Propriétés/Effets

Code ATC: B03XA02
La darbépoétine alfa est une glycoprotéine de 165 acides aminés hautement purifiée. Elle est obtenue par génie génétique à partir d’une lignée cellulaire de mammifère (CHO, cellules Ovariennes de Hamster Chinois) dont le gène codant pour l’érythropoïétine modifiée a été introduit par des techniques recombinantes. La darbépoétine alfa se différencie de l’érythropoïétine humaine recombinante par l’addition de résidus glucidiques supplémentaires, faisant passer ainsi le poids moléculaire de la molécule de 30’000 à 37’000 daltons.

Mécanisme d’action
L’érythropoïétine humaine est une hormone glycoprotéique endogène. Elle est le principal régulateur de l’érythropoïèse par son interaction spécifique avec le récepteur de l’érythropoïétine situé sur les précurseurs érythroïdes de la moelle osseuse. L’érythropoïétine est produite et régulée principalement par les reins, en réponse à des modifications de l’oxygénation tissulaire. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la production de l’érythropoïétine endogène est diminuée et la cause principale de leur anémie est une déficience en érythropoïétine. Chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, l’étiologie de l’anémie est multifactorielle. Chez ces patients, un déficit en érythropoïétine et une diminution de la réponse des précurseurs érythroïdes à l’érythropoïétine endogène contribuent tous deux significativement à leur anémie.

Pharmacodynamie
La darbépoétine alfa stimule l’érythropoïèse par le même mécanisme que l’hormone endogène. La darbépoétine alfa possède 5 chaînes glucidiques reliées à la protéine par liaison N-glycosidique alors que l’hormone endogène et l’érythropoïétine recombinante humaine (rHuEPO) en possèdent 3. Du point de vue moléculaire, les résidus osidiques additionnels ne se différencient pas de ceux de l’hormone endogène. En raison de sa plus grande teneur glucidique, la darbépoétine alfa a une demi-vie terminale plus longue que celle de la rHuEPO et en conséquence, une activité in vitro supérieure. Malgré ces différences moléculaires, la darbépoétine alfa conserve une très haute spécificité envers le récepteur de l’érythropoïétine.

Patients présentant une insuffisance rénale chronique
Lors d’une étude randomisée prospective, 1’432 patients anémiques présentant une insuffisance rénale chronique sans dialyse ont été soumis à un traitement par époétine alfa (rHuEPO), dont l’objectif était de maintenir une concentration d’hémoglobine à 13,5 g/dl ou à 11,3 g/dl. Dans le groupe présentant la concentration d’hémoglobine la plus élevée, 125 patients sur 715 (18%) ont présenté un événement cardiovasculaire sévère (décès, infarctus du myocarde, apoplexie ou hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque), en comparaison avec 97 patients sur 717 (14%) dans le groupe présentant une concentration d’hémoglobine plus faible (risque relatif [RR] 1,3; 95% intervalle de confiance 1,0–1,7 et p= 0,03).
Un risque accru d’événements cardiovasculaires sévères a également été mis en évidence dans une étude randomisée prospective chez 1’265 patients hémodialysés présentant une maladie cardiaque cliniquement manifeste (maladie cardiaque ischémique ou insuffisance cardiaque). Dans cette étude, les patients ont été soumis à un traitement par époétine alfa dans le but de maintenir le taux d’hémoglobine à un niveau de 14 ± 1 g/dl ou de 10 ± 1 g/dl. Le taux de mortalité était plus élevé chez les 634 patients avec un taux d’hémoglobine cible de 14 g/dl (35%) que chez les 631 patients avec un taux d’hémoglobine cible de 10 g/dl (29%). La raison de cette augmentation du taux de mortalité observée dans cette étude est inconnue, cependant l’incidence des infarctus du myocarde non mortels, des thromboses dans l’abord vasculaire et d’autres événements thrombotiques dans le groupe avec un taux d’hémoglobine cible de 14 g/dl était également plus élevée.

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie
Lors d’une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et menée chez 314 patients atteints de cancer du poumon et recevant une chimiothérapie à base de sels de platine, une réduction significative des besoins transfusionnels a été observée chez les patients sous darbépoétine alfa (p <0,001).
Des études cliniques ont montré que la darbépoétine alfa a une action similaire qu’elle soit administrée en dose unique, toutes les 3 semaines, toutes les 2 semaines ou toutes les semaines et ce, sans augmenter la quantité totale de produit nécessaire.
La tolérance et l’efficacité d’Aranesp, administré une fois toutes les trois semaines, destiné à réduire les besoins transfusionnels chez des patients traités par chimiothérapie, ont été évaluées au cours d’un essai international randomisé mené en double aveugle. Cette étude a été réalisée chez 705 patients anémiques atteints de pathologies malignes non myéloïdes et traités par plusieurs cycles de chimiothérapie. Les patients ont été randomisés pour recevoir Aranesp, soit à la dose de 500 µg une fois toutes les trois semaines, soit à la dose hebdomadaire de 2,25 µg/kg. Dans les deux groupes, la dose a été réduite de 40% par rapport à la dose précédente (soit passage à 300 µg lors de la première réduction dans le groupe avec une administration une fois toutes les trois semaines et à 1,35 µg/kg dans le groupe avec une administration hebdomadaire) lorsque l’augmentation du taux d’hémoglobine a été supérieure à 1 g/dl sur une période de 14 jours. Dans le groupe avec une administration une fois toutes les trois semaines, 72% des patients avaient besoin d’une réduction de dose. Dans le groupe avec une administration hebdomadaire, une réduction de dose a été nécessaire chez 75% des patients. Cette étude montre que l’administration d’une dose de 500 µg une fois toutes les trois semaines est comparable à une administration hebdomadaire en ce qui concerne l’incidence des patients ayant reçu au moins une transfusion à partir de la semaine 5 jusqu’à la fin du traitement.
Lors d’une étude prospective, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo auprès de 344 patients anémiques ayant une pathologie maligne lymphoproliférative et traités par chimiothérapie, une réduction significative des besoins transfusionnels et une amélioration de la réponse en ce qui concerne le taux d’hémoglobine ont été observées (p <0,001). Une amélioration de l’état d’épuisement, mesuré par le score «Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue» (FACT-fatigue) a également été observée.
L’érythropoïétine est un facteur de croissance stimulant en premier lieu la formation d’érythrocytes. Les récepteurs d’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de différentes cellules tumorales.
Des signes relatifs à la sécurité pour une augmentation de la mortalité ou une progression tumorale ont été observés dans 6 études contrôlées avec ASE administré à des patients cancéreux. Deux de ces études ont inclus des patients souffrant d’un cancer du sein (n= 939) ou d’un lymphome malin (n= 344) et traités par chimiothérapie. La concentration d’hémoglobine cible était ≥13 g/dl dans les deux études. Les deux études ont mis en évidence une réduction de la survie globale en cas d’administration d’ASE, mais pas d’effets sur la progression tumorale. Un contrôle systématique de toutes les données contrôlées disponibles pour les patients traités par chimiothérapie (y compris les deux études citées ci-dessus) a donné un rapport des cotes (Odds Ratio) de la survie globale en cas d’administration d’ASE de 0,99 (95% IV; 0,72, 1,36; 30 études et 6’282 patients).
Les 4 études restantes avec des signes relatifs à la sécurité ont été menées avec des populations d’essai pour lesquelles les ASE ne sont pas autorisés. Deux des études ont examiné des patients qui ne recevaient ni chimiothérapie ni radiothérapie. Une étude a examiné des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) (n= 70) et avec un taux d’hémoglobine cible de 12 à 14 g/dl, l’autre étude examinait des patients présentant différents types de tumeurs (n= 989) et avec un taux d’hémoglobine cible de 12 g/dl. Les deux études ont rapporté une réduction de la survie globale en liaison avec l’administration d’ASE, mais n’ont pas effectué une détermination de la progression tumorale. Deux études ont inclus des patients présentant des tumeurs de la tête et du cou (n= 351 et n= 522), qui recevaient uniquement une radiothérapie et pour lesquels un taux d’hémoglobine cible de >14 g/dl a été déterminé. Les deux études ont mis en évidence une réduction du contrôle locorégional de la tumeur et une tendance à une diminution de la survie globale chez les patients traités par ASE.
Ces 6 études (incluant 3’215 patients) ont mis en évidence chez les patients présentant une anémie liée à différents cancers fréquents et recevant de l’érythropoïétine recombinante humaine une mortalité statistiquement plus élevée et non expliquée par rapport au groupe de contrôle. La survie globale constatée dans ces études ne s’expliquait pas de manière satisfaisante par des différences relatives à l’incidence de thrombose et aux complications de même type entre les patients traités par ASE et ceux du groupe de contrôle.
On a effectué un contrôle systématique de 57 études cliniques impliquant 9’000 patients cancéreux recevant une chimiothérapie, une radiothérapie ou aucun traitement, et qui ont été traités par une préparation ASE ou une préparation de contrôle. Cette analyse a mis en évidence un Odds Ratio de 1,08 pour la survie globale en faveur du groupe de contrôle (95% IV: 0,99, 1,18; 42 études et 8’167 patients).
Chez les patients traités par ASE, une augmentation du risque relatif de présenter des événements thromboemboliques a été constatée (RR 1,67, 95% IV: 1,35, 2,06; 35 études et 6’769 patients).
Il n’est pas clair dans quelle mesure ces résultats jouent un rôle dans l’administration d’ASE à des patients cancéreux traités par chimiothérapie pour atteindre une concentration d’hémoglobine inférieure à 13 g/dl, car seul un petit nombre de résultats d’essai sur des patients présentant ces caractéristiques était disponible.
Dans une étude, le traitement par la darbépoétine alfa de patients cancéreux présentant une anémie sans chimio- ni radiothérapie – une population pour laquelle Aranesp n’est pas indiqué – a mis en évidence une augmentation de la mortalité sous Aranesp par rapport au placebo. La raison de cette différence n’est pas claire. En outre, dans cette étude, une baisse significative du nombre de transfusions dans le groupe sous Aranesp n’a pas été atteinte. Aranesp doit être utilisé uniquement chez les patients cancéreux présentant une anémie sous chimiothérapie.