Effets indésirables

La sécurité d’Aranesp a été évaluée sur la base d’une banque de données intégrant un module de sécurité et comptant environ 1’800 patients insuffisants rénaux chroniques (Chronic Renal Failure, CRF) traités pendant environ 24 mois maximum et 1’200 patients cancéreux traités par Aranesp durant une période s’étendant jusqu’à 4 mois.

Patients insuffisants rénaux chroniques
Les données présentées, issues d’études contrôlées, incluent 1’598 patients traités par Aranesp et 600 patients traités par la rHuEPO.
La proportion de patients ayant arrêté prématurément l’étude suite à un événement secondaire s’élève à 2% sous Aranesp et 4% sous rHuEPO.
Les données du tableau 1 résument les effets indésirables apparus chez au moins 5% des patients insuffisants rénaux chroniques (CRF, Chronic Renal Failure) et traités par Aranesp ou rHuEPO lors d’études contrôlées.
Certains des effets secondaires signalés sont souvent en rapport avec une CRF ou représentent des complications souvent observées sous dialyse, et ne sont donc pas obligatoirement en relation avec le traitement par Aranesp. Lors de ces études contrôlées, aucune différence significative n’a été observée entre la survenue d’effets indésirables chez les patients sous Aranesp et celle chez les patients traités par une autre érythropoïétine recombinante.
Les effets indésirables sévères le plus souvent signalés comprenaient thrombose de l’abord vasculaire, insuffisance cardiaque et arythmies. Les autres effets indésirables le plus souvent signalés comprenaient infections, hypertension, hypotension, myalgie, céphalées et diarrhée. Hypertension, hypotension, fièvre, myalgie, nausées et douleurs dans la poitrine représentent les événements les plus souvent cités ayant nécessité une intervention clinique (par ex. interruption du traitement, adaptation posologique ou traitement des symptômes). Lors des études, le taux de décès suite à des effets indésirables sévères s’élevait à 7% dans le groupe traité par Aranesp et à 6% dans le groupe sous rHuEPO.

Evénements thrombotiques
Dans ces études, la fréquence des événements thrombotiques (par ex. thrombose de l’abord vasculaire, thrombose veineuse ou embolie pulmonaire) était similaire entre le groupe traité par Aranesp et celui traité par une autre érythropoïétine recombinante. D’autres événements cliniquement significatifs (infarctus du myocarde aigu, crise épileptique, attaque d’apoplexie et ischémie transitoire) ont été observés chez ≤2% des patients traités par Aranesp. Ces événements étaient ainsi aussi fréquents que ceux observés chez les patients traités par une autre érythropoïétine recombinante.

Convulsions
De très rares cas de convulsions ont été rapportés chez des patients insuffisants rénaux chroniques recevant Aranesp.

Immunogénicité
Par principe, toute protéine thérapeutique peut potentiellement déclencher une réponse immunitaire. En relation avec des anticorps anti-érythropoïétine, de très rares cas d’érythroblastopénie chronique acquise (PRCA) ont été décrits chez des patients traités par une autre érythropoïétine recombinante. Parce que Aranesp possède une grande similitude avec l’érythropoïétine endogène, une réaction immunitaire sous traitement par Aranesp est en théorie possible.
Des cas isolés d’érythroblastopénie induite par des anticorps anti-érythropoïétine neutralisants (PRCA) ont été décrits en relation avec un traitement par Aranesp. Les patients chez qui une PRCA est diagnostiquée doivent interrompre le traitement par Aranesp et ne doivent pas passer à un traitement à base d’autres principes actifs érythropoïétiques (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Dans de rares cas, des réactions allergiques éventuellement sévères ont été décrites en relation avec Aranesp, comme une dyspnée, une éruption cutanée et une urticaire. Parce que les symptômes sont réapparus lors de la reprise du traitement, il se pourrait qu’il y ait un rapport de cause à effet dans certains cas. Interrompre immédiatement le traitement par Aranesp lors d’une réaction anaphylactique et instaurer les mesures thérapeutiques adéquates.

Tableau 1

Événements               Patients        Patients   
                         traités par     traités par
                         darbépoétine    HuEPO      
                         alfa (n= 1598)  (n= 600)   
------------------------------------------------------
Corps en entier                                     
Oedèmes périphériques    11%             17%        
Fatigue                   9%             11%        
Fièvre                    9%              9%        
Surcharge hydrique        6%              8%        
Infection au point                                  
 d’accès vasculaire       6%              6%        
Symptômes pseudo-                                   
 grippaux                 6%              8%        
Hémorragie au point                                 
 d’accès vasculaire       6%              8%        
Asthénie                  5%              8%        
Douleurs thoraciques,                               
 non spécifiques          6%              9%        
------------------------------------------------------
Coeur/Circulation                                   
Hypertension             23%             26%        
Hypotension              22%             25%        
Thrombose de                                        
 l’abord veineux          8%             14%        
Angor                     8%              8%        
Arythmie/arrêt cardiaque 10%             16%        
Insuffisance cardiaque    6%              5%        
------------------------------------------------------
Système musculo-squelettique                        
Myalgie                  21%             27%        
Arthralgie               11%             13%        
Douleurs des membres     10%             16%        
Douleurs dorsales         8%             12%        
------------------------------------------------------
Système nerveux                                     
Céphalées                16%             18%        
Accès de vertiges         8%             15%        
------------------------------------------------------
Système gastro-intestinal                           
Diarrhées                15%             21%        
Vomissements             15%             20%        
Nausées                  14%             24%        
Douleurs gastriques      12%             17%        
Constipation              5%              8%        
------------------------------------------------------
Voies respiratoires                                 
Infection des voies                                 
 aériennes supérieures   14%             23%        
Dyspnée                  12%             18%        
Toux                     10%             10%        
Bronchite                 6%              5%        
------------------------------------------------------
Peau                                                
Prurit                    8%              7%        
Douleurs au site                                    
 d’injection              7%              1%        
------------------------------------------------------
Système immunitaire                                 
Infection, divers        27%             32%

Patients cancéreux
Lors d’études cliniques menées avec la darbépoétine alfa administrée par voie sous-cutanée, l’incidence de l’hypertension artérielle et des évènements cardiovasculaires non thrombotiques a été comparable chez les patients cancéreux recevant un placebo, la rHuEPO ou la darbépoétine alfa. Par ailleurs, aucune relation n’a été établie entre ces effets indésirables et le taux d’hémoglobine (<13 versus >13 g/dl) ou l’augmentation rapide de ce taux (>2,0 g/dl en 4 semaines).
Lors d’études cliniques, l’incidence des événements thrombotiques était plus élevée chez les patients cancéreux traités par Aranesp (6,1%) que chez les patients traités par placebo (3,4%). Chez les patients ayant des antécédents d’événements thrombotiques, le rapport risque/bénéfice d’un traitement par Aranesp devra être soigneusement évalué par le médecin.
En général, les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avec Aranesp chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie concomitante, correspondaient à la pathologie sous-jacente et étaient cohérents avec ceux associés à la chimiothérapie.

Système musculo-squelettique
Souvent: Arthralgie.

Corps en entier
Souvent: Oedèmes périphériques.

Peau
Souvent: Douleur au point d’injection.
La douleur au point d’injection a été l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté (<5%). La gêne au point d’injection était généralement légère et transitoire.

Système vasculaire
Fréquent: Evénements thrombotiques.