Mises en garde et précautions

Généralités
Pour assurer une érythropoïèse efficace, le statut martial doit être déterminé chez tous les patients, avant et pendant le traitement. Une supplémentation en fer est recommandée chez tous les patients dont le taux de ferritine sérique est inférieur à 100 µg/l ou dont la saturation de la transferrine est inférieure à 20%.
Des cas d'érythroblastopénie (PRCA = pure red cell aplasia) dus à des anticorps anti-érythropoïétine neutralisants ont été rapportés avec les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE), y compris Aranesp. Cela a principalement été rapporté chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique et traités par voie sous-cutanée. Ces anticorps présentent une réaction croisée avec tous les ASE. Les patients chez qui la présence d'anticorps anti-érythropoïétine neutralisants est suspectée ou confirmée, ne devront pas être passés à d'autres ASE (voir «Effets indésirables»).
L'absence de réponse au traitement par Aranesp doit conduire rapidement à en rechercher les causes. Un déficit en acide folique ou en vitamine B12 diminue l'efficacité des agents stimulant l'érythropoïèse et doit donc être corrigé. Des infections intercurrentes, des épisodes inflammatoires ou traumatiques, une perte de sang occulte, une hémolyse, une intoxication sévère à l'aluminium, un déficit en fer, des affections hématologiques sous-jacentes ou une myélofibrose peuvent aussi altérer la réponse érythropoïétique. La numération des réticulocytes doit faire partie de l'évaluation. Un examen de la moelle osseuse doit être pris en considération lorsque les causes typiques d'une non-réponse ont été exclues et que le patient présente une réticulocytopénie. Interrompre le traitement par Aranesp et rechercher la présence d'anticorps anti-érythropoïétine lorsque l'examen médullaire montre une érythroblastopénie (PRCA).
Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR, severe cutaneous adverse reactions), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et le syndrome de Lyell, pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, ont été signalées dans le cadre de traitements à base d'époétine. Des cas plus graves ont été observés lors de l'utilisation d'époétines à longue durée d'action.
Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l'objet d'une surveillance étroite des réactions cutanées. Les signes typiques comprennent la fièvre, une éruption cutanée douloureuse qui est souvent précédée de fièvre et de symptômes de type grippal, des cloques et une inflammation des yeux et des muqueuses. Si des signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité apparaissent, Aranesp doit être arrêté immédiatement.
Si le patient a développé une réaction cutanée sévère telle que le SSJ ou le syndrome de Lyell en raison de l'utilisation d'Aranesp, il ne faut jamais réintroduire un traitement à base d'Aranesp chez ce patient.
Une diminution paradoxale de l'hémoglobine et le développement d'une anémie sévère, associés à un nombre faible de réticulocytes, doivent inciter à interrompre rapidement le traitement par l'époétine et à effectuer une recherche d'anticorps anti-érythropoïétine.
Dans toutes les études sur Aranesp, une pathologie hépatique évolutive représentait un critère d'exclusion. C'est pourquoi aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'administration d'Aranesp à des patients présentant une pathologie hépatique requiert la prudence, étant donné que le foie représente vraisemblablement la voie principale d'élimination de la darbépoétine alfa et de la r-HuEPO.
L'administration d'Aranesp requiert également la prudence chez les patients atteints de drépanocytose.
L'utilisation abusive d'Aranesp par des personnes saines peut conduire à une augmentation excessive de l'hématocrite. Ceci peut être associé à des complications cardiovasculaires mettant en jeu le pronostic vital.
Le capuchon de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques.
Aranesp doit être utilisé avec précaution chez les patients épileptiques. En effet, des convulsions ont été rapportées chez des patients traités par Aranesp.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Patients insuffisants rénaux chroniques
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, le taux d'hémoglobine durant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure du taux cible d'hémoglobine recommandé dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Au cours des études cliniques, un risque accru de mortalité, d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris d'accidents vasculaires cérébraux, et de thromboses vasculaires au niveau du shunt a été observé lorsque des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) étaient administrés dans le but d'atteindre un taux cible d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l).
La prudence s'impose en cas d'augmentations de la dose d'Aranesp chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique, car des doses cumulatives d'époétine élevées peuvent être associées à un risque accru de mortalité et d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves. Chez les patients présentant une réponse faible du taux d'hémoglobine aux époétines, d'autres causes expliquant la faible réponse devront être envisagées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Les études cliniques contrôlées n'ont pas mis en évidence de bénéfices significatifs attribuables à l'administration d'époétines, lorsque la concentration d'hémoglobine est augmentée au-delà du niveau permettant de contrôler des symptômes d'anémie et d'éviter une transfusion sanguine.
Il convient d'assurer un statut martial adéquat.
Contrôler la pression artérielle chez tous les patients, principalement au début d'un traitement par Aranesp. Le patient doit être instruit de l'importance de la poursuite aussi bien de son traitement antihypertenseur que de son régime alimentaire.
Si la pression artérielle reste difficilement contrôlable malgré l'instauration de mesures appropriées, le taux d'hémoglobine peut éventuellement être réduit en diminuant ou en arrêtant les doses d'Aranesp (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des cas de crises hypertensives graves, d'encéphalopathie hypertensive et de convulsions ont été observés chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique traités par Aranesp.
Le taux d'hémoglobine cible sera déterminé individuellement chez les patients insuffisants rénaux chroniques atteints de cardiopathies ischémiques cliniquement manifestes ou d'une insuffisance cardiaque décompensée. Pour ces patients, un taux à 12 g/dl (7,5 mmol/l) devra être fixé comme limite supérieure, sauf si des symptômes sévères comme une angine de poitrine devaient nécessiter une autre marche à suivre.
Un contrôle régulier de la kaliémie est obligatoire durant un traitement par Aranesp. En effet, une élévation du taux de potassium a été rapportée chez quelques patients après l'administration d'Aranesp, bien que le lien de causalité n'ait pas été établi. Si le taux de potassium devait être élevé ou s'il augmentait, une interruption de l'administration d'Aranesp devrait être envisagée jusqu'à normalisation de la kaliémie.
Patients cancéreux
Effets sur la croissance tumorale
Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des globules rouges.
Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de différents types de cellules tumorales. Comme avec tout facteur de croissance, on craint que les époétines puissent stimuler la croissance tumorale. Dans plusieurs études contrôlées, les époétines n'ont entraîné aucune amélioration de la survie globale ou aucune diminution du risque de progression tumorale chez les patients atteints d'une anémie associée à un cancer.
Au cours d'études cliniques contrôlées, l'utilisation d'Aranesp et d'autres agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) a montré:
·un raccourcissement du temps jusqu'à progression tumorale chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou à un stade avancé et recevant une radiothérapie, lorsque les ASE étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine supérieurs à 14 g/dl (8,7 mmol/l). Les ASE ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients.
·une diminution de la survie globale et une augmentation du nombre de décès à 4 mois, attribuées à la progression de la maladie, chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie, lorsque les ASE étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine compris entre 12 et 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).
·une augmentation du risque de décès lorsque les ASE étaient administrés dans le but d'atteindre un taux cible d'hémoglobine de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez des patients atteints d'une tumeur maligne active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. Les ASE ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients.
·une réduction de la survie globale dans le cadre d'un suivi de longue durée chez des patients anémiques présentant des lymphomes malins et recevant une chimiothérapie.
·une non-infériorité par rapport au placebo en termes de survie globale et de survie sans progression dans une étude de non-infériorité sur Aranesp avec un taux cible d'hémoglobine de 12 g/dl chez des patients anémiques présentant un cancer du poumon non à petites cellules à un stade avancé (voir «Propriétés/Effets»).
La décision d'administrer des préparations à base d'époétines à des patients cancéreux présentant une anémie symptomatique et sous chimiothérapie myélosuppressive doit être déterminée après une évaluation individuelle soigneuse du rapport bénéfice/risque, en prenant tout particulièrement en compte le pronostic du patient et l'avis de ce dernier. Les préparations à base d'époétines ne doivent pas être utilisées dans le cadre d'un traitement curatif.
Minimisation du risque thromboembolique
Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez les patients atteints de tumeurs solides ou de pathologies malignes lymphoprolifératives, respecter strictement l'adaptation posologique décrite dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», afin de minimiser les risques éventuels d'événements thromboemboliques. Le nombre de plaquettes et le taux d'hémoglobine doivent également être surveillés à intervalles réguliers.