Propriétés/Effets

Code ATC
B03XA02
Mécanisme d'action
La darbépoétine alfa est une glycoprotéine hautement purifiée, composée de 165 acides aminés. Elle est obtenue par génie génétique à partir d'une lignée cellulaire de mammifère (CHO, cellules ovariennes de hamster chinois) dans laquelle le gène codant pour l'érythropoïétine modifiée a été introduit par des techniques recombinantes. La darbépoétine alfa se différencie de l'érythropoïétine humaine recombinante par l'addition de résidus glucidiques supplémentaires, faisant passer ainsi le poids moléculaire de la molécule de 30'000 à 37'000 daltons.
L'érythropoïétine humaine est une hormone glycoprotéique endogène. Elle est le principal régulateur de l'érythropoïèse par son interaction spécifique avec le récepteur de l'érythropoïétine situé sur les précurseurs érythroïdes de la moelle osseuse. L'érythropoïétine est produite et régulée principalement par les reins, en réponse à des modifications de l'oxygénation tissulaire. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la production de l'érythropoïétine endogène est diminuée et la cause principale de leur anémie est une déficience en érythropoïétine. Chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, l'étiologie de l'anémie est multifactorielle. Chez ces patients, un déficit en érythropoïétine et une diminution de la réponse des précurseurs érythroïdes à l'érythropoïétine endogène contribuent tous deux significativement à leur anémie. Chez les patients présentant des syndromes myélodysplasiques, l'anémie est survenue principalement par suite d'une prolifération et d'une différenciation insuffisantes des précurseurs érythroïdes, conduisant à une érythropoïèse inefficace.
Pharmacodynamique
La darbépoétine alfa stimule l'érythropoïèse selon le même mécanisme que l'hormone endogène. La darbépoétine alfa possède cinq chaînes glucidiques reliées à la protéine par liaison N-glycosidique alors que l'hormone endogène et l'érythropoïétine recombinante humaine (r-HuEPO) en possèdent trois. Du point de vue moléculaire, les résidus osidiques additionnels ne se différencient pas de ceux de l'hormone endogène. En raison de sa plus grande teneur glucidique, la darbépoétine alfa a une demi-vie terminale plus longue que celle de la r-HuEPO et en conséquence, une activité in vivo supérieure. Malgré ces différences moléculaires, la darbépoétine alfa conserve une très haute spécificité pour le récepteur de l'érythropoïétine.
Efficacité clinique
Patients insuffisants rénaux chroniques
Dans une étude randomisée en double aveugle (n=358) de correction de l'anémie comparant les schémas posologiques d'une injection toutes les deux semaines et d'une injection une fois par mois chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique non dialysés, le schéma d'administration de la darbépoétine alfa une fois par mois était aussi efficace que le schéma d'administration toutes les deux semaines. Le temps médian (1er quartile, 3e quartile) pour atteindre une correction de l'hémoglobine (≥10,0 g/dl et ≥1,0 g/dl d'augmentation par rapport au niveau de référence) était de 5 semaines pour les deux schémas d'administration toutes les deux semaines (3, 7 semaines) et une fois par mois (3, 9 semaines).
Lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (TREAT) menée chez 4038 patients atteints d'insuffisance rénale chronique, non dialysés, souffrant de diabète de type 2 et avec des taux d'hémoglobine ≤11 g/dl, les patients ont reçu soit un traitement par darbépoétine alfa afin d'atteindre un taux cible d'hémoglobine de 13 g/dl, soit le placebo (avec un traitement de secours par la darbépoétine alfa si le taux d'hémoglobine était inférieur à 9 g/dl). L'étude n'a pas atteint l'objectif principal de démontrer une réduction du risque de mortalité toutes causes confondues ou de morbidité cardiovasculaire (darbépoétine alfa versus placebo; RR 1,05; IC à 95% [0,94; 1,17]), ou une réduction de la mortalité toutes causes confondues ou de l'insuffisance rénale terminale (darbépoétine alfa versus placebo; RR 1,06; IC à 95% [0,95; 1,19]). L'analyse des différents composants des critères d'évaluation composites a montré une augmentation statistiquement significative du risque d'accident vasculaire cérébral (RR 1,92 [1,38; 2,68]).
Lors d'une étude randomisée prospective, 1432 patients anémiques présentant une insuffisance rénale chronique sans dialyse ont été soumis à un traitement par époétine alfa (r-HuEPO), dont l'objectif était de maintenir une concentration d'hémoglobine à 13,5 g/dl ou à 11,3 g/dl. Dans le groupe présentant la concentration d'hémoglobine la plus élevée, 125 patients sur 715 (18%) ont présenté un événement cardiovasculaire grave (décès, infarctus du myocarde, AVC ou hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque), en comparaison avec 97 patients sur 717 (14%) dans le groupe présentant la concentration d'hémoglobine plus faible [risque relatif (RR) 1,3; IC à 95% 1,0-1,7 et p=0,03].
Un risque accru d'événements cardiovasculaires graves a également été mis en évidence dans une étude randomisée prospective chez 1265 patients hémodialysés présentant une maladie cardiaque cliniquement manifeste (cardiopathie ischémique ou insuffisance cardiaque). Dans cette étude, les patients ont été soumis à un traitement par époétine alfa dans le but de maintenir le taux d'hémoglobine à un niveau de 14±1 g/dl ou de 10±1 g/dl. Le taux de mortalité était plus élevé chez les 634 patients avec un taux d'hémoglobine cible de 14 g/dl (35%) que chez les 631 patients avec un taux d'hémoglobine cible de 10 g/dl (29%). La raison de l'augmentation du taux de mortalité observée dans cette étude est inconnue, cependant l'incidence des infarctus du myocarde non mortels, des thromboses dans l'abord vasculaire et d'autres événements thrombotiques était également plus élevée dans le groupe avec un taux d'hémoglobine cible de 14 g/dl.
Des analyses combinées post-hoc des études cliniques concernant les ASE ont été effectuées chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique (dialysés et non dialysés, diabétiques et non-diabétiques). Une tendance à l'augmentation du risque de mortalité toutes causes confondues et d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires a été observée en association avec des doses cumulatives d'ASE élevées, mais indépendamment du fait que les patients soient dialysés ou diabétiques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Dans une étude clinique randomisée, la darbépoétine alfa a été utilisée une fois par semaine (n=58) ou une fois toutes les deux semaines (n=56) pour corriger l'anémie de 114 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans, dialysés ou non, présentant une insuffisance rénale chronique et une anémie (taux d'hémoglobine <10,0 g/dl), et qui n'avaient pas été traités par ASE. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de patients atteignant une correction de l'hémoglobine ≥10,0 g/dl à chaque moment pris en compte après la première dose et sans transfusion de globules rouges après la randomisation et au cours des 90 jours précédant la mesure du taux d'hémoglobine.
Plus de 98% (p<0,001) des patients pédiatriques ayant reçu la darbépoétine alfa une fois par semaine et 84% (p=0,293) de ceux l'ayant reçu une fois toutes les deux semaines ont atteint un taux d'hémoglobine ≥10 g/dl. Le principal critère d'évaluation a été atteint dans le bras traité une fois par semaine, mais non dans le bras traité toutes les deux semaines. Au moment où le taux d'hémoglobine ≥10,0 mg/dl a été atteint pour la première fois, la dose moyenne (ET, écart type) ajustée en fonction du poids corporel était de 0,48 (0,24) µg/kg (intervalle: de 0,0 à 1,7 µg/kg) dans le groupe traité une fois par semaine et de 0,76 (0,21) µg/kg (intervalle: de 0,3 à 1,5 µg/kg) dans le groupe traité toutes les deux semaines.
Dans une étude clinique, 124 patients pédiatriques âgés de 1 à 18 ans, présentant une insuffisance rénale chronique, dialysés ou non et stabilisés sous époétine alfa ont été randomisés soit pour recevoir la darbépoétine alfa une fois par semaine (par voie sous-cutanée ou intraveineuse) en utilisant un facteur de conversion de dose de 238:1 soit pour continuer le traitement par époétine alfa sans modification de la dose, du schéma posologique et de la voie d'administration utilisés jusque-là. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité (modification du taux d'hémoglobine entre la valeur initiale et le moment de l'évaluation [semaine 21-28]) était comparable entre les deux groupes. Le taux d'hémoglobine moyen pour la r-HuEPO et la darbépoétine alfa à l'inclusion était de 11,1 (ET 0,7) g/dl et 11,3 (ET 0,6) g/dl. Le taux d'hémoglobine moyen à la semaine 28 était de 11,1 (ET 1,4) g/dl pour la r-HuEPO et de 11,1 (ET 1,1) g/dl pour la darbépoétine alfa.
Dans un registre d'observation européen qui comprenait 319 patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale chronique (13 [4,1%] patients âgés de moins d'un an, 83 [26,0%] patients âgés d'un an à moins de six ans, 90 [28,2%] patients âgés de six ans à moins de douze ans et 133 [41,7%] patients âgés de douze ans et plus) et prenant de la darbépoétine alfa, le taux moyen d'hémoglobine était compris entre 11,3 et 11,5 g/dl et les doses moyennes de darbépoétine alfa ajustées en fonction du poids corporel (entre 2,31 µg/kg par mois et 2,67 µg/kg par mois) sont restées relativement constantes au cours de l'étude dans l'ensemble de la population de l'étude.
Dans ces études, aucune différence pertinente n'a été relevée entre le profil de sécurité des enfants et des adolescents et le profil de sécurité précédemment rapporté chez les patients adultes (voir «Effets indésirables»).
Patients cancéreux recevant une chimiothérapie
Dans une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 2549 adultes anémiques recevant une chimiothérapie pour traiter un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) à un stade avancé, les patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 et ont reçu soit de la darbépoétine alfa, soit un placebo jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine atteigne 12 g/dl au maximum. Les résultats ont prouvé la non-infériorité de la darbépoétine alfa par rapport au placebo en termes de survie globale, le principal critère d'évaluation. La survie médiane sous darbépoétine alfa versus placebo s'est élevée respectivement à 9,46 et 9,26 mois (hazard ratio stratifié 0,92; IC à 95%: 0,83-1,01), et le critère d'évaluation secondaire, la survie sans progression, a été respectivement de 4,80 et 4,34 mois (risque relatif stratifié 0,95; IC à 95%: 0,87-1,04), l'augmentation du risque de 15%, précédemment fixée, ayant été exclue.
Dans l'étude EPO-ANE-3010, une étude randomisée, ouverte, de non-infériorité, menée chez 2098 patientes anémiques atteintes d'un cancer du sein métastatique et recevant une chimiothérapie en première ou en deuxième intention, une augmentation du risque de 15% en termes de survie sans progression ou de décès n'a pas pu être exclue statistiquement lorsqu'un traitement par l'époétine alfa plus le traitement standard a été réalisé au lieu du traitement standard seul. Le degré observé de risque accru d'évolutions tumorales défavorables concorde avec le degré observé dans d'autres études. L'analyse définitive de la survie globale a montré une augmentation du risque de décès de 7,3% lorsqu'un traitement par l'époétine alfa plus le traitement standard a été réalisé au lieu du traitement standard seul. Le profil de sécurité de l'époétine alfa utilisée pour traiter une anémie induite par la chimiothérapie n'a pas changé.
Lors d'une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et menée chez 314 patients atteints d'un cancer du poumon et recevant une chimiothérapie à base de sels de platine, une réduction significative des besoins transfusionnels a été observée chez les patients sous darbépoétine alfa (p<0,001).
Des études cliniques ont montré que la darbépoétine alfa a une action similaire qu'elle soit administrée en dose unique toutes les 3 semaines, toutes les 2 semaines ou toutes les semaines et ce, sans augmenter la dose totale nécessaire.
La tolérance et l'efficacité d'un traitement par Aranesp, administré une fois toutes les trois semaines pour réduire les besoins transfusionnels érythrocytaires chez des patients traités par chimiothérapie, ont été évaluées au cours d'un essai international randomisé, mené en double aveugle. Cette étude a été réalisée chez 705 patients anémiques atteints de pathologies malignes non myéloïdes et traités par plusieurs cycles de chimiothérapie. Les patients ont été randomisés pour recevoir Aranesp, soit à la dose de 500 µg une fois toutes les trois semaines, soit à la dose hebdomadaire de 2,25 µg/kg. Dans les deux groupes, la dose a été réduite de 40% par rapport à la dose précédente (soit une première réduction à 300 µg dans le groupe avec une administration une fois toutes les trois semaines et à 1,35 µg/kg dans le groupe avec une administration hebdomadaire) lorsque l'augmentation du taux d'hémoglobine a été supérieure à 1 g/dl sur une période de 14 jours. Dans le groupe avec une administration une fois toutes les trois semaines, 72% des patients ont eu besoin d'une réduction de dose. Dans le groupe avec une administration hebdomadaire, une réduction de dose a été nécessaire chez 75% des patients. Cette étude montre que l'administration d'une dose de 500 µg une fois toutes les trois semaines est comparable à une administration hebdomadaire en ce qui concerne l'incidence des patients ayant reçu au moins une transfusion de globules rouges à partir de la semaine 5 jusqu'à la fin du traitement.
Lors d'une étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle auprès de 344 patients anémiques présentant une pathologie maligne lymphoproliférative et traités par chimiothérapie, une réduction significative des besoins transfusionnels et une amélioration de la réponse en ce qui concerne le taux d'hémoglobine ont été observées (p < 0,001). Une amélioration de l'état d'épuisement, mesuré par le score «Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue» (FACT-fatigue) a également été observée.
L'érythropoïétine est un facteur de croissance stimulant en premier lieu la formation de globules rouges. Les récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de différentes cellules tumorales.
Des signes - relatifs à la sécurité d'emploi - évoquant une augmentation de la mortalité ou une progression tumorale ont été observés dans 6 études contrôlées portant sur des ASE administrés à des patients cancéreux. Deux de ces études ont inclus des patients atteints d'un cancer du sein (n=939) ou d'un lymphome malin (n=344) et traités par chimiothérapie. La concentration d'hémoglobine cible était ≥13 g/dl dans les deux études. Les deux études ont mis en évidence une réduction de la survie globale en cas d'administration d'ASE, mais pas d'effets sur la progression tumorale. Un contrôle systématique de toutes les données contrôlées disponibles pour les patients traités par chimiothérapie (y compris les deux études citées ci-dessus) a donné un rapport des cotes (Odds Ratio) de la survie globale en cas d'administration d'ASE de 0,99 (IC à 95%; 0,72, 1,36; 30 études et 6282 patients).
Les 4 études restantes avec des signes relatifs à la sécurité d'emploi ont été menées sur des populations d'essai pour lesquelles les ASE ne sont pas autorisés. Deux des études ont examiné des patients qui ne recevaient ni chimiothérapie ni radiothérapie. Une étude a évalué des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) (n=70) et avec un taux d'hémoglobine cible de 12 à 14 g/dl, tandis que l'autre étude a évalué des patients présentant différents types de tumeurs (n=989) et avec un taux d'hémoglobine cible de 12 g/dl. Les deux études ont rapporté une réduction de la survie globale en liaison avec l'administration d'ASE, mais n'ont pas permis de déterminer la progression tumorale. Deux études ont inclus des patients présentant des tumeurs de la tête et du cou (n=351 et n=522), qui recevaient uniquement une radiothérapie et pour lesquels un taux d'hémoglobine cible de >14 g/dl a été déterminé. Les deux études ont mis en évidence une réduction du contrôle locorégional de la tumeur et une tendance à une diminution de la survie globale chez les patients traités par ASE.
Ces 6 études (ayant inclus 3215 patients) ont mis en évidence chez les patients présentant une anémie liée à différents cancers fréquents et recevant de l'érythropoïétine recombinante humaine une mortalité statistiquement plus élevée et non expliquée par rapport au groupe de contrôle. La survie globale constatée dans ces études ne s'expliquait pas de manière satisfaisante par des différences d'incidence des thromboses et des complications de même type entre les patients traités par ASE et ceux du groupe de contrôle.
Une revue systématique de 57 études cliniques a été effectuée, impliquant 9000 patients cancéreux recevant une chimiothérapie, une radiothérapie ou aucun traitement, et qui ont été traités par un ASE ou une préparation de contrôle. Cette analyse a mis en évidence un Odds Ratio de 1,08 pour la survie globale en faveur du groupe de contrôle (IC à 95%: 0,99, 1,18; 42 études et 8167 patients).
Chez les patients traités par ASE, une augmentation du risque relatif de présenter des événements thromboemboliques a été constatée (RR 1,67, IC à 95%: 1,35, 2,06; 35 études et 6769 patients).
Dans une étude, le traitement par la darbépoétine alfa de patients cancéreux présentant une anémie et ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie (population chez laquelle Aranesp n'est pas indiqué) a mis en évidence une augmentation de la mortalité sous Aranesp par rapport au placebo. La raison de cette différence n'est pas claire. En outre, dans cette étude, aucune baisse significative des besoins transfusionnels n'a été obtenue dans le groupe sous Aranesp. Aranesp doit être utilisé uniquement chez les patients cancéreux anémiques sous chimiothérapie.
Une analyse des données de plus de 13 900 patients atteints de cancer (chimiothérapie, radiothérapie, chimioradiothérapie, ou aucun traitement) issus de 53 essais cliniques contrôlés impliquant plusieurs époétines a été effectuée. Les méta-analyses indiquent toutes un risque relatif significativement accru d'événements thromboemboliques chez les patients atteints de cancer recevant une érythropoïétine recombinante humaine (voir « Mises en garde et précautions »).
Patients présentant des syndromes myélodysplasiques
Une étude de phase 3 prospective, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo a été réalisée sur 146 patients anémiques présentant de faibles besoins transfusionnels (moins de 4 concentrés érythrocytaires pendant chacune des 2 périodes consécutives de 8 semaines qui précèdent la randomisation) et des syndromes myélodysplasiques du groupe de risque low ou intermediate-1. Les taux d'érythropoïétine endogène étaient <500 mU/ml. Dès que le taux d'hémoglobine avait atteint une valeur >12,0 g/dl, Aranesp a été arrêté. L'incidence des transfusions de la semaine 5 à la semaine 24 a significativement diminué dans le groupe sous Aranesp (35/97; 36,1%) par rapport au groupe sous placebo (29/49; 59,2%) (p=0,008). La proportion des patients chez lesquels une réponse érythroïde avec hausse du taux d'hémoglobine ≥1,5 g/dl par rapport à la valeur initiale a été atteinte et pour lesquels la hausse ≥1,5 g/dl en moyenne a été maintenue sans transfusion érythrocytaire sur une période de 56 jours consécutifs a significativement augmenté dans le groupe sous Aranesp (11/75; 14,7%) par rapport au groupe sous placebo (0/35; 0%) (p=0,016). Tous les patients avec une réponse érythroïde (n=11) présentaient un taux initial d'érythropoétine endogène de 100 mU/ml environ.