OEMédCompositionPrincipe actif: darbépoétine alfa, produite par génie génétique, à partir de cellules CHO (Cellules Ovariennes de Hamster Chinois).
Excipients: phosphates de sodium (phosphate monosodique, phosphate disodique), chlorure de sodium, polysorbate 80 et eau pour préparations injectables.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéAranesp 15: 1 flacon-ampoule (1 ml) contient 15 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 25: 1 flacon-ampoule (1 ml) contient 25 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 40: 1 flacon-ampoule (1 ml) contient 40 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 60: 1 flacon-ampoule (1 ml) contient 60 µg de darbépoétine alfa.
Seringues préremplies
Aranesp 10: 1 seringue préremplie (0,4 ml) contient 10 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 15: 1 seringue préremplie (0,375 ml) contient 15 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 20: 1 seringue préremplie (0,5 ml) contient 20 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 30: 1 seringue préremplie (0,3 ml) contient 30 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 40: 1 seringue préremplie (0,4 ml) contient 40 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 50: 1 seringue préremplie (0,5 ml) contient 50 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 60: 1 seringue préremplie (0,3 ml) contient 60 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 80: 1 seringue préremplie (0,4 ml) contient 80 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 100: 1 seringue préremplie (0,5 ml) contient 100 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 130: 1 seringue préremplie (0,65 ml) contient 130 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 150: 1 seringue préremplies (0,3 ml) contient 150 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 300: 1 seringue préremplie (0,6 ml) contient 300 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 500: 1 seringue préremplie (1,0 ml) contient 500 µg de darbépoétine alfa.
Stylos préremplis (SureClick)
Aranesp 10: 1 stylo prérempli (SureClick) (0,4 ml) contient 10 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 15: 1 stylo prérempli (SureClick) (0,375 ml) contient 15 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 20: 1 stylo prérempli (SureClick) (0,5 ml) contient 20 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 30: 1 stylo prérempli (SureClick) (0,3 ml) contient 30 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 40: 1 stylo prérempli (SureClick) (0,4 ml) contient 40 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 50: 1 stylo prérempli (SureClick) (0,5 ml) contient 50 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 60: 1 stylo prérempli (SureClick) (0,3 ml) contient 60 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 80: 1 stylo prérempli (SureClick) (0,4 ml) contient 80 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 100: 1 stylo prérempli (SureClick) (0,5 ml) contient 100 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 130: 1 stylo prérempli (SureClick) (0,65 ml) contient 130 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 150: 1 stylo prérempli (SureClick) (0,3 ml) contient 150 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 300: 1 stylo prérempli (SureClick) (0,6 ml) contient 300 µg de darbépoétine alfa.
Aranesp 500: 1 stylo prérempli (SureClick) (1,0 ml) contient 500 µg de darbépoétine alfa.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement de l’anémie symptomatique liée à l’insuffisance rénale chronique chez l’adulte et l’enfant à partir d’un an.
Traitement de l’anémie symptomatique chez les patients adultes cancéreux atteints de pathologies malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie.
Posologie/Mode d’emploiUn traitement par Aranesp devra être instauré par un médecin ayant l’expérience avec les indications mentionnées plus haut.
Alors que la solution injectable d’Aranesp en flacons-ampoules et en seringues préremplies peut être administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse, la solution injectable dans les stylos préremplis (SureClick) ne peut être administrée que par voie sous-cutanée.
L’administration sous-cutanée est préférable chez les patients non hémodialysés, car elle permet d’éviter la ponction des veines périphériques.
Voir «Remarques particulières» pour les remarques concernant la manipulation et l’élimination.
Traitement de l’anémie symptomatique chez les adultes et les enfants atteints d’insuffisance rénale chronique
Les symptômes et conséquences d’une anémie peuvent varier en fonction de l’âge, du sexe ainsi que du degré de sévérité général de la maladie; c’est pourquoi l’évolution clinique et l’état de chaque patient doivent être évalués par un médecin.
En raison des variabilités intra-individuelles, on peut observer des concentrations ponctuelles d’hémoglobine en dessous et au-dessus des valeurs recherchées. La variabilité du taux d’hémoglobine devra être contrôlée en ajustant la posologie.
Le taux cible d’hémoglobine est compris entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) et 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Il faut éviter un taux d’hémoglobine en permanence supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) et une augmentation du taux d’hémoglobine supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de 4 semaines.
Si l’on observe une augmentation du taux d’hémoglobine à plus de 12 g/dl (7,5 mmol/l), il convient d’adapter la posologie.
Un traitement par Aranesp comprend 2 phases, une phase correctrice et une phase d’entretien.
Aucune instruction spéciale relative à la correction de l’hémoglobine chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 10 ans n’est disponible.
Le traitement de patients pédiatriques âgés de moins de 1 an n’a pas été étudié.
Phase correctrice (adultes et adolescents)
La dose initiale d’Aranesp est de 0,75 µg/kg de poids corporel, administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse, en une injection unique toutes les deux semaines ou de 0,45 µg/kg de poids corporel une fois par semaine.
Si l’élévation du taux d’hémoglobine n’est ensuite pas suffisante (moins de 1 g/dl [0,6 mmol/l] en 4 semaines), la dose peut être augmentée d’environ 25%. La posologie ne doit pas être augmentée plus d’une fois toutes les quatre semaines.
Si l’augmentation du taux d’hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines, réduire la dose d’environ 25%.
Si le taux d’hémoglobine s’approche de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou dépasse cette valeur, il convient de réduire la dose d’environ 25%. Si l’augmentation du taux d’hémoglobine se poursuit malgré une réduction de la dose, l’administration devra être temporairement suspendue jusqu’à ce que le taux d’hémoglobine commence à diminuer.
Le traitement sera alors repris à une dose de 25% inférieure à la dose précédente.
Le taux d’hémoglobine doit être contrôlé une fois par semaine ou toutes les deux semaines jusqu’à ce qu’il se soit stabilisé. Ensuite, le taux d’hémoglobine peut être mesuré à des intervalles plus longs.
Phase d’entretien (pour adultes et adolescents)
Les patients dialysés passés d’une posologie d’Aranesp hebdomadaire à une posologie d’Aranesp toutes les deux semaines devraient commencer par recevoir une dose équivalant au double de la dose hebdomadaire qui leur était administrée jusque-là.
Si le taux cible d’hémoglobine a été atteint avec la posologie administrée toutes les deux semaines, Aranesp peut être utilisé chez les patients non dialysés et certains patients dialysés une fois par mois et ce à une dose double de celle qui a été injectée toutes les deux semaines. La dose mensuelle doit ensuite être ajustée, si nécessaire, de façon à maintenir le taux cible d’hémoglobine. Alternativement, Aranesp peut être administré en injection unique une fois par semaine.
Si une adaptation posologique est nécessaire pour le maintien du taux d’hémoglobine souhaité, il est recommandé d’ajuster la dose d’Aranesp d’environ 25%.
Si l’augmentation du taux d’hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines, réduire la dose selon le taux d’augmentation d’environ 25%.
Si le taux d’hémoglobine s’approche de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou dépasse cette valeur, il convient de réduire la dose d’environ 25%.
Si l’augmentation du taux d’hémoglobine se poursuit malgré une réduction de la dose, l’administration devra être temporairement suspendue jusqu’à ce que le taux d’hémoglobine commence à diminuer. Ensuite, il convient de reprendre le traitement avec une dose inférieure d’environ 25% à la dernière dose administrée.
Les patients devront être étroitement surveillés afin de s’assurer que la dose minimale autorisée d’Aranesp est utilisée pour contrôler de manière adéquate les symptômes de l’anémie.
Après chaque adaptation de dose ou de schéma posologique, le taux d’hémoglobine doit être contrôlé une fois par semaine ou toutes les deux semaines. Pendant la phase d’entretien, la posologie ne doit pas être modifiée plus d’une fois toutes les deux semaines.
Lorsque la voie d’administration est modifiée, il faut utiliser la même dose et contrôler le taux d’hémoglobine une fois par semaine ou toutes les deux semaines, de façon à pouvoir adapter la dose pour maintenir le taux souhaité.
Phase d’entretien (passage de HuEPO à Aranesp chez les patients adultes et pédiatriques)
L’expérience clinique a montré que les patients recevant de la rHuEPO 2 ou 3 fois par semaine peuvent passer à une administration d’Aranesp 1 fois par semaine et que ceux recevant de la rHuEPO 1 fois par semaine peuvent passer à une administration d’Aranesp toutes les 2 semaines. La dose initiale d’Aranesp (µg/semaine) peut être déterminée en divisant la dose hebdomadaire totale de rHuEPO (UI/semaine) par 200 chez les adultes. Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 18 ans, il convient de déterminer la dose initiale d’Aranesp (µg/semaine ) en divisant la dose hebdomadaire totale de rHuEPO (UI/semaine) par 240. A cause des possibilités de variabilité individuelle, la détermination de la dose thérapeutique adéquate se fera individuellement pour chaque patient. Lors de la substitution de la rHuEPO par Aranesp, choisir la même voie d’administration et contrôler le taux d’hémoglobine toutes les semaines, voire toutes les 2 semaines.
De plus, des études cliniques ont montré qu’une adaptation posologique était nécessaire lorsque les patients recevant de hautes doses de rHuEPO par voie intraveineuse passaient à Aranesp, afin de corriger une hématopoïèse excessive due à la puissance supérieure d’Aranesp.
Traitement de l’anémie symptomatique induite par la chimiothérapie chez les patients cancéreux adultes
Aranesp doit être administré par voie sous-cutanée chez les patients présentant une anémie afin d’augmenter le taux d’hémoglobine au maximum à 12 g/dl (7,5 mmol/l. Les symptômes et conséquences d’une anémie peuvent varier en fonction de l’âge, du sexe ainsi que du degré de sévérité général de la maladie; c’est pourquoi l’évolution clinique et la constitution individuelle de chaque patient doivent être évaluées par un médecin. En raison de la variabilité intraindividuelle, il est possible qu’un patient présente occasionnellement des taux d’hémoglobine supérieurs ou inférieurs au taux d’hémoglobine souhaité. Il convient de remédier à la variabilité des taux d’hémoglobine en adaptant la dose, le taux d’hémoglobine cible étant situé entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) et 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Il convient d’éviter un taux d’hémoglobine permanent supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l); lorsqu’une augmentation du taux d’hémoglobine à plus de 12 g/dl (7,5 mmol/l) est observée, les recommandations relatives à une adaptation adéquate de la posologie sont décrites ci-après.
La dose initiale recommandée est de 500 µg (6,75 µg/kg de poids corporel), administrée une fois toutes les trois semaines, ou de 2,25 µg/kg de poids corporel administrée une fois par semaine. Si la réponse clinique (taux d’hémoglobine) n’est pas satisfaisante après neuf semaines de traitement, la poursuite du traitement peut s’avérer inefficace.
Le traitement par Aranesp doit être interrompu environ quatre semaines après la fin de la chimiothérapie.
Une fois l’objectif thérapeutique individuel atteint, la dose doit être réduite de 25% à 50% afin de s’assurer que la dose minimale autorisée d’Aranesp est utilisée pour maintenir le taux d’hémoglobine permettant de contrôler les symptômes de l’anémie. Le choix d’une dose de 500 µg, 300 µg ou 150 µg doit être envisagé.
Les patients doivent être étroitement surveillés. Si le taux d’hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l), la dose devra être réduite d’environ 25% à 50%. Le traitement par Aranesp devra être temporairement arrêté si le taux d’hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l). Le traitement sera repris à une dose d’environ 25% inférieure à la dose précédente, lorsque le taux d’hémoglobine sera redescendu à 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou moins.
Si le taux d’hémoglobine augmente de plus de 1 g/dl (0,65 mmol/l) en deux semaines ou de 2 g/dl (1,25 mmol/l) en quatre semaines, la dose devra être réduite de 25 à 50%.
Contre-indicationsHypersensibilité à la darbépoétine alfa, à la rHuEPO ou à l’un des composants.
Hypertension artérielle mal contrôlée.
Mises en garde et précautionsPour assurer une érythropoïèse efficace, le statut martial doit être déterminé chez tous les patients avant et pendant le traitement. Une supplémentation en fer est recommandée chez les patients dont le taux de ferritine sérique est inférieur à 100 µg/l ou dont la saturation de la transferrine est inférieure à 20%.
Une érythroblastopénie chronique acquise (PRCA = Pure Red Cell Aplasia), induite par des anticorps anti-érythropoïétine neutralisants, a été décrite en relation avec un traitement par l’érythropoïétine y compris la darbépoétine alfa. Ces anticorps réagissent avec toutes les protéines érythropoïétiques par réaction croisée. Les patients chez qui la présence d’anticorps anti-érythropoïétine neutralisants est supposée ou démontrée, ne devront pas changer de traitement pour recevoir Aranesp (voir rubrique «Effets indésirables»).
L’absence de réponse au traitement par Aranesp doit conduire rapidement à en rechercher les causes. Un déficit en acide folique ou en vitamine B12 diminue l’efficacité des principes actifs stimulant l’érythropoïèse et doit donc être corrigé. Des infections intercurrentes, des épisodes inflammatoires ou traumatiques, une perte de sang occulte, une hémolyse, une intoxication sévère à l’aluminium, un déficit en fer, des affections hématologiques sous-jacentes ou une fibrose médullaire peuvent aussi entraver la réponse de l’érythropoïèse. La numération des réticulocytes doit faire partie de l’évaluation. Un examen de la moelle osseuse doit être pris en considération lorsque les raisons typiques d’une non-réponse ont été exclues et que le patient présente une réticulocytopénie. Interrompre le traitement par Aranesp et rechercher la présence d’anticorps anti-érythropoïétine lorsque l’examen médullaire montre une érythroblastopénie (PRCA).
Dans toutes les études sur Aranesp, une affection hépatique évolutive représentait un critère d’exclusion. C’est pourquoi aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une atteinte de la fonction hépatique. L’administration d’Aranesp à des patients ayant une affection hépatique requiert la prudence, étant donné que le foie représente vraisemblablement la voie principale d’élimination pour Aranesp et la rHuEPO.
L’administration d’Aranesp requiert également la prudence chez les patients atteints de drépanocytose ou d’épilepsie.
L’utilisation abusive d’Aranesp par des personnes saines peut conduire à une augmentation excessive de l’hématocrite. Ceci peut être associé à des complications cardiovasculaires mettant la vie en danger.
Le capuchon de protection de la seringue préremplie et du stylo prérempli (SureClick) contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques.
Patients insuffisants rénaux chroniques
Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, la concentration d’entretien du taux d’hémoglobine ne devrait pas dépasser la valeur maximale de la concentration d’hémoglobines cible recommandée dans la rubrique «Posologie/Mode d’emploi». Dans des études cliniques, un risque accru de mortalité et d’événements cardiovasculaires sévères a été observé lorsque des agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) sont administrés dans le but d’atteindre un taux d’hémoglobine supérieur à 13 g/dl (8,1 mmol/l).
Les études cliniques contrôlées n’ont pas mis en évidence une utilité significative de l’administration d’épotétines lorsque la concentration d’hémoglobine est augmentée au-delà du niveau permettant de contrôler des symptômes d’anémie et d’éviter une transfusion sanguine.
Une supplémentation en fer est recommandée chez les patients dont le taux de ferritine sérique est inférieur à 100 µg/l ou dont la saturation de la transferrine est inférieure à 20%.
Contrôler la pression artérielle chez tous les patients, principalement au début d’un traitement par Aranesp. Le patient doit être instruit de l’importance de la poursuite aussi bien de son traitement antihypertenseur que de son régime alimentaire.
Si la pression artérielle reste difficilement contrôlable malgré l’instauration de mesures adéquates, le taux d’hémoglobine peut éventuellement être réduit en diminuant ou en espaçant les doses (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Le taux d’hémoglobine cible sera déterminé individuellement chez les patients insuffisants rénaux chroniques atteints de cardiopathies ischémiques cliniquement manifestes ou d’une insuffisance cardiaque décompensée. Pour ces patients, un taux à 12 g/dl (7,5 mmol/l) devra être fixé comme limite supérieure, sauf si des symptômes sévères comme une angine de poitrine devaient nécessiter d’autres mesures.
Un contrôle régulier de la kaliémie est obligatoire durant un traitement par Aranesp. En effet, une élévation du taux de potassium a été rapportée chez quelques patients après l’administration d’Aranesp, bien que le lien de causalité n’ait pas été établi. Si le taux de potassium devait être élevé ou s’il tendait à augmenter, une interruption de l’administration d’Aranesp devrait être envisagée jusqu’à normalisation de la kaliémie.
Aranesp devra être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’épilepsie. Des convulsions ont été rapportées chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique traités par Aranesp.
Patients cancéreux
Les érythropoïétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des globules rouges.
Des récepteurs à l’érythropoïétine seraient exprimés à la surface de différents types de cellules tumorales. Comme tout facteur de croissance, les érythropoïétines seraient susceptibles de stimuler la croissance tumorale.
Dans plusieurs études contrôlées au cours desquelles des érythropoïétines ont été administrées, il n’a pas été observé une amélioration de la survie globale ou une diminution du risque de progression tumorale chez les patients atteints d’une anémie associée à un cancer.
Au cours d’études cliniques contrôlées, l’utilisation d’Aranesp et d’autres agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) ont montré:
– Un raccourcissement du temps jusqu’à progression tumorale chez les patients atteints d’un cancer de la tête et du cou à un stade avancé et recevant une radiothérapie, lorsque les ASE étaient administrés dans le but d’atteindre des taux cibles d’hémoglobine supérieurs à 14 g/dl (8,7 mmol/l). Les ASE ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients.
– Une diminution de la survie globale et une augmentation du nombre de décès à 4 mois, attribuées à la progression de la maladie, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie, lorsque les ASE étaient administrés dans le but d’atteindre des taux cibles d’hémoglobine compris entre 12 et 14 g/dl (7,5–8,7 mmol/l).
– Une augmentation du risque de décès lorsque les ASE étaient administrés dans le but d’atteindre un taux cible d’hémoglobine de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez des patients atteints d’une tumeur maligne active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. Les ASE ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients.
– Un réduction de la survie globale dans le cadre d’une observation postérieure de longue durée chez les patients anémiques présentant des lymphomes malins et traités par chimiothérapie.
Minimisation de risqué thromboembolique
Si le taux d’hémoglobine est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez les patients atteints de tumeurs solides ou de pathologies malignes lymphoprolifératives, respecter strictement l’adaptation posologique décrite au paragraphe «Posologie/mode d‘emploi», afin de minimiser les risques éventuels d’évènements thromboemboliques. Le nombre de plaquettes et le taux d’hémoglobine doivent également être surveillés à intervalles réguliers.
InteractionsLes résultats cliniques disponibles jusqu’à présent n’indiquent aucune interaction entre Aranesp et d’autres substances. Cependant, il y a un risque potentiel d’interaction avec les médicaments se liant fortement aux globules rouges (comme la ciclosporine et le tacrolimus). Si la darbépoétine alfa est administrée en même temps que l’un de ces médicaments, leurs taux sanguins devront être surveillés et un ajustement de leur posologie devra être effectué en fonction de l’augmentation du taux d’hémoglobine.
Grossesse/AllaitementAdministré à des rats et des lapins 3 fois par semaine par voie intraveineuse à la dose de 10 µg/kg, Aranesp n’a induit aucun trouble de la fertilité. Lors d’une administration à des animaux gravides 3 fois par semaine à la dose maximale de 20 µg/kg, ni embryotoxicité ni malformations de la progéniture n’ont été observées. Toutefois, une autre étude a révélé une augmentation des avortements post-implantation chez la rate. Lors d’une étude chez la rate sur le développement périnatal et postnatal, une diminution des poids corporels, un taux de mortalité légèrement plus élevé et un retard dans le développement de la génération Font pu être observés au dosage de 2,5 µg/kg. La génération Fn’a montré aucun changement.
On ne dispose d’aucune étude contrôlée sur l’administration d’Aranesp à des femmes enceintes ou qui allaitent. C’est pourquoi Aranesp ne doit être utilisé chez les femmes enceintes ou allaitantes qu’en cas de nécessité absolue.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAranesp n’a aucun influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.
Effets indésirablesLa sécurité d’Aranesp a été évaluée sur la base d’une banque de données intégrant un module de sécurité et comptant environ 1’800 patients insuffisants rénaux chroniques (Chronic Renal Failure, CRF) traités pendant environ 24 mois maximum et 1’200 patients cancéreux traités par Aranesp durant une période s’étendant jusqu’à 4 mois.
Patients insuffisants rénaux chroniques
Les données présentées, issues d’études contrôlées, incluent 1’598 patients traités par Aranesp et 600 patients traités par la rHuEPO.
La proportion de patients ayant arrêté prématurément l’étude suite à un événement secondaire s’élève à 2% sous Aranesp et 4% sous rHuEPO.
Les données du tableau 1 résument les effets indésirables apparus chez au moins 5% des patients insuffisants rénaux chroniques (CRF, Chronic Renal Failure) et traités par Aranesp ou rHuEPO lors d’études contrôlées.
Certains des effets secondaires signalés sont souvent en rapport avec une CRF ou représentent des complications souvent observées sous dialyse, et ne sont donc pas obligatoirement en relation avec le traitement par Aranesp. Lors de ces études contrôlées, aucune différence significative n’a été observée entre la survenue d’effets indésirables chez les patients sous Aranesp et celle chez les patients traités par une autre érythropoïétine recombinante.
Les effets indésirables sévères le plus souvent signalés comprenaient thrombose de l’abord vasculaire, insuffisance cardiaque et arythmies. Les autres effets indésirables le plus souvent signalés comprenaient infections, hypertension, hypotension, myalgie, céphalées et diarrhée. Hypertension, hypotension, fièvre, myalgie, nausées et douleurs dans la poitrine représentent les événements les plus souvent cités ayant nécessité une intervention clinique (par ex. interruption du traitement, adaptation posologique ou traitement des symptômes). Lors des études, le taux de décès suite à des effets indésirables sévères s’élevait à 7% dans le groupe traité par Aranesp et à 6% dans le groupe sous rHuEPO.
Evénements thrombotiques
Dans ces études, la fréquence des événements thrombotiques (par ex. thrombose de l’abord vasculaire, thrombose veineuse ou embolie pulmonaire) était similaire entre le groupe traité par Aranesp et celui traité par une autre érythropoïétine recombinante. D’autres événements cliniquement significatifs (infarctus du myocarde aigu, crise épileptique, attaque d’apoplexie et ischémie transitoire) ont été observés chez ≤2% des patients traités par Aranesp. Ces événements étaient ainsi aussi fréquents que ceux observés chez les patients traités par une autre érythropoïétine recombinante.
Convulsions
De très rares cas de convulsions ont été rapportés chez des patients insuffisants rénaux chroniques recevant Aranesp.
Immunogénicité
Par principe, toute protéine thérapeutique peut potentiellement déclencher une réponse immunitaire. En relation avec des anticorps anti-érythropoïétine, de très rares cas d’érythroblastopénie chronique acquise (PRCA) ont été décrits chez des patients traités par une autre érythropoïétine recombinante. Parce que Aranesp possède une grande similitude avec l’érythropoïétine endogène, une réaction immunitaire sous traitement par Aranesp est en théorie possible.
Des cas isolés d’érythroblastopénie induite par des anticorps anti-érythropoïétine neutralisants (PRCA) ont été décrits en relation avec un traitement par Aranesp. Les patients chez qui une PRCA est diagnostiquée doivent interrompre le traitement par Aranesp et ne doivent pas passer à un traitement à base d’autres principes actifs érythropoïétiques (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Dans de rares cas, des réactions allergiques éventuellement sévères ont été décrites en relation avec Aranesp, comme une dyspnée, une éruption cutanée et une urticaire. Parce que les symptômes sont réapparus lors de la reprise du traitement, il se pourrait qu’il y ait un rapport de cause à effet dans certains cas. Interrompre immédiatement le traitement par Aranesp lors d’une réaction anaphylactique et instaurer les mesures thérapeutiques adéquates.
Tableau 1
Événements Patients Patients
traités par traités par
darbépoétine HuEPO
alfa (n= 1598) (n= 600)
------------------------------------------------------
Corps en entier
Oedèmes périphériques 11% 17%
Fatigue 9% 11%
Fièvre 9% 9%
Surcharge hydrique 6% 8%
Infection au point
d’accès vasculaire 6% 6%
Symptômes pseudo-
grippaux 6% 8%
Hémorragie au point
d’accès vasculaire 6% 8%
Asthénie 5% 8%
Douleurs thoraciques,
non spécifiques 6% 9%
------------------------------------------------------
Coeur/Circulation
Hypertension 23% 26%
Hypotension 22% 25%
Thrombose de
l’abord veineux 8% 14%
Angor 8% 8%
Arythmie/arrêt cardiaque 10% 16%
Insuffisance cardiaque 6% 5%
------------------------------------------------------
Système musculo-squelettique
Myalgie 21% 27%
Arthralgie 11% 13%
Douleurs des membres 10% 16%
Douleurs dorsales 8% 12%
------------------------------------------------------
Système nerveux
Céphalées 16% 18%
Accès de vertiges 8% 15%
------------------------------------------------------
Système gastro-intestinal
Diarrhées 15% 21%
Vomissements 15% 20%
Nausées 14% 24%
Douleurs gastriques 12% 17%
Constipation 5% 8%
------------------------------------------------------
Voies respiratoires
Infection des voies
aériennes supérieures 14% 23%
Dyspnée 12% 18%
Toux 10% 10%
Bronchite 6% 5%
------------------------------------------------------
Peau
Prurit 8% 7%
Douleurs au site
d’injection 7% 1%
------------------------------------------------------
Système immunitaire
Infection, divers 27% 32%
Patients cancéreux
Lors d’études cliniques menées avec la darbépoétine alfa administrée par voie sous-cutanée, l’incidence de l’hypertension artérielle et des évènements cardiovasculaires non thrombotiques a été comparable chez les patients cancéreux recevant un placebo, la rHuEPO ou la darbépoétine alfa. Par ailleurs, aucune relation n’a été établie entre ces effets indésirables et le taux d’hémoglobine (<13 versus >13 g/dl) ou l’augmentation rapide de ce taux (>2,0 g/dl en 4 semaines).
Lors d’études cliniques, l’incidence des événements thrombotiques était plus élevée chez les patients cancéreux traités par Aranesp (6,1%) que chez les patients traités par placebo (3,4%). Chez les patients ayant des antécédents d’événements thrombotiques, le rapport risque/bénéfice d’un traitement par Aranesp devra être soigneusement évalué par le médecin.
En général, les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avec Aranesp chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie concomitante, correspondaient à la pathologie sous-jacente et étaient cohérents avec ceux associés à la chimiothérapie.
Système musculo-squelettique
Souvent: Arthralgie.
Corps en entier
Souvent: Oedèmes périphériques.
Peau
Souvent: Douleur au point d’injection.
La douleur au point d’injection a été l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté (<5%). La gêne au point d’injection était généralement légère et transitoire.
Système vasculaire
Fréquent: Evénements thrombotiques.
SurdosageLa marge thérapeutique d’Aranesp est très large. Même à des taux sériques très élevés, aucun symptôme de surdosage n’a été observé.
Interrompre provisoirement le traitement par Aranesp lors d’une polyglobulie (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»). En cas d’indication clinique, pratiquer éventuellement une phlébotomie.
Propriétés/EffetsCode ATC: B03XA02
La darbépoétine alfa est une glycoprotéine de 165 acides aminés hautement purifiée. Elle est obtenue par génie génétique à partir d’une lignée cellulaire de mammifère (CHO, cellules Ovariennes de Hamster Chinois) dont le gène codant pour l’érythropoïétine modifiée a été introduit par des techniques recombinantes. La darbépoétine alfa se différencie de l’érythropoïétine humaine recombinante par l’addition de résidus glucidiques supplémentaires, faisant passer ainsi le poids moléculaire de la molécule de 30’000 à 37’000 daltons.
Mécanisme d’action
L’érythropoïétine humaine est une hormone glycoprotéique endogène. Elle est le principal régulateur de l’érythropoïèse par son interaction spécifique avec le récepteur de l’érythropoïétine situé sur les précurseurs érythroïdes de la moelle osseuse. L’érythropoïétine est produite et régulée principalement par les reins, en réponse à des modifications de l’oxygénation tissulaire. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la production de l’érythropoïétine endogène est diminuée et la cause principale de leur anémie est une déficience en érythropoïétine. Chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, l’étiologie de l’anémie est multifactorielle. Chez ces patients, un déficit en érythropoïétine et une diminution de la réponse des précurseurs érythroïdes à l’érythropoïétine endogène contribuent tous deux significativement à leur anémie.
Pharmacodynamie
La darbépoétine alfa stimule l’érythropoïèse par le même mécanisme que l’hormone endogène. La darbépoétine alfa possède 5 chaînes glucidiques reliées à la protéine par liaison N-glycosidique alors que l’hormone endogène et l’érythropoïétine recombinante humaine (rHuEPO) en possèdent 3. Du point de vue moléculaire, les résidus osidiques additionnels ne se différencient pas de ceux de l’hormone endogène. En raison de sa plus grande teneur glucidique, la darbépoétine alfa a une demi-vie terminale plus longue que celle de la rHuEPO et en conséquence, une activité in vitro supérieure. Malgré ces différences moléculaires, la darbépoétine alfa conserve une très haute spécificité envers le récepteur de l’érythropoïétine.
Patients présentant une insuffisance rénale chronique
Lors d’une étude randomisée prospective, 1’432 patients anémiques présentant une insuffisance rénale chronique sans dialyse ont été soumis à un traitement par époétine alfa (rHuEPO), dont l’objectif était de maintenir une concentration d’hémoglobine à 13,5 g/dl ou à 11,3 g/dl. Dans le groupe présentant la concentration d’hémoglobine la plus élevée, 125 patients sur 715 (18%) ont présenté un événement cardiovasculaire sévère (décès, infarctus du myocarde, apoplexie ou hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque), en comparaison avec 97 patients sur 717 (14%) dans le groupe présentant une concentration d’hémoglobine plus faible (risque relatif [RR] 1,3; 95% intervalle de confiance 1,0–1,7 et p= 0,03).
Un risque accru d’événements cardiovasculaires sévères a également été mis en évidence dans une étude randomisée prospective chez 1’265 patients hémodialysés présentant une maladie cardiaque cliniquement manifeste (maladie cardiaque ischémique ou insuffisance cardiaque). Dans cette étude, les patients ont été soumis à un traitement par époétine alfa dans le but de maintenir le taux d’hémoglobine à un niveau de 14 ± 1 g/dl ou de 10 ± 1 g/dl. Le taux de mortalité était plus élevé chez les 634 patients avec un taux d’hémoglobine cible de 14 g/dl (35%) que chez les 631 patients avec un taux d’hémoglobine cible de 10 g/dl (29%). La raison de cette augmentation du taux de mortalité observée dans cette étude est inconnue, cependant l’incidence des infarctus du myocarde non mortels, des thromboses dans l’abord vasculaire et d’autres événements thrombotiques dans le groupe avec un taux d’hémoglobine cible de 14 g/dl était également plus élevée.
Patients cancéreux recevant une chimiothérapie
Lors d’une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et menée chez 314 patients atteints de cancer du poumon et recevant une chimiothérapie à base de sels de platine, une réduction significative des besoins transfusionnels a été observée chez les patients sous darbépoétine alfa (p <0,001).
Des études cliniques ont montré que la darbépoétine alfa a une action similaire qu’elle soit administrée en dose unique, toutes les 3 semaines, toutes les 2 semaines ou toutes les semaines et ce, sans augmenter la quantité totale de produit nécessaire.
La tolérance et l’efficacité d’Aranesp, administré une fois toutes les trois semaines, destiné à réduire les besoins transfusionnels chez des patients traités par chimiothérapie, ont été évaluées au cours d’un essai international randomisé mené en double aveugle. Cette étude a été réalisée chez 705 patients anémiques atteints de pathologies malignes non myéloïdes et traités par plusieurs cycles de chimiothérapie. Les patients ont été randomisés pour recevoir Aranesp, soit à la dose de 500 µg une fois toutes les trois semaines, soit à la dose hebdomadaire de 2,25 µg/kg. Dans les deux groupes, la dose a été réduite de 40% par rapport à la dose précédente (soit passage à 300 µg lors de la première réduction dans le groupe avec une administration une fois toutes les trois semaines et à 1,35 µg/kg dans le groupe avec une administration hebdomadaire) lorsque l’augmentation du taux d’hémoglobine a été supérieure à 1 g/dl sur une période de 14 jours. Dans le groupe avec une administration une fois toutes les trois semaines, 72% des patients avaient besoin d’une réduction de dose. Dans le groupe avec une administration hebdomadaire, une réduction de dose a été nécessaire chez 75% des patients. Cette étude montre que l’administration d’une dose de 500 µg une fois toutes les trois semaines est comparable à une administration hebdomadaire en ce qui concerne l’incidence des patients ayant reçu au moins une transfusion à partir de la semaine 5 jusqu’à la fin du traitement.
Lors d’une étude prospective, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo auprès de 344 patients anémiques ayant une pathologie maligne lymphoproliférative et traités par chimiothérapie, une réduction significative des besoins transfusionnels et une amélioration de la réponse en ce qui concerne le taux d’hémoglobine ont été observées (p <0,001). Une amélioration de l’état d’épuisement, mesuré par le score «Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue» (FACT-fatigue) a également été observée.
L’érythropoïétine est un facteur de croissance stimulant en premier lieu la formation d’érythrocytes. Les récepteurs d’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de différentes cellules tumorales.
Des signes relatifs à la sécurité pour une augmentation de la mortalité ou une progression tumorale ont été observés dans 6 études contrôlées avec ASE administré à des patients cancéreux. Deux de ces études ont inclus des patients souffrant d’un cancer du sein (n= 939) ou d’un lymphome malin (n= 344) et traités par chimiothérapie. La concentration d’hémoglobine cible était ≥13 g/dl dans les deux études. Les deux études ont mis en évidence une réduction de la survie globale en cas d’administration d’ASE, mais pas d’effets sur la progression tumorale. Un contrôle systématique de toutes les données contrôlées disponibles pour les patients traités par chimiothérapie (y compris les deux études citées ci-dessus) a donné un rapport des cotes (Odds Ratio) de la survie globale en cas d’administration d’ASE de 0,99 (95% IV; 0,72, 1,36; 30 études et 6’282 patients).
Les 4 études restantes avec des signes relatifs à la sécurité ont été menées avec des populations d’essai pour lesquelles les ASE ne sont pas autorisés. Deux des études ont examiné des patients qui ne recevaient ni chimiothérapie ni radiothérapie. Une étude a examiné des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) (n= 70) et avec un taux d’hémoglobine cible de 12 à 14 g/dl, l’autre étude examinait des patients présentant différents types de tumeurs (n= 989) et avec un taux d’hémoglobine cible de 12 g/dl. Les deux études ont rapporté une réduction de la survie globale en liaison avec l’administration d’ASE, mais n’ont pas effectué une détermination de la progression tumorale. Deux études ont inclus des patients présentant des tumeurs de la tête et du cou (n= 351 et n= 522), qui recevaient uniquement une radiothérapie et pour lesquels un taux d’hémoglobine cible de >14 g/dl a été déterminé. Les deux études ont mis en évidence une réduction du contrôle locorégional de la tumeur et une tendance à une diminution de la survie globale chez les patients traités par ASE.
Ces 6 études (incluant 3’215 patients) ont mis en évidence chez les patients présentant une anémie liée à différents cancers fréquents et recevant de l’érythropoïétine recombinante humaine une mortalité statistiquement plus élevée et non expliquée par rapport au groupe de contrôle. La survie globale constatée dans ces études ne s’expliquait pas de manière satisfaisante par des différences relatives à l’incidence de thrombose et aux complications de même type entre les patients traités par ASE et ceux du groupe de contrôle.
On a effectué un contrôle systématique de 57 études cliniques impliquant 9’000 patients cancéreux recevant une chimiothérapie, une radiothérapie ou aucun traitement, et qui ont été traités par une préparation ASE ou une préparation de contrôle. Cette analyse a mis en évidence un Odds Ratio de 1,08 pour la survie globale en faveur du groupe de contrôle (95% IV: 0,99, 1,18; 42 études et 8’167 patients).
Chez les patients traités par ASE, une augmentation du risque relatif de présenter des événements thromboemboliques a été constatée (RR 1,67, 95% IV: 1,35, 2,06; 35 études et 6’769 patients).
Il n’est pas clair dans quelle mesure ces résultats jouent un rôle dans l’administration d’ASE à des patients cancéreux traités par chimiothérapie pour atteindre une concentration d’hémoglobine inférieure à 13 g/dl, car seul un petit nombre de résultats d’essai sur des patients présentant ces caractéristiques était disponible.
Dans une étude, le traitement par la darbépoétine alfa de patients cancéreux présentant une anémie sans chimio- ni radiothérapie – une population pour laquelle Aranesp n’est pas indiqué – a mis en évidence une augmentation de la mortalité sous Aranesp par rapport au placebo. La raison de cette différence n’est pas claire. En outre, dans cette étude, une baisse significative du nombre de transfusions dans le groupe sous Aranesp n’a pas été atteinte. Aranesp doit être utilisé uniquement chez les patients cancéreux présentant une anémie sous chimiothérapie.
PharmacocinétiqueEn raison de sa plus grande teneur glucidique, la concentration de darbépoétine alfa dans le sang circulant reste supérieure à la concentration minimale nécessaire à la stimulation de l’érythropoïèse, pendant une durée 3 fois plus longue que celle de la dose équimolaire de rHuEPO. C’est pourquoi l’administration de darbépoétine alfa peut se faire moins souvent, tout en atteignant la même réponse biologique. C’est pourquoi l’administration de darbépoétine alfa peut se faire moins souvent, tout en atteignant la même réponse biologique.
Patients insuffisants rénaux chroniques
La pharmacocinétique de la darbépoétine alfa a été étudié après administration intraveineuse et sous-cutanée à des patients insuffisants rénaux chroniques lors d’études cliniques.
Absorption
La biodisponibilité après administration sous-cutanée s’élève à 37%.
Lors d’études cliniques, une accumulation minimale a été observée pour les 2 voies d’application.
Distribution
Le volume de distribution (V) correspond approximativement au volume plasmatique (50 ml/kg).
Elimination
La demi-vie d’élimination terminale de la darbépoétine alfa s’élève à 21 heures après administration intraveineuse (déviation standard [DS] 7,5). Lorsque la darbépoétine alfa est administrée tous les mois par voie sous-cutanée à des doses comprises entre 0,6 et 2,1 µg/kg, la demi-vie terminale s’élève à 73 heures (DS 24).
La clairance de la darbépoétine alfa se monte à 1,9 ml/heure/kg (DS 0,56).
Des études précliniques ont révélé une clairance rénale minimale (jusqu’à 2% de la clairance totale) qui n’influence aucunement la demi-vie sérique.
Les données de 809 patients ayant reçu Aranesp dans le cadre d’études cliniques européennes, ont été analysées pour déterminer la dose nécessaire au maintien du taux d’hémoglobine; aucune différence n’a été observée entre les doses moyennes hebdomadaires administrées par voie intraveineuse ou sous-cutanée. De plus, des études cliniques ont montré qu’une adaptation posologique était nécessaire lorsque les patients recevant de hautes doses de rHuEPO par voie intraveineuse passaient à Aranesp, afin de corriger une hématopoïèse excessive due à la puissance supérieure d’Aranesp.
Pédiatrie
Chez les patients pédiatriques et adultes souffrant d’insuffisance rénale chronique, la pharmacocinétique de la darbépoétine alfa était comparable en administration sous-cutanée et intraveineuse.
Patients cancéreux recevant une chimiothérapie
Après l’administration sous-cutanée d’une dose de 2,25 µg/kg de darbépoétine alfa à des patients adultes cancéreux, un pic moyen de concentration de 10,6 ng/ml (DS = 5,9) a été atteint après une durée moyenne de 91 heures (DS = 19,7). Ces paramètres correspondaient à une pharmacocinétique dose-linéaire sur une large fourchette posologique (de 0,5 à 8 µg/kg une fois par semaine et de 3 à 9 µg/kg toutes les deux semaines). Les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas changé après administrations multiples pendant 12 semaines (administration toutes les semaines ou toutes les deux semaines). Une augmentation attendue et modérée (<2 fois) de la concentration sérique a été observée à l’approche de l’état d’équilibre. Toutefois, il n’y a pas eu d’accumulation inattendue après administration répétée.
Elimination
Pour déterminer la demi-vie terminale, une étude de pharmacocinétique a été effectuée chez des patients atteints d’une anémie induite par chimiothérapie. Les patients ont reçu 6,75 µg/kg de darbépoétine alfa par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie. La demi-vie terminale moyenne (DS) a été de 74 (DS 27) heures dans cette étude.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune donnée n’est disponible chez des patients insuffisants hépatiques.
Données précliniquesDans toutes les études menées chez le rat et le chien, Aranesp a entraîné une augmentation significative du taux d’hémoglobine et d’hématocrite, du nombre d’érythrocytes et de réticulocytes, correspondant aux effets pharmacologiques attendus. Les effets indésirables observés à de très hautes doses ont tous été considérés comme reliés à un effet pharmacologique majoré (diminution de la perfusion tissulaire due à une augmentation de la viscosité sanguine). Ceux-ci incluent la myélofibrose et l’hypertrophie splénique ainsi que l’élargissement du complexe QRS sur l’électrocardiogramme chez les chiens, par contre aucun trouble du rythme cardiaque ni aucune modification de l’intervalle QT n’ont été observés.
L’utilisation d’Aranesp n’a pas permis de mettre en évidence de potentiel génotoxique ni d’effet quelconque sur la prolifération des cellules non hématologiques in vitro ou in vivo . Lors des études de toxicité chronique, aucune réaction tumorigène ou mitogène inattendue n’a été observée quel que soit le type de tissu. Le potentiel carcinogène de la darbépoétine alfa n’a pas été évalué lors d’expérimentations animales à long terme.
Remarques particulièresAucune étude de compatibilité n’ayant été effectuée, Aranesp ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments ni être administré en perfusion avec d’autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver entre 2 °C et 8 °C (dans le réfrigérateur).
Ne pas congeler.
Conserver le produit dans son emballage extérieur pour le protéger de la lumière.
Pour permettre une utilisation en ambulatoire, Aranesp peut être conservé une seule fois pendant maximum 7 jours à température ambiante jusqu‘à 25 °C. Lorsque Aranesp a été sortie du réfrigérateur et a atteint la température ambiante (jusqu’à 25 °C) elle doit être utilisée dans les 7 jours ou jetée.
Remarques concernant la manipulation
Chaque présentation contient une notice décrivant toutes les instructions d’utilisation et de manipulation.
Aranesp est une préparation stérile, sans agent conservateur. Ne pas utiliser plus d’une dose par flacon-ampoule, seringue préremplie ou stylo prérempli (SureClick). Chaque stylo ne doit être utilisé qu’une seule fois. Tout médicament restant dans un flacon-ampoule, une seringue préremplie ou un stylo prérempli (SureClick) est à jeter.
Avant utilisation, vérifier l’absence de particules visibles en suspension dans la solution d’Aranesp. Seules des solutions incolores, claires ou légèrement opalescentes peuvent être injectées. Ne pas secouer. Les flacons-ampoules, les seringues préremplies ou les stylos préremplis (SureClick) doivent atteindre la température ambiante avant l’injection.
Alterner les sites d’injection et injecter lentement afin d’éviter les douleurs au point d’injection. Alterner les sites d’injection afin d’éviter une gêne au point d’injection.
Aranesp solution injectable en flacons-ampoules et en seringues préremplies doit être injecté lentement.
Eliminer les restes de médicament non utilisés ou les emballages selon les exigences locales.
Numéro d’autorisation55725, 55726, 57470 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisationAmgen Switzerland AG, 6301 Zoug.
Mise à jour de l’informationDécembre 2008.
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