concorde avec le degré observé dans d'autres études. L'analyse définitive de la survie globale a montré une augmentation du risque de décès de 7,3% lorsqu'un traitement par l'époétine alfa plus le traitement standard a été réalisé au lieu du traitement standard seul. Le profil de sécurité de l'époétine alfa utilisée pour traiter une anémie induite par la chimiothérapie n'a pas changé.
Lors d'une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et menée chez 314 patients atteints d'un cancer du poumon et recevant une chimiothérapie à base de sels de platine, une réduction significative des besoins transfusionnels a été observée chez les patients sous darbépoétine alfa (p<0,001).
Des études cliniques ont montré que la darbépoétine alfa a une action similaire qu'elle soit administrée en dose unique toutes les 3 semaines, toutes les 2 semaines ou toutes les semaines et ce, sans augmenter la dose totale nécessaire.
La tolérance et l'efficacité d'un traitement par Aranesp, administré une fois toutes les trois semaines pour réduire les besoins transfusionnels érythrocytaires chez des patients traités par chimiothérapie, ont été évaluées au cours d'un essai international randomisé, mené en double aveugle. Cette étude a été réalisée chez 705 patients anémiques atteints de pathologies malignes non myéloïdes et traités par plusieurs cycles de chimiothérapie. Les patients ont été randomisés pour recevoir Aranesp, soit à la dose de 500 µg une fois toutes les trois semaines, soit à la dose hebdomadaire de 2,25 µg/kg. Dans les deux groupes, la dose a été réduite de 40% par rapport à la dose précédente (soit une première réduction à 300 µg dans le groupe avec une administration une fois toutes les trois semaines et à 1,35 µg/kg dans le groupe avec une administration hebdomadaire) lorsque l'augmentation du taux d'hémoglobine a été supérieure à 1 g/dl sur une période de 14 jours. Dans le groupe avec une administration une fois toutes les trois semaines, 72% des patients ont eu besoin d'une réduction de dose. Dans le groupe avec une administration hebdomadaire, une réduction de dose a été nécessaire chez 75% des patients. Cette étude montre que l'administration d'une dose de 500 µg une fois toutes les trois semaines est comparable à une administration hebdomadaire en ce qui concerne l'incidence des patients ayant reçu au moins une transfusion de globules rouges à partir de la semaine 5 jusqu'à la fin du traitement.
Lors d'une étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle auprès de 344 patients anémiques présentant une pathologie maligne lymphoproliférative et traités par chimiothérapie, une réduction significative des besoins transfusionnels et une amélioration de la réponse en ce qui concerne le taux d'hémoglobine ont été observées (p < 0,001). Une amélioration de l'état d'épuisement, mesuré par le score «Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue» (FACT-fatigue) a également été observée.
L'érythropoïétine est un facteur de croissance stimulant en premier lieu la formation de globules rouges. Les récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de différentes cellules tumorales.
Des signes - relatifs à la sécurité d'emploi - évoquant une augmentation de la mortalité ou une progression tumorale ont été observés dans 6 études contrôlées portant sur des ASE administrés à des patients cancéreux. Deux de ces études ont inclus des patients atteints d'un cancer du sein (n=939) ou d'un lymphome malin (n=344) et traités par chimiothérapie. La concentration d'hémoglobine cible était ≥13 g/dl dans les deux études. Les deux études ont mis en évidence une réduction de la survie globale en cas d'administration d'ASE, mais pas d'effets sur la progression tumorale. Un contrôle systématique de toutes les données contrôlées disponibles pour les patients traités par chimiothérapie (y compris les deux études citées ci-dessus) a donné un rapport des cotes (Odds Ratio) de la survie globale en cas d'administration d'ASE de 0,99 (IC à 95%; 0,72, 1,36; 30 études et 6282 patients).
Les 4 études restantes avec des signes relatifs à la sécurité d'emploi ont été menées sur des populations d'essai pour lesquelles les ASE ne sont pas autorisés. Deux des études ont examiné des patients qui ne recevaient ni chimiothérapie ni radiothérapie. Une étude a évalué des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) (n=70) et avec un taux d'hémoglobine cible de 12 à 14 g/dl, tandis que l'autre étude a évalué des patients présentant différents types de tumeurs (n=989) et avec un taux d'hémoglobine cible de 12 g/dl. Les deux études ont rapporté une réduction de la survie globale en liaison avec l'administration d'ASE, mais n'ont pas permis de déterminer la progression tumorale. Deux études ont inclus des patients présentant des tumeurs de la tête et du cou (n=351 et n=522), qui recevaient uniquement une radiothérapie et pour lesquels un taux d'hémoglobine cible de >14 g/dl a été déterminé. Les deux études ont mis en évidence une réduction du contrôle locorégional de la tumeur et une tendance à une diminution de la survie globale chez les patients traités par ASE.
Ces 6 études (ayant inclus 3215 patients) ont mis en évidence chez les patients présentant une anémie liée à différents cancers fréquents et recevant de l'érythropoïétine recombinante humaine une mortalité statistiquement plus élevée et non expliquée par rapport au groupe de contrôle. La survie globale constatée dans ces études ne s'expliquait pas de manière satisfaisante par des différences d'incidence des thromboses et des complications de même type entre les patients traités par ASE et ceux du groupe de contrôle.
Une revue systématique de 57 études cliniques a été effectuée, impliquant 9000 patients cancéreux recevant une chimiothérapie, une radiothérapie ou aucun traitement, et qui ont été traités par un ASE ou une préparation de contrôle. Cette analyse a mis en évidence un Odds Ratio de 1,08 pour la survie globale en faveur du groupe de contrôle (IC à 95%: 0,99, 1,18; 42 études et 8167 patients).
Chez les patients traités par ASE, une augmentation du risque relatif de présenter des événements thromboemboliques a été constatée (RR 1,67, IC à 95%: 1,35, 2,06; 35 études et 6769 patients).
Dans une étude, le traitement par la darbépoétine alfa de patients cancéreux présentant une anémie et ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie (population chez laquelle Aranesp n'est pas indiqué) a mis en évidence une augmentation de la mortalité sous Aranesp par rapport au placebo. La raison de cette différence n'est pas claire. En outre, dans cette étude, aucune baisse significative des besoins transfusionnels n'a été obtenue dans le groupe sous Aranesp. Aranesp doit être utilisé uniquement chez les patients cancéreux anémiques sous chimiothérapie.
Une analyse des données de plus de 13 900 patients atteints de cancer (chimiothérapie, radiothérapie, chimioradiothérapie, ou aucun traitement) issus de 53 essais cliniques contrôlés impliquant plusieurs époétines a été effectuée. Les méta-analyses indiquent toutes un risque relatif significativement accru d'événements thromboemboliques chez les patients atteints de cancer recevant une érythropoïétine recombinante humaine (voir « Mises en garde et précautions »).
Patients présentant des syndromes myélodysplasiques
Une étude de phase 3 prospective, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo a été réalisée sur 146 patients anémiques présentant de faibles besoins transfusionnels (moins de 4 concentrés érythrocytaires pendant chacune des 2 périodes consécutives de 8 semaines qui précèdent la randomisation) et des syndromes myélodysplasiques du groupe de risque low ou intermediate-1. Les taux d'érythropoïétine endogène étaient <500 mU/ml. Dès que le taux d'hémoglobine avait atteint une valeur >12,0 g/dl, Aranesp a été arrêté. L'incidence des transfusions de la semaine 5 à la semaine 24 a significativement diminué dans le groupe sous Aranesp (35/97; 36,1%) par rapport au groupe sous placebo (29/49; 59,2%) (p=0,008). La proportion des patients chez lesquels une réponse érythroïde avec hausse du taux d'hémoglobine ≥1,5 g/dl par rapport à la valeur initiale a été atteinte et pour lesquels la hausse ≥1,5 g/dl en moyenne a été maintenue sans transfusion érythrocytaire sur une période de 56 jours consécutifs a significativement augmenté dans le groupe sous Aranesp (11/75; 14,7%) par rapport au groupe sous placebo (0/35; 0%) (p=0,016). Tous les patients avec une réponse érythroïde (n=11) présentaient un taux initial d'érythropoétine endogène de 100 mU/ml environ.
PharmacocinétiqueEn raison de sa plus grande teneur glucidique, la concentration de darbépoétine alfa dans le sang circulant reste supérieure à la concentration minimale nécessaire à la stimulation de l'érythropoïèse, pendant une durée 3 fois plus longue environ que celle de la dose équimolaire de r-HuEPO. Ceci permet une administration moins fréquente de darbépoétine alfa pour obtenir la même réponse biologique.
Patients insuffisants rénaux chroniques
La pharmacocinétique de la darbépoétine alfa a été étudiée après administration intraveineuse et sous-cutanée à des patients insuffisants rénaux chroniques lors d'études cliniques.
Absorption
La biodisponibilité après administration sous-cutanée s'élève à 37%.
Lors des études cliniques, une accumulation minimale a été observée pour les deux voies d'administration.
Distribution
Le volume de distribution (VSS) correspond approximativement au volume plasmatique (50 ml/kg).
Élimination
La demi-vie d'élimination terminale de la darbépoétine alfa s'élève à 21 heures après administration intraveineuse (écart type [ET] 7,5). Lorsque la darbépoétine alfa est administrée tous les mois par voie sous-cutanée à des doses comprises entre 0,6 et 2,1 µg/kg, la demi-vie terminale s'élève à 73 heures (ET 24).
La clairance de la darbépoétine alfa est de 1,9 ml/heure/kg (ET 0,56).
Des études précliniques ont révélé une clairance rénale minimale (jusqu'à 2% de la clairance totale) qui n'influence aucunement la demi-vie sérique.
Les données de 809 patients ayant reçu Aranesp dans le cadre d'études cliniques européennes ont été analysées pour déterminer la dose nécessaire au maintien du taux d'hémoglobine; aucune différence n'a été observée entre les doses moyennes hebdomadaires administrées par voie intraveineuse ou sous-cutanée. De plus, des études cliniques ont montré qu'une adaptation posologique était nécessaire lorsque les patients recevant de hautes doses de r-HuEPO par voie intraveineuse passaient à Aranesp, afin de corriger une hématopoïèse excessive due à la puissance supérieure d'Aranesp.
Enfants et adolescents
Chez les patients pédiatriques et adultes souffrant d'insuffisance rénale chronique, la pharmacocinétique de la darbépoétine alfa était comparable en administration sous-cutanée et intraveineuse.
Patients cancéreux recevant une chimiothérapie
Absorption
Après l'administration sous-cutanée d'une dose de 2,25 µg/kg de darbépoétine alfa à des patients adultes cancéreux, un pic moyen de concentration de 10,6 ng/ml (ET=5,9) a été atteint après une durée moyenne de 91 heures (ET=19,7). Ces paramètres correspondaient à une pharmacocinétique dose-linéaire sur une large fourchette posologique (de 0,5 à 8 µg/kg une fois par semaine et de 3 à 9 µg/kg toutes les deux semaines). Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas changé après administration de doses multiples pendant 12 semaines (administration toutes les semaines ou toutes les deux semaines). Une augmentation attendue et modérée (<2 fois) de la concentration sérique a été observée lorsque l'état d'équilibre a été atteint. Toutefois, il n'y a pas eu d'accumulation inattendue après administration répétée.
Élimination
Pour déterminer la demi-vie terminale, une étude de pharmacocinétique a été effectuée chez des patients atteints d'une anémie induite par chimiothérapie. Les patients ont reçu 6,75 µg/kg de darbépoétine alfa par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie. La demi-vie terminale moyenne (ET) a été de 74 (ET 27) heures dans cette étude.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune donnée n'est disponible chez les patients insuffisants hépatiques.
Patients présentant des syndromes myélodysplasiques
Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients présentant des syndromes myélodysplasiques.
Données précliniquesDans toutes les études menées chez le rat et le chien, la darbépoétine alfa a entraîné une augmentation significative du taux d'hémoglobine et d'hématocrite, du nombre d'érythrocytes et de réticulocytes, correspondant aux effets pharmacologiques attendus. Les effets indésirables observés à de très hautes doses ont tous été considérés comme reliés à un effet pharmacologique majoré (diminution de la perfusion tissulaire due à une augmentation de la viscosité sanguine). Ceux-ci incluent la myélofibrose et l'hypertrophie splénique ainsi que l'élargissement du complexe QRS sur l'électrocardiogramme chez les chiens, par contre aucun trouble du rythme cardiaque ni aucune modification de l'intervalle QT n'ont été observés.
Génotoxicité
La darbépoétine alfa ne présente aucun potentiel génotoxique.
Carcinogénicité
L'utilisation de la darbépoétine alfa n'a pas permis de mettre en évidence d'effet quelconque sur la prolifération des cellules non hématologiques in vitro ou in vivo. Lors des études de toxicité chronique, aucune réaction tumorigène ou mitogène inattendue n'a été observée quel que soit le type de tissu. Le potentiel carcinogène de la darbépoétine alfa n'a pas été évalué lors d'expérimentations animales à long terme.
Toxicité pour la reproduction
Administré à des rats et des lapins 3 fois par semaine par voie intraveineuse à la dose de 10 µg/kg, la darbépoétine alfa n'a induit aucun trouble de la capacité de reproduction. Lors d'une administration à des animaux gravides 3 fois par semaine à la dose maximale de 20 µg/kg, ni embryotoxicité ni malformations de la progéniture n'ont été observées. Toutefois, une autre étude a révélé une augmentation des pertes post-implantatoires chez la rate. Lors d'une étude sur le développement périnatal et postnatal chez le rat, une diminution du poids corporel, un taux de mortalité légèrement plus élevé et un retard dans le développement de la génération F1 ont été observés au dosage de 2,5 µg/kg. La génération F2 n'a montré aucun changement.
Remarques particulièresIncompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, Aranesp ne doit pas être mélangé ou administré par perfusion avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) dans son emballage d'origine et à l'abri de la lumière.
Ne pas congeler.
Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
Pour permettre une utilisation en ambulatoire, Aranesp peut être conservé une seule fois, pendant une période maximale de 7 jours à température ambiante jusqu'à 25 °C. Lorsque Aranesp a été sorti du réfrigérateur et a atteint la température ambiante (jusqu'à 25 °C), il doit être utilisé dans les 7 jours ou jeté.
Remarques concernant la manipulation
Chaque emballage contient une notice avec toutes les instructions d'utilisation et de manipulation.
Aranesp est une préparation stérile, sans agent conservateur. Ne pas administrer plus d'une dose par seringue préremplie. Tout résidu de médicament dans une seringue préremplie doit être jeté.
Avant utilisation, vérifier l'absence de particules visibles en suspension dans la solution d'Aranesp. Seules des solutions incolores, limpides ou légèrement opalescentes peuvent être injectées. Ne pas agiter. Les seringues préremplies doivent atteindre la température ambiante avant injection.
Alterner les sites d'injection afin d'éviter des symptômes au point d'injection. Aranesp solution injectable en seringues préremplies doit être injecté lentement.
Eliminer les restes de médicament non utilisés ou les emballages conformément à la réglementation en vigueur.
Numéro d’autorisation55'725 (Swissmedic)
PrésentationAranesp 10 μg: solution injectable dans une seringue préremplie: boîte de 1 et 4 seringues [A]
Aranesp 20 μg: solution injectable dans une seringue préremplie: boîte de 1 et 4 seringues [A]
Aranesp 30 μg: solution injectable dans une seringue préremplie: boîte de 1 et 4 seringues [A]
Aranesp 40 μg: solution injectable dans une seringue préremplie: boîte de 1 et 4 seringues [A]
Aranesp 50 μg: solution injectable dans une seringue préremplie: boîte de 1 et 4 seringues [A]
Aranesp 60 μg: solution injectable dans une seringue préremplie: boîte de 1 et 4 seringues [A]
Aranesp 80 μg: solution injectable dans une seringue préremplie: boîte de 1 et 4 seringues [A]
Aranesp 100 μg: solution injectable dans une seringue préremplie: boîte de 1 et 4 seringues [A]
Aranesp 150 μg: solution injectable dans une seringue préremplie: boîte de 1 et 4 seringues [A]
Aranesp 300 μg: solution injectable dans une seringue préremplie: boîte de 1 seringue [A]
Aranesp 500 μg: solution injectable dans une seringue préremplie: boîte de 1 seringue [A]
Les seringues préremplies sont présentées sous plaquette thermoformée (boîte de 1 et 4 seringues). Aranesp 10 μg est uniquement disponible sans système de protection automatique de l'aiguille. Aranesp 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 300 et 500 μg ne sont disponibles qu'avec le système de protection automatique de l'aiguille.
Titulaire de l’autorisationAmgen Switzerland AG, Risch;
Domicile: 6343 Rotkreuz
Mise à jour de l’informationDécembre 2022
Version #240423
|
